本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種帕博西尼新晶型化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：帕博西尼(Palbociclib)是輝瑞制藥有限公司(Pfizer)研發(fā)的選擇性CDK4/6抑制劑，2015年2月3日，基于臨床試驗證明的無進展生存期(PFS)，F(xiàn)DA采用加快審評途徑批準其上市，與來曲唑(Letrozole)聯(lián)合使用作為以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案，用于治療雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的絕經(jīng)女性乳腺癌。帕博西尼的CAS號為571190-30-2，化學(xué)名稱為:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，分子量：447.54，化學(xué)式：C24H29N7O2，結(jié)構(gòu)式如下：帕博西尼為黃色至橙色結(jié)晶粉末，在水中溶解性與pH相關(guān)，在pH≤4的水溶液中為高溶解性，水溶液pH>4時，帕博西尼的溶解性顯著下降。本品在0.1mol/l鹽酸溶液中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇中幾乎不溶。專利WO2014/128588或CN105008357A中公開報道帕博西尼存在具有晶體A型和B型。A型晶體的XRPD圖譜在2θ＝5.1、8.0、10.1、10.3、11.5、14.0、15.1、16.0、17.1、18.7、19.7、20.2、21.2、22.5、23.0處有衍射峰；B型晶體的XRPD圖譜在2θ＝6.0、10.9、12.1、12.8、16.4、18.1、19.8、22.6、26.7、28.2處有衍射峰。且A型晶為較為穩(wěn)定的晶型，為藥用晶型。其制備方法為用正丁醇與苯甲醚的混合溶劑加熱溶解，加入晶種，程序降溫(0.2℃/分鐘)析晶，過濾、干燥得到A型晶。該方法需用到混合溶劑，導(dǎo)致工業(yè)生產(chǎn)時無法大規(guī)?；厥绽媒Y(jié)晶溶劑，造成生產(chǎn)成本增加；此外該結(jié)晶工藝在析晶過程中需要精確程序降溫(0.2℃/分鐘)，大規(guī)模生產(chǎn)中無法按此要求完成程序降溫工序。專利CN106220626A公開了帕博西尼的晶型C，晶型C的XRPD圖譜在2θ＝7.17°、7.62°、7.82°、8.49°、11.62°、11.81°、12.62°、22.96°、25.10°、25.63°處具有特征峰。將帕博西尼用一定比例的良性溶劑(N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)和惰性溶劑(丙酮或乙醇)的混合溶劑升溫至40～60℃，完全溶解后，自然降溫至室溫，加入晶種后，降溫至-20℃～10℃析晶，過濾，真空干燥即得。該晶型C純度較高，單雜小于0.10％，粒度均勻，與原研參比制劑溶出度相似度較高。專利WO2016090257A1提供帕博西尼的晶型I和II及其制備工藝；晶型I的XRPD圖譜在2θ＝5.1°、7.9°、9.5°、9.8°、11.5°、12.2°、14.8°、16.3°、19°和22.2°處有衍射峰；晶型II的XRPD圖譜在2θ＝7.3°、9.4°、10.9°、11.7°、12.6°、16.4°、17.5°、19.3°、22.5°和23.7°處有衍射峰。專利CN105085517A提供了一種結(jié)晶型帕博西尼游離堿水合物，結(jié)晶型帕博西尼游離堿水合物的含水量為3.69-4.07％，其X射線衍射譜圖中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.7°、7.8°、8.3°、8.9°、11.4°、13.1°和16.7°。該帕博西尼游離堿水合物相對于晶型A和晶型B具有良好儲存穩(wěn)定性，同時在水中和極性溶劑中的溶解度比晶型A和晶型B有明顯提高。但其制備工藝從富含無機鹽的水溶液析出，會帶來熾灼殘渣超標的風(fēng)險，制備的產(chǎn)品未進行制劑溶出度與原研處方對比，無法保證能夠達到藥用晶型的要求。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的帕博西尼新晶型及其制備方法。本發(fā)明所述問題是通過以下技術(shù)方案解決的：一種帕博西尼晶型化合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、13.41°、14.43°、15.53°、21.72°、24.61°和27.71°處顯示有特征衍射峰。優(yōu)選的，所述的帕博西尼晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明還提供了所述的帕博西尼晶型化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：a)將帕博西尼粗品溶于混合溶劑，溶液攪拌加熱后使帕博西尼粗品全部溶解，至溶液澄清，趁熱過濾；b)將上述得到的溶液緩慢降溫，當(dāng)降至20～30℃時向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入預(yù)冷的乙醇至出晶，析出晶體，繼續(xù)降溫至-10℃～-5℃，保溫攪拌養(yǎng)晶至析晶完全；c)抽濾，收集晶體，少量乙醇洗滌，真空干燥，得到帕博西尼結(jié)晶。優(yōu)選的，步驟a)中，所述混合溶劑為碳酸二甲酯和乙醇的混合溶劑，碳酸二甲酯和乙醇的體積比為2～3:1；帕博西尼和混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:20～40g/ml。優(yōu)選的，步驟b)中，所述混合溶劑與乙醇的體積比為1:1～2。優(yōu)選的，步驟b)中，降溫幅度為每10分鐘1℃～5℃，養(yǎng)晶溫度為-10℃～-5℃，養(yǎng)晶時間為0.5～3h。研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結(jié)晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應(yīng)該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本發(fā)明所提供的帕博西尼結(jié)晶其X-射線粉末衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。下面通過對本發(fā)明提供的帕博西尼晶型化合物進行研究來解釋和說明本發(fā)明技術(shù)方案：1、晶型檢測取本發(fā)明制備得到的帕博西尼結(jié)晶，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在3.21°±0.2、5.62°±0.2°、6.53°±0.2°、9.12°±0.2°、13.41°±0.2°、14.43°±0.2°、15.53°±0.2°、21.72°±0.2°、24.61°±0.2°和27.71°±0.2°處顯示有特征峰。2、差熱分析及熱重分析對本發(fā)明制備的帕博西尼晶體進行差熱和熱重分析，結(jié)果如附圖2和3所示；結(jié)果表明，本品在150℃前沒有吸收峰或無過渡轉(zhuǎn)變，說明樣品中無結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；本品在約237.5℃處有吸熱峰。3、水分分析采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的晶體的含水量為0.09％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：(1)本發(fā)明所提供的帕博西尼晶型化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型；本發(fā)明所提供的帕博西尼晶型化合物制備方法簡單易操作，環(huán)保安全，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明驚喜地發(fā)現(xiàn)采用制備方法制得的晶型化合物，雜質(zhì)少，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小，從而說明本發(fā)明的精制結(jié)晶工藝，可有效去除雜質(zhì)，使成品的單雜和總雜得到控制，符合ICH對原料藥雜質(zhì)限度的要求。(2)本發(fā)明所提供的帕博西尼晶型化合物穩(wěn)定性得到了改善，并很好地改善了帕博西尼在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于藥物給藥途徑的選擇設(shè)計和藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。附圖說明圖1為本發(fā)明實施例1制備的帕博西尼晶型化合物的X-射線粉末衍射圖譜。圖2為本發(fā)明實施例1制備的帕博西尼晶型化合物的熱重分析TGA圖譜。圖3為本發(fā)明實施例1制備的帕博西尼晶型化合物的DSC圖譜。具體實施例以下用實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權(quán)利要求來決定。實施例1：帕博西尼晶型化合物的制備取帕博西尼50g于反應(yīng)瓶中，加入1000ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的體積比為3:1)，加熱至70℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至20℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入預(yù)冷的乙醇(乙醇1000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌3h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥6h，得45.3g淡黃色固體，收率90.5％。實施例2：帕博西尼晶型化合物的制備取帕博西尼50g于反應(yīng)瓶中，加入1500ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的體積比為2:1)，加熱至75℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至25℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入預(yù)冷的乙醇3000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-10℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥4h，得44.8g淡黃色固體，收率89.6％。所制得晶體的使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例3：帕博西尼晶型化合物的制備取帕博西尼50g于反應(yīng)瓶中，加入2000ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的體積比為2:1)，加熱至65℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的乙醇2000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得45.7g淡黃色固體，收率91.5％。所制得的帕博西尼晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例4：帕博西尼晶型化合物的制備取帕博西尼80g于反應(yīng)瓶中，加入1600ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的體積比為3:1)，加熱至65℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的乙醇3200ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得74g類淡黃色固體，收率92.4％。所制得的帕博西尼晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例5：帕博西尼晶型化合物的制備取帕博西尼60g于反應(yīng)瓶中，加入1800ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的體積比為2:1)，加熱至70℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的乙醇2000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得56.3g淡黃色固體，收率93.8％。所制得的帕博西尼晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。下面通過實驗例進一步說明本發(fā)明：實驗例1：溶解度測定試驗品：本發(fā)明實施例1-3所制備的樣品；對照品1是市售帕博西尼原料(購自山東中科泰斗化學(xué)有限公司)；對照品2是參照專利CN105008357A實施例7制備的帕博西尼晶體A型。對照品3是參照專利CN105008357A制備的帕博西尼晶體B型。對照品4是參照專利CN106220626A實施例1制備的帕博西尼晶體C型。對照品5是參照專利WO2016090257A1實施例1制備的帕博西尼晶型I。對照品6是參照專利WO2016090257A1實施例2制備的帕博西尼晶型II。對照品7是參照專利CN105085517A實施例一制備的帕博西尼游離堿水合物。參照中國藥典2015年版二部凡例測定其溶解性的方法：取本品適量，分別加入足量的水，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，將上述溶解的水溶液樣品在25℃恒溫攪拌72小時，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液測定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見表1：表1本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對比從上表可以看出，25℃下，本發(fā)明帕博西尼晶體化合物的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高，取得了意想不到的技術(shù)效果。實驗例2：流動性實驗本實驗例采用固定漏斗法測定各實施例樣品的休止角，從而評價本發(fā)明提供的帕博西尼結(jié)晶的流動性。方法如下：將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，取實施例1-5批制備的樣品，從固定的漏斗中自由留下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測算物料堆積層的斜邊與水平線的夾角度數(shù)(休止角θ)。實驗結(jié)果如表2所示。表2：流動性實驗結(jié)果樣品12345平均值θ(°)34.834.433.334.535.234.2從表2的實驗結(jié)果分析，本發(fā)明實施例1-5制備得到的帕博西尼結(jié)晶的流動性很好，有利于提高分裝的準確性，并且與其他成分混合時易于混合均勻。實驗例3：有關(guān)物質(zhì)檢測參照文獻(袁鐸,朱雄等.Palbociclib有關(guān)物質(zhì)的分析及合成.中國藥科大學(xué)學(xué)報.2015,46(6):696-699.)進行對實施例1～5所制備的帕博西尼結(jié)晶中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)進行檢測分析；結(jié)果見表3。表3：各實施例樣品雜質(zhì)檢測分析結(jié)果樣品最大單雜(％)總雜質(zhì)(％)實施例10.0120.022實施例20.0110.025實施例30.0090.021實施例40.0130.024實施例50.0160.028本發(fā)明驚喜地發(fā)現(xiàn)采用制備方法制得的晶型化合物，雜質(zhì)少，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小。本發(fā)明的精制結(jié)晶工藝，可有效去除雜質(zhì)，使成品的單雜和總雜得到控制，符合ICH對原料藥雜質(zhì)限度的要求，使產(chǎn)品達到藥用標準原料藥的要求。實驗例4、穩(wěn)定性試驗實驗例通過加速試驗和長期試驗，考察本發(fā)明提供的帕博西尼結(jié)晶的穩(wěn)定性。1、加速試驗取實施例1-3制備的樣品，于溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見表4。表4：加速試驗結(jié)果(溫度40±2℃，相對濕度75±5％)從表4看出，本發(fā)明帕博西尼結(jié)晶在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，有關(guān)物質(zhì)含量沒有明顯升高，各指標均無明顯變化，說明本品穩(wěn)定性好。2、長期試驗取實施例1-3制備的樣品，于溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置6個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見表5。表5：長期試驗結(jié)果(溫度25±2℃，相對濕度60±5％)從表5看出，本發(fā)明帕博西尼結(jié)晶在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置24個月穩(wěn)定，各指標均無明顯變化。說明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。當(dāng)前第1頁1 2 3