本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及一種那氟沙星的快速合成方法。
背景技術：
：喹諾酮類藥物現(xiàn)在已發(fā)展到四代，第一代以萘啶酸為代表，第二代以吡哌酸為代表，僅對革蘭氏陰性菌有效，第三代是此類藥物發(fā)展的高峰期，出現(xiàn)了大量新藥，并且是廣譜抗菌，這其中以諾氟沙星，環(huán)丙沙星等為代表。第四代喹諾酮類抗生素則是在第三代廣譜的基礎上又進一步擴大了抗菌譜，使之可對抗支原體和衣原體感染。國內(nèi)抗生素研發(fā)一直比較熱門，目前市場上應用最多的是第三代喹諾酮類藥物。那氟沙星由日本大冢公司開發(fā)，屬于第三代喹諾酮抗菌藥，外用治療痤瘡和毛囊炎。1993年首次在日本上市，2005年在中國上市(商品名：依尤寧，1％軟膏)。氟沙星由于其吸收和血管刺激性等問題，僅能制成外用制劑，用于體外瘡皰丙酸桿菌(propionibacteriumacnes)引起的痤瘡。那氟沙星的合成已有較為成熟的合成工藝，但目前的合成工藝存在反應路線長、收率低等缺陷。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供了一種那氟沙星的快速合成方法。為達到上述目的，本發(fā)明采取的具體技術方案為：一種那氟沙星的快速合成方法，該方法包括以下步驟：(1)首先將5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉混合加熱得到棕紅色液體，備用；(2)取苯丙醇胺加熱并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，加熱反應一段時間后冷卻，再加入乙醇、鹽酸和蒸餾水，攪拌混合反應，干燥結晶，得到中間體；(3)取上述制得的中間體，加入乙酸、三氧化二硼和乙酸酐進行回流反應；(4)上述步驟(3)反應后直接加入4-羥基哌啶和乙腈進行加熱反應，反應完畢后，減壓濃縮至干，加入氫氧化鈉和甲醇液，攪拌充分溶解后，再加入濃鹽酸析出固體，過濾干燥即得那氟沙星粗品。上述方法還包括那氟沙星粗品的精制：那氟沙星粗品加入乙醇：丙酮(1:1)進行加熱充分溶解后，稍冷再加入大孔樹脂脫色，脫色完成后降溫析出晶體，再由乙醇：丙酮(1:2)進行清洗過濾，最后真空干燥即得精品。上述步驟(1)具體為：將5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1：1.25-1.30混合加熱130-135℃、5-6h得到棕紅色液體，備用。上述步驟(2)具體為：取3-4倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到130-135℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約130-135℃反應2.5-3h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9-9.55：1：7.5-8的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，于超聲波條件下處理20-30min，冷卻至室溫，干燥結晶，得到中間體。上述步驟(3)具體為：取上述制得的中間體，加入體積比為1：2-3的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為6-8:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，700W微波10-15min，再升溫至120-130℃，回流反應4-6h，得到反應液。上述步驟(4)具體為：上述步驟(3)反應后直接加入質(zhì)量比為2-3：1的4-羥基哌啶和體積比為1：5-7的乙腈進行加熱至60-70℃反應4-5h，反應完畢后，減壓濃縮至干，再加入500-600mL的2-3％氫氧化鈉和200-240ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，于超聲波條件下反應10-20min，再加入濃鹽酸60-70ml析出固體，真空過濾干燥即得那氟沙星粗品。上述精制步驟具體為：那氟沙星粗品加入料液比為1：15-20的乙醇：丙酮(1:1)進行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分數(shù)為0.5-1.5％的大孔樹脂脫色，脫色完成后趁熱過濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：8-10的乙醇：丙酮(1:2)進行清洗過濾2-3次，最后真空干燥即得精品。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了一種那氟沙星的工藝改進方法，相較于之前的繁瑣工藝，更為方便，節(jié)省時間，工藝步驟也更為簡潔，能夠快速高效的生產(chǎn)出那氟沙星精品。另外，本發(fā)明最終產(chǎn)出的那氟沙星精品的收率為89％左右，純度也在99.9％以上。具體實施方式以下通過具體實施例對本發(fā)明進一步說明，根據(jù)實施例精神實質(zhì)所作的修改均包含在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。實施例1：(1)將78g5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1：1.25混合加熱130℃、5-6h得到棕紅色液體，備用；(2)取3倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到130℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約130℃反應2.5h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9：1：7.5的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，于超聲波條件下處理20-30min，冷卻至室溫，干燥結晶，得到中間體；(3)取上述制得的中間體，加入體積比為1：2的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為6:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，700W微波10-15min，升溫至120℃，回流反應4h，得到反應液；(4)上述步驟(3)反應后直接加入質(zhì)量比為2：1的4-羥基哌啶和體積比為1：5的乙腈進行加熱至60℃反應4h，反應完畢后，減壓濃縮至干，再加入500mL的2％氫氧化鈉和200ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，于超聲波條件下反應10-20min，再加入濃鹽酸60析出固體，真空過濾干燥即得那氟沙星粗品；(5)那氟沙星粗品加入料液比為1：15的乙醇：丙酮(1:1)進行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分數(shù)為0.5％的大孔樹脂脫色，脫色完成后趁熱過濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：8的乙醇：丙酮(1:2)進行清洗過濾2-3次，最后真空干燥即得精品，收率為90.4％。實施例2：(1)將85g5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1.30混合加熱135℃、5-6h得到棕紅色液體，備用；(2)取4倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到135℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約135℃反應3h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9.55：1：7.5的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，于超聲波條件下下處理20-30min，冷卻至室溫，干燥結晶，得到中間體；(3)取上述制得的中間體，加入體積比為1：3的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為8:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，700W微波10-15min，升溫至120-130℃，回流反應4-6h，得到反應液。(4)上述步驟(3)反應后直接加入質(zhì)量比為3：1的4-羥基哌啶和體積比為1：7的乙腈進行加熱至60-70℃反應4-5h，反應完畢后，減壓濃縮至干，再加入600mL的3％氫氧化鈉和240ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，于超聲波條件下反應10-20min，再加入濃鹽酸70ml析出固體，真空過濾干燥即得那氟沙星粗品。(5)那氟沙星粗品加入料液比為1：20的乙醇：丙酮(1:1)進行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分數(shù)為1.5％的大孔樹脂脫色，脫色完成后趁熱過濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：10的乙醇：丙酮(1:2)進行清洗過濾3次，最后真空干燥即得精品，收率為91.2％。實施例3：(1)將80g5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1：1.28混合加熱130℃、5-6h得到棕紅色液體，備用。(2)取3.5倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到130℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約130℃反應3h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9.2：1：7.6的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，冷卻至室溫，干燥結晶，得到中間體。(3)取上述制得的中間體，加入體積比為1：2.5的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為7:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，升溫至125℃，回流反應4-6h，得到反應液。(4)上述步驟(3)反應后直接加入質(zhì)量比為2.5：1的4-羥基哌啶和體積比為1：6的乙腈進行加熱至60-70℃反應4-5h，反應完畢后，減壓濃縮至干，再加入550mL的2.5％氫氧化鈉和220ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，再加入濃鹽酸65ml析出固體，真空過濾干燥即得那氟沙星粗品。(5)那氟沙星粗品加入料液比為1：18的乙醇：丙酮(1:1)進行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分數(shù)為1％的大孔樹脂脫色，脫色完成后趁熱過濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：9的乙醇：丙酮(1:2)進行清洗過濾2-3次，最后真空干燥即得精品，收率為87.5％。由實施例1-3所示，可以看出，在制備過程中，適時進行超聲波和微波的輔助處理，能夠明顯提高那氟沙星的收率。實施例所得那氟沙星精品的純度測試：高效液相測試：色譜條件為流動相：水-乙腈-冰醋酸(450:250:15)；檢測波長：235nm；柱溫：45℃；進樣量：10μL；流速：1.0mL/min。樣品純度實施例199.94％實施例299.95％實施例399.95％以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領域的技術人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁1 2 3