本發(fā)明公開了一種氰甲基化咪唑并吡啶類化合物的制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
咪唑并[1,2-a]吡啶由于可在多個位點進行結(jié)構(gòu)修飾或官能團化，且以這類雜環(huán)為骨架的化合物表現(xiàn)出豐富多樣的藥理活性，因此被認為是“優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”。目前，已經(jīng)有多個含咪唑并[1,2-a]吡啶雜環(huán)的化合物進入了藥品市場，如唑吡坦(Zolpidem)，阿吡坦(Alpidem)，米諾膦酸(Minodronic Acid)和奧普力農(nóng)(Olprinone)等。
唑吡坦是一種非苯二氮卓類的短效鎮(zhèn)靜催眠藥，由法國賽諾菲公司研制開發(fā)，于1988年在法國上市，1995年開始正式進口進入我國。目前我國用藥市場上常用的酒石酸唑吡坦的商品名包括思諾思、樂坦、諾賓等。唑吡坦作為咪唑并吡啶類催眠藥，能夠激活γ-氨基丁酸A型受體(GABAA)。GABAA受體是一種配體門控型離子通道，激活后增加氯離子的傳導(dǎo)從而抑制神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。與苯二氮卓類催眠藥相比，唑吡坦具有更弱的抗焦慮、抗驚厥或肌肉松弛等作用，且沒有肝腎功能、心血管疾病方面的不良影響。自上市以來，唑吡坦受到了人們的廣泛關(guān)注，成為目前最受歡迎的鎮(zhèn)靜催眠藥之一。2010年，僅在美國的零售市場，賽諾菲-萬安特公司實現(xiàn)了9.5億美元的銷售額。
阿吡坦(Alpidem)是一種抗焦慮藥物，也含有咪唑并吡啶雜環(huán)結(jié)構(gòu)。阿吡坦由圣德拉堡制藥(現(xiàn)已并入賽諾菲-萬安特制藥)，公司研制開發(fā)，于1991年在法國首次被批準上市。阿吡坦具有起效快，藥效強等優(yōu)點，但后來發(fā)現(xiàn)其對病人的肝功能有較大的損害，已于1995年在全球范圍內(nèi)退出了市場。
目前在公開的制備唑吡坦的技術(shù)路線中，大部分關(guān)于這種藥物的合成工藝使用了劇毒品氰化鈉或氰化鉀和碘甲烷來實現(xiàn)咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的3-位氰甲基化(如專利：EP0050563，US4382938，US4492695，US2007027180；期刊論文：J.Labelled Cpd.Radiopharm.1986,23,393-400；J.Labelled Cpd.Radiopharm.2000,43,385-394；Arkivoc 2009,315-320)，存在著較大的操作風險。文獻中提到的另外一種方法是以5-甲基-2-氨基吡啶和4-甲基苯甲醛為原料，先經(jīng)過脫水縮合生成醛亞胺，接著在CuCl/Cu(OTf)2催化體系作用下，與N,N-二甲基丙炔酰胺“一鍋”反應(yīng)環(huán)合生成唑吡坦(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743-2746)，但該方法需要使用微反應(yīng)器和在手套箱中操作才能獲得較高的產(chǎn)率，使用普通的反應(yīng)瓶進行常規(guī)的實驗操作產(chǎn)率有很明顯的降低。因此，目前的合成工藝，一般反應(yīng)步驟較長，操作繁瑣，所用原料繁多，原子利用率低，與綠色發(fā)展理念背道而馳，在工業(yè)生產(chǎn)上受到了很大的限制。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種以咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物和溴乙腈或碘乙腈為原料，在可見光和光催化劑的作用下，經(jīng)過一步反應(yīng)制備3-氰甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的新方法。該方法采用的原料制備簡單，反應(yīng)步驟少，制備成本低，收率高，同時反應(yīng)條件溫和，操作簡單，容易實現(xiàn)工業(yè)化。
技術(shù)方案：本發(fā)明公開了一種氰甲基化咪唑并吡啶類化合物的制備方法，以咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物為原料，將其與溴乙腈或者碘乙腈在光催化作用下反應(yīng)，即得。
優(yōu)選，所述氰甲基化咪唑并吡啶類化合物為3-位氰甲基化的咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物。
優(yōu)選，所述咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物與溴乙腈或者碘乙腈的摩爾比為1:2～1:4。
優(yōu)選，所述反應(yīng)的溫度為20℃～60℃，反應(yīng)時間為12～18小時。
優(yōu)選，所述的氰甲基化咪唑并吡啶類化合物的制備方法，包括以下步驟：
氮氣保護條件下，將咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物、溴乙腈或者碘乙腈、堿和光催化劑放置在二甲亞砜中，在可見光照射下反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，采用水淬滅反應(yīng)，萃取，減壓濃縮，分離得到所述氰甲基化咪唑并吡啶類化合物。
進一步優(yōu)選，所述光催化劑是fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3Cl2·6H2O、曙紅Y或羅丹明B，其用量為咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的0.5％～5％(摩爾比)。
進一步優(yōu)選，所述堿是碳酸氫鈉、醋酸鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N,N-二環(huán)己基甲胺，堿與咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的摩爾比為2:1。
進一步優(yōu)選，所述可見光的光源是5W藍色LED燈。
進一步優(yōu)選，所述萃取使用的有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。
本發(fā)明方法的反應(yīng)過程如下式所示：(其僅為反應(yīng)過程示例，并不涵蓋本發(fā)明方法的所有原料和反應(yīng)條件)
本發(fā)明方法所得氰甲基化咪唑并吡啶類化合物，可用于制備含咪唑并[1,2-a]吡啶雜環(huán)的藥物，如唑吡坦(Zolpidem)，阿吡坦(Alpidem)，米諾膦酸(Minodronic Acid)和奧普力農(nóng)。
例如：根據(jù)本發(fā)明上述方法，以6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶為原料，制得6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，可以用于制備唑吡坦；以6-氯-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶為原料，制得3-氰甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶，可以用于制備阿吡坦。
合成唑吡坦的具體方法如下：將6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶加入反應(yīng)瓶中，加入乙醇、濃硫酸和水，回流2～6h，乙醇、硫酸與水的體積比為80:30:1，反應(yīng)溫度為60℃～100℃，反應(yīng)完成后，在體系中加入過量的堿除去剩余的硫酸，采用水淬滅反應(yīng)，萃取、減壓濃縮、分離得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸乙酯(反應(yīng)過程如下式所示)，該化合物可以參照現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法經(jīng)過水解和酰胺化反應(yīng)合成唑吡坦。
技術(shù)效果：相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提出了一種咪唑并吡啶類化合物氰甲基化反應(yīng)的新方法，而且可以將這種方法應(yīng)用到唑吡坦和阿吡坦等藥物的合成中，該方法具有以下優(yōu)點：1)在制備過程中使用了光催化的方法，相對于傳統(tǒng)的高能耗的能源，本發(fā)明使用了綠色無污染的LED燈光作為能源，體現(xiàn)了環(huán)境友好的可持續(xù)發(fā)展理念；2)在制備咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的氰甲基化產(chǎn)物的過程中，使用了溴(碘)乙腈作為氰甲基源，避免了使用劇毒品氰化鉀或者氰化鈉、碘甲烷；3)在制備咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的氰甲基化產(chǎn)物的過程中，將該化學(xué)轉(zhuǎn)化由原來的三步縮短至一步。本發(fā)明制備路線短，制備方法簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)物收率高，減少了溶劑的使用及排污時對環(huán)境造成的污染，易于實施，便于實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實例，進一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各種等價形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。
實施例1制備3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
步驟1、氮氣保護條件下，將2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.97g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g,20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶1.01g，收率為87％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
m.p.100-101℃(reported m.p.111℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.67(m,3H),7.53–7.48(m,2H),7.45–7.40(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.00(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.15(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.4,145.1,133.1,129.0,128.6,128.6,125.4,122.9,118.0,115.0,113.4,107.8,13.9.
實施例2制備3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.04g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.19g，收率為96％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
m.p.123-124℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.33(m,3H),7.02(t,J＝6.8Hz,1H),4.17(s,2H),2.45(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.3,145.2,138.6,130.1,129.7,128.4,125.4,122.8,117.9,115.0,113.4,107.5,21.3,14.0.
實施例3制備3-氰甲基-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.12g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體3-氰甲基-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.25g，收率為95％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 120–121℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.37–7.32(m,1H),7.07–6.99(m,3H),4.16(s,2H),3.89(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)160.0,145.3,145.0,129.8,125.5,125.3,122.8,117.8,115.0,114.5,113.3,107.2,55.4,14.0.
實施例4制備3-氰甲基-2-(4-叔丁基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(4-叔丁基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.25g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體3-氰甲基-2-(4-叔丁基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.30g，收率為90％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 158–160℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.56–7.54(m,2H),7.33–7.29(m,1H),6.98(td,J＝6.8,1.1Hz,1H),4.17(s,2H),1.39(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)151.7,145.4,145.2,130.2,128.2,126.0,125.2,122.9,117.9,115.1,113.3,107.6,34.7,31.3,14.0；HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H20N3[M+H]+290.1652,found 290.1650.
實施例5制備3-氰甲基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(4-氯苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.14g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到黃色固體3-氰甲基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.16g，收率為87％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
m.p.119-121℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.09(d,J＝6.9Hz,1H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.39–7.35(m,1H),7.05(t,J＝6.6Hz,1H),4.16(s,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.5,144.1,134.7,131.6,129.8,129.2,125.6,122.9,118.1,114.7,113.6,107.9,13.9.
實施例6制備3-氰甲基-2-(4-溴苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(4-溴苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.37g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體3-氰甲基-2-(4-溴苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.37g，收率為88％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 128–130℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm)8.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.78–7.75(m,2H),7.74–7.68(m,3H),7.43–7.38(m,1H),7.12(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.65(s,2H).13C NMR(d6-DMSO,100MHz):δ(ppm)144.9,142.2,133.1,132.2,130.4,126.2,125.1,121.9,117.5,117.2,113.5,110.3,13.6；HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H11BrN3[M+H]+312.0131,found 312.0131.
實施例7制備3-氰甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.31g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到黃色固體3-氰甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶0.98g，收率為65％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 104-106℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.78–7.72(m,3H),7.39–7.35(m,1H),7.04(t,J＝6.8Hz,1H),4.17(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.5,143.4,136.6,130.5(q,2JC-F＝32.5),128.8,126.0,125.9(q,3JC-F＝3.7),124.0(q,1JC-F＝270.5),123.0,118.1,114.7,113.9,108.6,13.9；HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H11F3N3[M+H]+302.0900,found 302.0899.實施例8制備3-氰甲基-2-(1,1'-二苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(1,1'-二苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.35g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到黃色固體3-氰甲基-2-(1,1'-二苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.39g，收率為90％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 150-151℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.82–7.77(m,5H),7.68(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.35(m,2H),7.04(t,J＝6.8Hz,1H),4.22(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.5,144.7,141.4,140.4,131.9,128.9,128.9,127.7,127.7,127.1,125.5,122.9,118.0,115.0,113.5,107.8,14.0；HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H16N3[M+H]+310.1339,found 310.1338.
實施例9制備3-氰甲基-2-(2-噻吩基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(2-噻吩基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到黃色固體3-氰甲基-2-(2-噻吩基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.09g，收率為91％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 125-127℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.20(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),7.01(td,J＝6.8,0.8Hz,1H),4.27(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.4,139.3,135.7,128.0,126.8,125.8,125.7,122.8,117.9,114.6,113.6,107.1,13.8；HRMS(ESI)m/z:calcd for C13H10N3S[M+H]+240.05890,found 240.0589.
實施例10制備6-甲基-3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將6-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.04g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體6-甲基-3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶1.06g，收率為86％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 125–126℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.83(s,1H),7.68–7.59(m,3H),7.50–7.42(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,2H),2.41(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)144.7,144.4,134.4,133.1,129.0,128.7,128.5,123.4,120.6,117.2,115.2,107.5,18.4,14.0.
實施例11制備6-氯-3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將6-氯-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.14g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體6-氯-3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶1.00g，收率為75％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 117–118℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.13(s,1H),7.71–7.68(m,3H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.49–7.45(m,1H),7.32(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),4.16(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)146.2,143.8,132.7,129.1,128.8,128.5,126.8,121.8,120.8,118.4,114.6,108.4,13.9.
實施例12制備6-溴-3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將6-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.37g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體6-溴-3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶0.81g，收率為52％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 185–187℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.22(s,J＝0.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),4.16(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.9,143.9,132.6,129.1,129.0,128.9,128.5,123.0,118.7,114.6,108.3,108.2,13.9；HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H11BrN3[M+H]+312.0131,found 312.0131.
實施例13制備6-甲基-3-氰甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.38g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體6-甲基-3-氰甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.10g，收率為70％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 135–137℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.85–7.82(m,3H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),4.15(s,2H),2.45(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)144.6,143.3,136.9,130.3(q,2JC-F＝32.4),129.1,128.7,125.9(q,3JC-F＝3.7),124.1(q,1JC-F＝270.5),123.8,120.6,117.5,114.8,108.1,18.5,13.9；HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H13F3N3[M+H]+316.1056,found 316.1057.
實施例14制備3-氰甲基-2-(1-奈基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-(1-奈基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.22g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，碘乙腈1.45mL(3.34g,20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到棕色固體3-氰甲基-2-(1-奈基)-咪唑并[1,2-a]吡啶0.85g，收率為60％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 75–77℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm)8.64(d,J＝6.8Hz,1H),8.05(t,J＝9.2Hz,3H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.57(m,2H),7.54–7.46(m,2H),7.20(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.39(s,2H).13C NMR(d6-DMSO,100MHz):δ(ppm)144.6,143.0,133.9,132.1,130.7,129.3,128.7,128.7,126.9,126.6,126.4,126.3,125.9,125.3,117.4,117.0,113.6,112.1,13.5；HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H14N3[M+H]+284.1182,found 284.1185.
實施例15制備2-甲基-3-氰甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.66g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，碘乙腈1.45mL(3.34g,20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到棕色固體2-甲基-3-氰甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶0.60g，收率為70％。該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 144-145℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),6.95(td,J＝6.8,0.8Hz,1H),4.00(s,2H),2.50(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.0,141.8,124.8,122.5,117.2,114.7,112.9,107.7,13.3,12.9.
實施例16制備6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.11g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶1.11g，收率為85％。該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
m.p.160-162℃(reported m.p.177-178℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.85(s,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),4.15(s,2H),2.44(s,6H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)144.5,144.2,138.5,129.9,129.7,128.8,128.4,123.5,120.6,117.0,115.1,107.3,21.3,18.5,14.0.
實施例17制備3-氰甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
同實施例1、氮氣保護條件下，將6-氯-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.32g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，碘乙腈29μL(66.8mg，10mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體3-氰甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶0.63g，收率為42％。該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 172–173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.13(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),4.15(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)145.0,143.9,135.0,131.1,129.7,129.4,127.2,122.1,120.8,118.5,114.4,108.5,13.9.
實施例18制備3-氰甲基-2-苯基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑
同實施例1、氮氣保護條件下，將2-苯基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑(1.25g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體3-氰甲基-2-苯基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑1.27g，收率為88％。該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 189–190℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm)8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.70–7.68(m,2H),7.64–7.60(m,1H),7.54–7.46(m,3H),7.44–7.39(m,1H),4.74(s,2H).13C NMR(d6-DMSO,100MHz):δ(ppm)147.9,145.1,133.4,132.5,129.8,129.3,128.3,128.1,127.2,125.7,125.6,117.7,114.2,114.1,15.2.
實施例19制備3-氰甲基-6-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑
同實施例1、氮氣保護條件下，將6-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑(1.00g,5mmol)加入100mL的反應(yīng)瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，溴乙腈1.39mL(2.40g，20mmol)，30mL二甲亞砜作為溶劑，室溫反應(yīng)，在5W的藍色LED燈照射下，攪拌12h，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到黃色固體3-氰甲基-6-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑1.01g，收率為84％，該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
mp 144–145℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝4.4Hz,1H),4.08(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)150.0,145.9,133.2,128.9,128.2,127.9,116.8,115.3,113.8,109.6,14.7.
實施例20制備6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸乙酯
步驟2、將6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.31g,5mmol)加入100mL圓底燒瓶中，加入乙醇40mL，濃硫酸15mL，水0.5mL，在90℃下攪拌回流12h；隨后將體系降至室溫，加入過量碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)并中和過量硫酸，加入二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空條件下濃縮后，以柱色譜純化、分離得到白色固體6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸乙酯白色固體1.46g，95％。該化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
m.p.96-97℃(reported m.p.128℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.93(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(s,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)169.6,144.4,144.0,137.6,131.3,129.3,128.4,127.6,122.0,121.3,116.8,112.4,61.6,30.9,21.3,18.5,14.2.
實施例21制備唑吡坦
取實施例20所得6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸乙酯，參照現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法經(jīng)過水解和酰胺化反應(yīng)合成唑吡坦。
制備的唑吡坦的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
m.p.193-195℃(reported m.p.194-196℃)；1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ(ppm)7.93(s,1H),7.52–7.49(m,3H),7.22(d,J＝7.6 Hz,2H),7.03(d,J＝8.8 Hz,1H),4.03(s,2H),2.92(s,3H),2.88(s,3H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(CDCl3,100 MHz):δ(ppm)168.2,143.7,143.2,137.6,131.2,129.3,128.3,127.9,122.2,122.0,116.2,113.8,37.5,35.8,30.1,21.3,18.4.