本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿維巴坦鈉的制備方法。

背景技術(shù)：

阿維巴坦鈉，英文名：avibactam sodium，化學名稱：[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽，化學結(jié)構(gòu)式如下。阿維巴坦鈉與頭孢菌素類抗菌藥物頭孢他啶組成固定配比劑量的復方制劑，并于2015年2月15日美國FDA批準上市，用于治療成人復雜性腹腔內(nèi)感染及復雜性尿路感染，適用于治療腎臟感染(腎盂腎炎)患者。

阿維巴坦屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物，其本身并沒有明顯的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-內(nèi)酰胺酶。因此，與各類頭孢和碳青霉烯抗生素聯(lián)合使用時，具有廣譜抗菌活性，尤其是對含有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC酶的大腸桿菌以及同時含有AmpC和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著。其作用機制為β-內(nèi)酰胺酶絲氨酸親核進攻阿維巴坦的酰胺鍵，開環(huán)形成共價結(jié)合的酶-抑制劑復合物。該復合物不發(fā)生水解，再環(huán)合形成內(nèi)酰胺得到阿維巴坦。親核進攻導致開環(huán)的速率遠遠大于環(huán)合速率，致使β-內(nèi)酰胺酶基本處于抑制狀態(tài)。阿維巴坦自身結(jié)構(gòu)可經(jīng)逆反應恢復，因而具有長效的抑酶作用。臨床研究顯示，阿維巴坦可大幅降低頭孢他啶對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌的最低抑菌濃度，并能逆轉(zhuǎn)由C類酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶引發(fā)的頭孢他啶耐藥。

目前文獻報道的該阿維巴坦鈉的制備方法主要有以下兩種：專利文獻(CN1468242A)報道了如路線1所示的阿維巴坦鈉的制備方法，該路線水解過程比較復雜，反應條件要求苛刻，氫化過程使用氫氣作為供氫體還原危險性較高，部分中間體不穩(wěn)定后處理過程容易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

專利文獻(CN103649051A)報道了如路線2所示的阿維巴坦鈉的制備方法，該路線氫化過程使用氫氣作為供氫體還原危險性較高，反應操作過程繁瑣，部分中間體不穩(wěn)定后處理過程容易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一鍋法制備阿維巴坦鈉的方法。該方法以(2S,5R)-5-[(芐氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸鹽為起始原料，并在氫化反應中采用甲酸、甲酸銨或者水合肼作為供氫體，一鍋法制備阿維巴坦鈉。該方法原料廉價易得，反應條件溫和，操作簡單，安全性更高，收率高，純度好，適合規(guī)?；I(yè)大生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一鍋法制備阿維巴坦鈉的方法，其特征是，

(1)化合物Ⅰ在有機溶劑和堿的存在下加入三光氣，攪拌反應至反應完畢得到化合物Ⅱ的溶液；

(2)將步驟(1)所得反應液室溫下直接加入堿性水解試劑，攪拌反應至反應完畢，然后反應液調(diào)至酸性后加入萃取溶劑，萃取出有機相，經(jīng)干燥后在堿和羧酸活化試劑的存在下加入濃氨水，攪拌反應，至反應完畢靜置分層得到化合物Ⅲ的反應液；

(3)將步驟(2)所得反應液在氮氣保護下加入催化劑和供氫體進行催化氫化反應，反應完畢后濾除不溶物，得到化合物Ⅳ的反應液；

(4)將步驟(3)所得反應液室溫下分別加入縛酸劑、磺化試劑，攪拌反應至反應完畢，加入四丁基乙酸銨，攪拌反應至反應完畢，靜置分層，得到化合物Ⅴ的反應液；

(5)將步驟(4)所得反應液直接加入異辛酸鈉溶液進行反應，反應物降溫析晶得到化合物Ⅵ。合成路線如下所示。

其中，

步驟(1)中有機溶劑選自極性溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈中的一種，優(yōu)選四氫呋喃；

步驟(1)中堿選自三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基吡啶、N-甲基嗎啡啉中的一種，優(yōu)選二異丙基乙基胺；

步驟(2)中堿性水解試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀中的一種，優(yōu)選氫氧化鋰；

步驟(2)中萃取溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚；優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷中的一種，更優(yōu)選二氯甲烷；

步驟(2)中堿選自三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基嗎啡啉中的一種，優(yōu)選三乙胺；

步驟(2)中羧酸活化試劑選自氯甲酸甲酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸正丁酯中的一種，優(yōu)選氯甲酸正丁酯；

步驟(3)中催化劑選自鈀催化劑，優(yōu)選鈀碳(Pd/C)、二氯化鈀(PdCl₂)、四(三苯基膦)鈀、氫氧化鈀碳、醋酸鈀、二氯二乙腈合鈀、二(三氟乙酸)合鈀，更優(yōu)選氫氧化鈀碳；

步驟(3)中供氫體選自甲酸、甲酸銨、水合肼中的一種，優(yōu)選甲酸銨；

步驟(4)中縛酸劑選自三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基嗎啡啉中的一種；優(yōu)選三乙胺；

步驟(4)中磺化試劑選自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺中的一種，優(yōu)選三氧化硫三甲胺；

步驟(5)中溶劑醇選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種，優(yōu)選乙醇。

以化合物Ⅰ計，各原料的投料量如下：

步驟(1)中，化合物Ⅰ與堿的投料摩爾比為1:4～8，優(yōu)選1:5～6；化合物Ⅰ與三光氣的投料摩爾比為1:0.5～2，優(yōu)選1:0.8～1.2；

步驟(2)中，化合物Ⅰ與步驟(2)中堿的投料摩爾比為1:1～2，優(yōu)選1:1.3～1.5；化合物Ⅰ與羧酸活化試劑的投料摩爾比為1:0.5～2，優(yōu)選1:1～1.2；化合物Ⅰ與濃氨水的投料摩爾比為1:5～20，優(yōu)選1:9～15；

步驟(3)中，化合物Ⅰ與催化劑的投料質(zhì)量比為10:0.1～2，優(yōu)選10:0.5～1.5；更優(yōu)選10:1；化合物Ⅰ與供氫體的投料摩爾比為1:1～6，優(yōu)選1:3～4；

步驟(4)中，化合物Ⅰ與縛酸劑的投料摩爾比為1：0.1～1，優(yōu)選1：0.3～0.7，更優(yōu)選1：0.4；化合物Ⅰ與磺化試劑的投料摩爾比為：1：0.5～2，優(yōu)選1：0.9～1.2；化合物Ⅰ與四丁基乙酸銨的投料摩爾比為1：1～4，優(yōu)選1：1.2～1.8，更優(yōu)選1：1.5；

步驟(5)中，化合物Ⅰ與異辛酸鈉的投料摩爾比為1：1～3，優(yōu)選1：1.3～1.8，更優(yōu)選1：1.4～1.5。

反應條件如下：

步驟(1)反應溫度可以在-30～20℃進行，優(yōu)選-10～10℃；

步驟(2)反應溫度可以在-40～0℃進行，優(yōu)選-25～-5℃；

步驟(3)反應溫度可以在20～80℃進行，優(yōu)選30～50℃；

步驟(5)反應溫度可以在10～40℃進行，優(yōu)選20～30℃。

本發(fā)明的主要優(yōu)勢：

(1)本發(fā)明采用“一鍋法”反應制備阿維巴坦鈉，期間不需要分離目標中間體，只需要依次加入反應物，因此大大的提高的了產(chǎn)品的收率(本發(fā)明總收率≥58％，現(xiàn)有文獻報道的收率約為20％-45％)。

(2)本發(fā)明改用廉價易得的甲酸、甲酸銨或者水合肼作為供氫體，操作簡單，常壓下就反應，增加安全系數(shù)，降低了生產(chǎn)成本，適合規(guī)?；笊a(chǎn)。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的限定，但不僅限于此。

實施例1：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，然后室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.21g，收率：60.9％，純度：99.9％。

實施例2：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.01g，收率：59.6％，純度：99.8％。

實施例3：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和8.3g水合肼，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.8g，收率：58.2％，純度：99.5％。

實施例4：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2gN-甲基嗎啡啉和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.9g，收率：58.9％，純度：99.7％。

實施例5：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鉀飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.1g，收率：60.2％，純度：99.9％。

實施例6：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入27.5gN-甲基嗎啡啉，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.8g，收率：58.2％，純度：99.1％。

實施例7、[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.8g三氧化硫吡啶，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.1g，收率：60.2％，純度：99.3％。

實施例8：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和6.8g氯甲酸乙酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ8.93g，收率：59.1％，純度：99.4％。

實施例9：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入35g二異丙基乙基胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.2g，收率：60.8％，純度：99.9％。

實施例10：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽的制備

將20g化合物Ⅰ加入1000ml反應瓶中，加入400ml四氫呋喃，攪拌下加入27.4g三乙胺，控制溫度-10～10℃滴加11.3g三光氣。TLC檢測至反應完畢。升至室溫，滴加氫氧化鋰飽和溶液，控制料液PH值約為10攪拌1小時，TLC檢測反應完畢后用鹽酸將反應液調(diào)至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，洗滌，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制溫度-25～5℃滴加37g濃氨水(質(zhì)量分數(shù)為25％-28％)，TLC檢測反應完畢后分層得到反應液。氮氣保護下向反應液中加入2g氫氧化鈀碳和10.9g甲酸銨，控制溫度30～40℃攪拌反應5小時。TLC檢測反應完畢后過濾出不溶物，濾液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室溫攪拌反應4小時，加入24.5g四丁基乙酸銨攪拌反應1小時。靜置分層，洗滌，得到反應液，室溫攪拌下加入異辛酸鈉乙醇溶液(18克異辛酸鈉+180ml乙醇)，降溫析晶，抽濾，洗滌，干燥得化合物Ⅵ9.15g，收率：60.5％，純度：99.7％。

術(shù)語定義

本發(fā)明中化合物Ⅰ是指(2S,5R)-5-[(芐氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸鹽。

本發(fā)明中化合物Ⅵ是指[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸一鈉鹽，即阿維巴坦鈉。

本發(fā)明上下文中所述“一鍋法”反應是指在同一個容器中進行，期間不需要進行后處理或者不需要分離目標中間體，只需要依次加入反應物。

本發(fā)明上下文中所述“不需要進行后處理”是指上一步反應完畢后，直接加入下一步反應需要的反應物，期間不需要本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的有機化學反常用的后處理方法如過濾、萃取、洗滌、蒸餾、重結(jié)晶、酸處理、堿處理、目標中間體的純化或色譜法處理或其組合。

本發(fā)明上下文中所述“不需要分離目標中間體”是指上一步反應完畢后，所得的反應液可以簡單的過濾去除反應液中的固體如過濾出去氫化反應催化劑，或進行減壓蒸餾去除反應溶劑得到濃縮液，或萃取得到目標溶液，但不需要分離和純化出中間體。

本發(fā)明上下文中“反應完畢”是指所述反應步驟反應到一定程度如經(jīng)檢測反應原料的消耗≥90％或經(jīng)檢測反應原料基本消失后?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)的方法如薄層層析法、高效液相色譜法、氣象色譜法等方法檢測反應程度。

本發(fā)明上下文中無論是否出現(xiàn)“大約”或“約”等字眼，所有在此公開的數(shù)值均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值有可能出現(xiàn)≤10％的差異。

本發(fā)明上下文中“室溫”是指反應所處的環(huán)境溫度，根據(jù)氣候和地區(qū)的變化而發(fā)生變化，通常所指20～35℃，優(yōu)選約為30℃。