政府利益本發(fā)明是由美國國立衛(wèi)生研究院授予的GrantR01AI054193下政府支持完成。在此發(fā)明中，政府享有某些權(quán)利。相關(guān)申請(qǐng)的相互參引本申請(qǐng)要求2009年11月5日提交的第61/258,549號(hào)，題目為IMIDAZO[1，2-a]PYRIDINECOMPOUNDS，SYNTHESISTHEREOF，ANDMETHODSOFUSINGSAME的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)全文以引用的方式納入本說明書。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及化學(xué)和生化領(lǐng)域，更具體地說，涉及咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物、及其合成及使用方法。
背景技術(shù)：
：世界范圍的超過二十億人感染結(jié)核病(TB)，估計(jì)14,400,000人是TB的活動(dòng)性病例。這些活動(dòng)性病例中，83％的病例分布在非洲、東南亞和西太平洋區(qū)域。TB的全球性影響是巨大的：每年，TB導(dǎo)致150萬HIV陰性的人以及20萬HIV陽性的人死亡。每年都會(huì)出現(xiàn)新的抗藥菌株。目前對(duì)于活動(dòng)性、藥物敏感的TB的治療包括持續(xù)兩個(gè)月的利福平(Rifampicin)、異煙肼(Isoniazid)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)和乙胺丁醇(Ethambutol)雞尾酒療法的仔細(xì)監(jiān)測方案，緊接著額外四個(gè)月的利福平和異煙肼。多藥耐藥的TB感染需要持續(xù)兩年或更長時(shí)間用昂貴且較差耐受的藥物的冗長治療過程。由于這些方案的時(shí)間長、復(fù)雜且昂貴，這些方案表現(xiàn)為對(duì)于大多數(shù)TB病例的不充分治療。亟需新的治療以對(duì)抗TB感染，然而在超過40年的時(shí)間，仍沒有新藥物被批準(zhǔn)用于治療TB。另外，在不同的
技術(shù)領(lǐng)域：
中，已知大量真菌生長以損害商業(yè)上重要的植物為代價(jià)，所述植物對(duì)人類生存是必需的。許多殺真菌劑已經(jīng)被開發(fā)用于保護(hù)觀賞性植物和糧食作物免遭致病真菌的侵害。盡管目前有很多安全且有效的殺真菌劑在使用，然而致病真菌的演變和使用較低水平殺真菌劑的不斷增長的壓力產(chǎn)生了對(duì)于新殺真菌劑的需求。亟需有效的抗真菌治療用于治療植物品種中的有害真菌感染。附圖的簡要說明通過以下詳細(xì)說明結(jié)合附圖，實(shí)施方案將會(huì)容易理解。實(shí)施方案通過實(shí)例舉例說明，而不限于附圖中的數(shù)字。圖1說明了用于TB治療的用高、低劑量的咪唑并[1，2-a]吡啶的低治療成本。圖2顯示了具體的咪唑并[1，2-a]吡啶試劑和由抗TB試驗(yàn)中篩選化合物所觀察到的一些趨勢的SAR。圖3顯示了具體的咪唑并[1，2-a]吡啶試劑和由抗真菌試驗(yàn)中篩選化合物所觀察到的一些趨勢的SAR。圖4顯示了在圖2和3中所篩選的具體的咪唑并[1，2-a]吡啶試劑的結(jié)構(gòu)。具體實(shí)施方式在下列詳細(xì)說明中參考了附圖，其構(gòu)成說明書的一部分，并且其中通過舉例說明的方式示出了可實(shí)施的實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解，其它實(shí)施方案可被利用，而且可在不脫離本發(fā)明范圍的條件下做出結(jié)構(gòu)或邏輯的改變。因此，以下詳細(xì)說明不采用限制含義，而且實(shí)施方案的范圍通過附加的權(quán)利要求和它們的等同方案而限定。多種操作可能被描述為多個(gè)輪流的分離的操作，這種方式可對(duì)理解實(shí)施方案有幫助；然而，說明的順序不應(yīng)該被解釋成暗示了這些操作是有賴于順序的。就本說明書而言，“A/B”形式或“A和/或B”形式的短語是指(A)、(B)或(A和B)。就本說明書而言，“A，B和C中的至少一種”形式的短語指的是(A)、(B)、(C)、(A和B)、(A和C)、(B和C)，或(A、B和C)。就本說明書而言，“(A)B”形式的短語指的是(B)或(AB)，也就是說，A是任選的元素。說明書中可使用術(shù)語“一個(gè)實(shí)施方案”或“一些實(shí)施方案”，其可各自指一個(gè)或多個(gè)相同或不同的實(shí)施方案。此外，“包含”，“包括”，“具有”等術(shù)語，在涉及實(shí)施方案而使用時(shí)，是同義的。本文所使用的術(shù)語“鹵素”指氟、溴、氯和碘取代基。本文所使用的術(shù)語“烷基”指僅包含碳和氫的環(huán)狀、支鏈或直鏈的烷基基團(tuán)，除非另有說明包含1-12個(gè)碳原子。該術(shù)語可以進(jìn)一步通過以下基團(tuán)示例：例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基(pivalyl)、庚基、金剛烷基和環(huán)戊基。烷基基團(tuán)可以是未取代的或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的，所述取代基例如，鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、羥基、巰基、羧基、芳氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、或其他用以形成“官能化烷基”的官能團(tuán)。本文所使用的術(shù)語“取代烷基”指包含1-4個(gè)取代基的烷基部分，所述取代基選自鹵素、het、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、氨基、氰基、硝基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-S(O)2-N＝S(O)(Q10)2、-S(O)2-N＝S(Q10)2、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(S)NQ10Q10、-N(Q10)C(S)NQ10Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(S)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10和-SNQ10Q10。het、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基各自任選地被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素和Q15的取代基取代。本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指環(huán)狀烷基部分。除非另有說明，環(huán)烷基部分包括3-8個(gè)碳原子。本文所使用的術(shù)語“烯”指包含一或多個(gè)雙鍵的通式為CnH2n的烴分子。本文所使用的術(shù)語“炔”指通式為CnH2n-2的相當(dāng)于包含碳-碳三鍵的碳鏈的部分。本文所使用的術(shù)語“醇”指羥基(-OH)與烷基或取代烷基基團(tuán)的碳原子相結(jié)合的任意有機(jī)化合物。簡單非環(huán)狀醇的通式是CnH2n+1OH。本文所使用的術(shù)語“環(huán)氧化物”指任意具有三元環(huán)的一類環(huán)狀醚有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“酮”指包含與其它碳原子相連的羰基＞C＝O的有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“酯”指羧酸和醇的反應(yīng)產(chǎn)物。本文所使用的術(shù)語“醚”指包含RO-R'官能團(tuán)的有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“醛”指包含-CHO基團(tuán)的有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“腈”指任意包含氰基基團(tuán)-CN的一類有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“硫醇”指包括鍵合的硫和氫原子(-SH)的分子種類。本文所使用的術(shù)語“硫醚”指由硫和?；I合所得的化合物，通式為R-S-CO-R'。硫醚是羧酸和硫醇(相對(duì)于常規(guī)酯中的醇)酯化的產(chǎn)物。本文所使用的術(shù)語“硫化物”指包含鍵合至碳的硫的有機(jī)化合物。術(shù)語“二硫化物”指包含相連接的一對(duì)硫原子的結(jié)構(gòu)單元。本文所使用的術(shù)語“砜”指包含與兩個(gè)碳原子相連的磺酰基官能團(tuán)的化合物。中心硫原子與氧兩次雙鍵鍵合，并且另外具有兩個(gè)烴取代基。通式是R-S(＝O)(＝O)-R’，其中R和R’是有機(jī)基團(tuán)。本文所使用的術(shù)語“亞砜”指包含與兩個(gè)碳原子相連的亞磺?；倌軋F(tuán)的化合物。亞砜可以被認(rèn)為是氧化的硫化物。本文所使用的術(shù)語“胺”指NH2、NHR或NR2。除非另外說明，R可為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、het或芳基。本文所使用的術(shù)語“酰胺”指包含-CONH2-基團(tuán)的有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“脲”指化學(xué)式為(NH2)2CO或RNHCONHR'的有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“氨基甲酸酯”指任意帶有共同的通式結(jié)構(gòu)是-NH(CO)O-的官能團(tuán)的一類有機(jī)化合物。氨基甲酸酯是氨基甲酸NH2COOH的酯。因?yàn)榘被姿岚c羧基相連的氮，所以它也是酰胺。因此，氫基甲酸酯可以具有在氮或酰胺官能上取代的烷基或芳基基團(tuán)。例如，氨基甲酸乙酯是未取代的，而N-甲基氨基甲酸乙酯具有與氮相連的甲基基團(tuán)。本文所使用的術(shù)語“硝基”指NO2。本文所使用的術(shù)語“芳基”指苯基、取代苯基、萘基和取代萘基。本文所使用的術(shù)語“嗎啉”指化學(xué)式為O(CH2CH2)2NH的有機(jī)化合物。這類雜環(huán)以同時(shí)具有胺和醚官能團(tuán)為特點(diǎn)。由于胺的存在，所以嗎啉是堿；它的共軛酸稱為嗎啉氮鎓(morpholinium)。例如，當(dāng)嗎啉被鹽酸中和時(shí)，獲得了嗎啉鹽酸鹽。本文所使用的術(shù)語“硫代嗎啉”指C4H9NS，它是包含氮和硫的雜環(huán)化合物。它可被認(rèn)為是嗎啉的硫代衍生物。本文所使用的術(shù)語“哌嗪”指由包含兩個(gè)相對(duì)的氮原子的六元環(huán)構(gòu)成的有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“哌啶”指分子式為(CH2)5NH的有機(jī)化合物。該雜環(huán)胺由包含5個(gè)亞甲基和一個(gè)氮原子的六元環(huán)構(gòu)成。本文所使用的術(shù)語“?；敝窻CO-形式的任何基團(tuán)，其中R是有機(jī)基團(tuán)。本文所使用的術(shù)語“呋喃”指任何包含4個(gè)碳原子和一個(gè)氧原子的環(huán)的一類芳香族雜環(huán)化合物；例如，C4H4O。本文所使用的術(shù)語“硝基呋喃”指具有硝基基團(tuán)的呋喃環(huán)。本文所使用的術(shù)語“噻吩”指分子式為C4H4S的雜環(huán)化合物。由一個(gè)平面五元環(huán)組成，其芳香性由大量的取代反應(yīng)所表明。與噻吩相關(guān)的是苯并噻吩和二苯并噻吩，分別包含與一個(gè)和兩個(gè)苯環(huán)稠合的噻吩環(huán)。與噻吩相似的化合物包括呋喃(C4H4O)和吡咯(C4H4NH)。本文所使用的術(shù)語“咪唑”指分子式為C3H4N2的有機(jī)化合物。該芳香族雜環(huán)被歸類為生物堿。咪唑指母體化合物，而咪唑類是帶有相似環(huán)結(jié)構(gòu)但取代基不同的一類雜環(huán)。硝基咪唑是包含硝基基團(tuán)的咪唑衍生物。本文所使用的術(shù)語“噁唑”指具有三個(gè)碳原子、一個(gè)氧原子、一個(gè)氮原子和兩個(gè)雙鍵的五元雜環(huán)；1，3-異構(gòu)體是芳香族的。本文所使用的術(shù)語“噁唑啉”指包含一個(gè)五元環(huán)、兩個(gè)雙鍵、一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子的不飽和雜環(huán)化合物；以及這類化合物的任何衍生物。本文所使用的術(shù)語“噻唑”指任意包含一個(gè)具有三個(gè)碳原子、一個(gè)硫原子和一個(gè)氮原子的環(huán)的一類不飽和雜環(huán)化合物；例如最簡單的一個(gè)，C3H3SN。本文所使用的術(shù)語“噻唑啉”指包含一個(gè)五元環(huán)、兩個(gè)雙鍵、一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的不飽和雜環(huán)化合物；以及這類化合物的任何衍生物。本文所使用的術(shù)語“三唑”指分子式為C2H3N3的一對(duì)異構(gòu)的化合物中任何一個(gè)，具有含兩個(gè)碳原子和三個(gè)氮原子的五元環(huán)。本文所使用的術(shù)語“吡啶”指任意包含具有五個(gè)碳原子和一個(gè)氮原子的環(huán)的一類芳香族雜環(huán)化合物；例如最簡單的一個(gè)，C5H5N。本文所使用的術(shù)語“吡嗪”指兩個(gè)氮原子在對(duì)位的二嗪。本文所使用的術(shù)語“萘”指一種芳香族、白色固體的烴，分子式為C10H8，結(jié)構(gòu)是兩個(gè)稠合的苯環(huán)。本文所使用的術(shù)語“二酮哌嗪”指為形成內(nèi)酰胺由兩個(gè)氨基酸之間的肽鍵所產(chǎn)生的一類環(huán)狀有機(jī)化合物。它們是可能的最小的環(huán)狀肽。本文所使用的術(shù)語“喹啉”指任意包含與具有五個(gè)碳原子和一個(gè)氮原子的環(huán)稠合的苯環(huán)的一類芳香族雜環(huán)化合物；例如最簡單的一個(gè)，C9H7N。異喹啉，也被稱為苯并[c]吡啶或2-benzanine，是一種雜環(huán)芳香族有機(jī)化合物。它是喹啉的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。異喹啉和喹啉是苯并吡啶類，是由與吡啶環(huán)稠合的苯環(huán)組成。廣義上，術(shù)語異喹啉被用來表示異喹啉衍生物。本文所使用的術(shù)語“噁唑烷酮”指包含氮和氧的5元環(huán)的一類雜環(huán)有機(jī)化合物。本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)”指環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)包含至少一個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳原子以外的元素(如硫、氧或氮)的有機(jī)化合物。這些結(jié)構(gòu)可以包含簡單的芳香環(huán)或非芳香環(huán)。每個(gè)單環(huán)可以是芳香性的、飽和的或部分不飽和的。雙環(huán)體系可以包含一個(gè)單環(huán)，此單環(huán)包含一個(gè)或更多個(gè)與環(huán)烷基或芳基稠合的雜原子。雙環(huán)體系也可以包含一個(gè)單環(huán)，此單環(huán)包含一個(gè)或更多的與另一個(gè)單環(huán)體系稠合的雜原子。“雜環(huán)”的實(shí)例包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-吡嗪基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、4-氧代-2-咪唑基、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑，1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、2-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮(1，2，4-dithiazolone)、鄰苯二甲酰亞胺、喹啉基、嗎啉基、苯并咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、乙內(nèi)酰脲基、氧雜硫戊環(huán)基(oxathiolanyl)、二氧戊環(huán)基、咪唑啉基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2-甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、2，3-二甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、3-甲基-1，5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷，以及2，4-二甲基-1，5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷。本文所使用的術(shù)語“雜芳基”指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳香性的單環(huán)或二環(huán)的het。本文所使用的術(shù)語“取代的雜芳基”指用一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代的雜芳基部分，所述官能團(tuán)選自鹵素、烷基、羥基、氨基、烷氧基、氰基和硝基。本文所使用的術(shù)語“取代的芳基”指有1-3個(gè)取代基的芳基部分，所述取代基選自鹵素、het、烷基、取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、氰基、硝基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-S(O)2-N＝S(O)(Q10)2、-S(O)2-N＝S(Q10)2、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(S)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-NQ10C(O)Q10、-N(Q10)C(S)NQ10Q10、-N(Q10)C(S)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10和-SNQ10Q10。Het、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烯基、炔基以及芳基都任選地被1-3個(gè)取代基而取代，所述取代基選自鹵素和Q15。每個(gè)Q10獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、het、環(huán)烯基和芳基。Het、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基均任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素和Q13。每個(gè)Q11獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基，以及het。烷基、芳基、環(huán)烷基以及het均任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、＝S、＝O，以及Q14。每個(gè)Q13獨(dú)立地選自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-S(O)2-N＝S(O)(Q11)2、-S(O)2-N＝S(Q11)2、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-(S)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、-NQ11C(S)Q11、-NQ11C(O)NQ11Q11、-NQ11C(S)NQ11Q11、-S(Q)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11。每個(gè)Q14獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、苯基或萘基，每個(gè)任選地被1-4個(gè)取代基而取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-C(S)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(S)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-NQ16C(S)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16以及-NQ16S(O)2Q16。烷基、環(huán)烷基和環(huán)烯基均進(jìn)一步任選地被＝O或＝S取代。每個(gè)Q15獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基或萘基，每個(gè)任選地被1-4個(gè)取代基而取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-S(O)2-N＝S(O)(Q16)2、-S(O)2-N＝S(Q16)2、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(S)NQ16Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(S)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-NQ16C(S)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。烷基、環(huán)烷基和環(huán)烯基進(jìn)一步任選地被＝O或＝S取代。每個(gè)Q16獨(dú)立地選自H、烷基和環(huán)烷基。烷基和環(huán)烷基任選地包括1-3個(gè)鹵素。本發(fā)明的實(shí)施方案提供了新的咪唑并吡啶類，例如咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物。某些實(shí)施方案涉及用于治療和預(yù)防結(jié)核病(TB)的化合物及方法。其它實(shí)施方案涉及用于抑制植物品種上的真菌生長的化合物和方法。在另外一些實(shí)施方案中，提供了合成所公開的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物的方法。在實(shí)施方案中，本發(fā)明的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可用于治療或預(yù)防受試者的結(jié)核病。所公開化合物的體外活性可以通過標(biāo)準(zhǔn)測試程序進(jìn)行評(píng)估，例如H37RvTB篩選。在實(shí)施方案中，本文描述的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可用于治療(例如，改善或預(yù)防)受體的多藥耐藥性(MDR)和非MDRTB。在實(shí)施方案中，化合物可對(duì)受試者局部或全身給藥。在實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可腸胃外給藥，例如皮下、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥，或其可口服或吸入給藥。咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以單獨(dú)或與其它抗結(jié)核病試劑結(jié)合使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，咪唑并[1，2，-a]吡啶化合物可以不同的濃度給藥，取決于感染對(duì)給予的化合物的易感性、疾病的程度、感染是潛在的或是活動(dòng)性的，感染是否是耐藥的，以及受試者的總體健康狀況。在實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可以包含在藥物組合物中。本發(fā)明的實(shí)施方案包含了本發(fā)明化合物的任何外消旋的、旋光的、多晶型的、互變異構(gòu)體的或立體異構(gòu)體的形式或其混合物，其具有本文所述的有用性質(zhì)。在化合物是足夠堿性或酸性以形成穩(wěn)定的無毒的酸鹽或堿鹽的情況下，化合物作為可藥用鹽的用途可能是適當(dāng)?shù)摹Ｔ趯?shí)施方案的范圍內(nèi)，可藥用鹽的實(shí)例包括與酸形成的有機(jī)酸加成鹽——所述酸形成生理上可接受的陰離子——，和無機(jī)鹽。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的藥物組合物，可以通過利用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)技術(shù)將所公開的化合物與固體或液體可藥用載體結(jié)合，以及任選地，與可藥用的佐劑和賦形劑相結(jié)合而制備。固體形式組合物包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是至少一種也可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘結(jié)劑、片劑崩解劑以及包囊劑(encapsulatingagent)起作用的物質(zhì)。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維素材料、低熔點(diǎn)蠟、可可脂，等等。液體形式組合物包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。例如，可提供溶解在水中和水-丙二醇體系的本文公開的化合物的溶液，任選地包含合適的常規(guī)的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、和/或增稠劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物可以利用常規(guī)技術(shù)以單位劑量形式提供，所述單位劑量形式包括有效量或合適量的一種或多種活性組分。在實(shí)施方案中，在藥物組合物和其單位劑量形式中的活性組分(化合物)的量可以較寬泛地進(jìn)行改變或調(diào)整，取決于具體應(yīng)用、具體化合物的效力以及所需濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性組分的量可以在組合物的0.5重量％-90重量％的范圍。在實(shí)施方案中，在治療、改善、預(yù)防或?qū)故茉囌叩腡B的治療用途中，化合物或其藥物組合物可以口服、腸胃外、和/或吸入一定劑量而給予，所述劑量使得能夠獲得并維持活性成分在正在治療的動(dòng)物中治療有效的濃度或血液水平。在實(shí)施方案中，這種活性成分的治療有效量/劑量可以在約0.1至約100mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，例如，約0.1至約10mg/kg體重/天。可以理解，劑量可以改變，取決于患者的需要、感染的嚴(yán)重程度、具體的分枝桿菌種類、感染是潛在或活動(dòng)性的、菌株耐藥性、被治療的感染的持續(xù)時(shí)間，以及所用的具體化合物。此外，可以理解，為了快速實(shí)現(xiàn)所需的血液水平，所給予的最初劑量可以增加超過上述上限，或者可小于最適宜用量，并且每日劑量可以根據(jù)具體情況在治療過程中逐漸提高。如果需要的話，日劑量可以分為多個(gè)劑量來給藥，例如，每天2-4次。在實(shí)施方案中，提供一種初始咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，并且其作為本文公開的新一類咪唑并[1，2-a]吡啶抗結(jié)核病試劑的示例性成員而被測試。這種化合物在下文中被稱為化合物ND-8454，化合物結(jié)構(gòu)顯示在表1中。咪唑并[1，2-a]吡啶是帶有橋頭氮原子的簡單的雙環(huán)化合物。這類分子在TB文獻(xiàn)內(nèi)是無表現(xiàn)的，而且由于起始原料的低成本以及容易由其合成強(qiáng)效的(＜1μg/ml)抗TB化合物，這種骨架是非常吸引人的。許多現(xiàn)有的用于TB治療的臨床候選藥物是現(xiàn)有骨架的衍生物(例如，莫西沙星(moxifloxacin)和加替沙星(gatifloxacin)，見表1)，其產(chǎn)生的是更易出現(xiàn)耐受性的藥物。其它臨床候選藥物是復(fù)雜的化合物，其制造困難并且制造成本高(例如抗TB候選藥物TMC207、PA-824、OPC-67683以及LL-3858，見表1)。相比之下，ND-8454、即N-芐基-2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，基于咪唑并[1，2-a]吡啶骨架材料的初始“成功化合物”，具有與目前臨床候選藥物相當(dāng)?shù)膶?duì)抗H37RvTB的體外活性(MIC＝0.08μg/mL或286nM)，并且沒有觀察到對(duì)VERO或HeLa細(xì)胞的毒性(分別為＞128和＞50μM)。表1.目前TB臨床候選藥物和ND-8454(最初的咪唑并[1，2-a]吡啶成功化合物)依照不同的實(shí)施方案，表2說明了數(shù)個(gè)示例性化合物對(duì)抗單耐藥TB的數(shù)個(gè)單獨(dú)菌株的效力。表2對(duì)抗單耐藥菌株的TB效力(MIC90以μM計(jì))耐受(μM)rRMPrINHrKMrSMND-84540.280.331.071.02ND-96521.492.035.835.84ND-9758＜0.0020.0030.010.01ND-98720.230.280.890.87ND-99020.741.102.962.95ND-99030.240.250.590.63ND-99650.540.571.982.31RMP＞10.010.020.02INH0.23＞80.430.23MOX0.100.120.240.15RMP＝利福平；INH＝異煙肼；KM＝卡那霉素(Kanamycin)；SM＝鏈霉素(Streptomycin)根據(jù)不同的實(shí)施方案，表3說明了數(shù)個(gè)示例性化合物對(duì)抗多藥耐藥(MDR)TB的數(shù)種菌株的效力。表3MDR-TB效力(MIC90以g/mL計(jì))縮寫：H＝異煙肼，R＝利福平，E＝乙胺丁醇，Z＝吡嗪酰胺，S＝鏈霉素，C＝環(huán)絲氨酸，K＝卡那霉素，P＝對(duì)氨基水楊酸，Rb＝利福布丁(Rifabutin)，Th＝氨苯硫脲(thioacetazone)，＊基因上不同的菌株。在實(shí)施方案中，以上描述的示例性化合物可以根據(jù)以下通用步驟進(jìn)行合成。ND-8454，例如，可以從易得的廉價(jià)試劑經(jīng)過4個(gè)合成步驟制備。為了評(píng)估千克級(jí)的這種化合物的潛在可利用性和可承受性，對(duì)采用下面的示例性步驟制備ND-8454的按比例增加的費(fèi)用進(jìn)行評(píng)估(見以下方案1)。方案1.合成ND-8454試劑：(a)1，2-二甲氧基乙烷，回流，48h；(b)1NLiOH，EtOH，回流，36h；(c)草酰氯，CH2Cl2，DMF(催化量)，室溫，4h；(d)芐胺，Et3N，CH2Cl2，回流，14h在該合成ND-8454的具體實(shí)例中，將2-氨基-4-甲基吡啶(10.0g，91.5mmol)和2-氯-乙酰乙酸乙酯(7.93g，45.8mmol)的溶液溶解在92mL的1，2-二甲氧基乙烷(DME)中，并加熱回流36h。將反應(yīng)混合物過濾，收集固體(2-氨基-4-甲基吡啶鹽酸鹽)并用己烷洗。將濾液在真空中濃縮并將殘留物溶解在CH2Cl2中，并用5％的乙酸溶液(2x)和鹽水洗滌。將有機(jī)相收集，用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過濾，然后真空濃縮。獲得的粗產(chǎn)品用20％的乙酸乙酯：CH2Cl2溶劑體系通過硅膠柱層析色譜法進(jìn)行提純，得到7.8g棕褐色固體形式(78％)的2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯。mp59-61℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)9.14δ(d，J＝7.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.78(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，4.40(q，J＝7.1，7.1，7.1Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.42(s，3H)，1.42(t，J＝7.1，7.1Hz，3H).HRMS(EI)，M+1對(duì)于C12H15N2O2，計(jì)算值219.1155；實(shí)測值219.1128。保留時(shí)間＝1.4min(流動(dòng)相：60％水：乙腈)。將2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(6.4g，29.3mmol)溶解在75mL乙醇(95％)中，加入1MLiOH(60mL，60mmol)，將反應(yīng)加熱回流36h。將得到的反應(yīng)液濃縮至干燥，并隨后加入4NHCl使其呈酸性(PH～2-3)；通過過濾收集獲得的固體，并將其嚴(yán)格干燥得到4.6g(82％)的2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸，灰白色固體。mp180-183％；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.52(d，J＝7.1Hz，1H)，7.73(td，J＝1.8，0.9，0.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.1，1.3Hz，IH)，2.81(s，3H)，2.63(s，3H).HRMS(EI)，M+1對(duì)于C10H11N2O2，計(jì)算值191.0815；實(shí)測值191.0837。保留時(shí)間＝0.6～0.7min(流動(dòng)相：60％水：乙腈)。將2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(2.8g，14mmol)部分溶解在35mL無水CH2Cl2中，加入草酰氯(3.3mL，39mmol)，緊接著加入催化量(20μL)的N'N-二甲基甲酰胺(DMF)。將反應(yīng)在氬氣下室溫?cái)嚢?h。將澄清的橙色溶液濃縮至干燥，將獲得的?；?3.6g，14mmol，黃色固體)溶解在35mL無水CH2Cl2中。緩慢加入三乙胺(5.9mL，41.9mmol)和芐胺(1.8mL，16.7mmol)。將反應(yīng)在氬氣下加熱到50℃持續(xù)16h。然后，將反應(yīng)濃縮至干燥，將得到的固體溶解在乙酸乙酯(EtOAc)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液(2x)和鹽水洗滌。將有機(jī)相收集并用Na2SO4干燥，濾除干燥劑，然后將有機(jī)物濃縮成油狀物，其經(jīng)靜置而結(jié)晶。將固體通過硅膠柱層析純化，用1∶10(EtOAC∶CH2Cl2)至10∶1(EtOAC∶CH2Cl2)的梯度進(jìn)行洗脫。獲得了2.75gN-芐基-2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-8454，70％)的灰白色固體。mp166-167℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.39-7.28(m，5H)，7.25(s，1H)，6.75(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，6.05(bs，1H，NH)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.41(s，3H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ161.52，146.54，145.36，138.30，128.84，127.67，127.61，127.35，127.31，115.72，115.05，43.42，21.34，16.83.HRMS(EI)，M+1對(duì)于C17H18N3O，計(jì)算值280.1444；實(shí)測值280.1480。保留時(shí)間＝0.8-1.1min(流動(dòng)相：60％水：乙腈)。在另一種實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可以根據(jù)以下方案2中示出的通用步驟進(jìn)行合成。方案2：咪唑并[1，2-a]吡啶化學(xué)合成試劑：(a)N-Z-琥珀酰亞胺，DMSO，室溫，4h，其中Z＝Br、Cl或I；(b)1，2--二甲氧基乙烷，回流，48h；(c)1NLiOH，EtOH，回流，36h；(d)草酰氯，CH2Cl2，DMF(催化量)，室溫，4h；(e)R-NH2或R-OH，EDC-HCl，DMAP，CH3CN，16h；當(dāng)為氯時(shí)(f)R-NH2或R-OH，Et3N，CH2Cl2，16h。圖1顯示了ND-8454可以用上述方法由易得的原料進(jìn)行制備?；钚运幬锍煞挚稍诠I(yè)規(guī)模上以$300-1000/Kg的價(jià)格得到。這意味著100mg日劑量時(shí)僅$0.03-$0.1/天的明顯低的費(fèi)用。因此，ND-8454和相似的咪唑并[1，2-a]吡啶試劑在生產(chǎn)上是非常廉價(jià)的，并且對(duì)需要的人群是可以接受的。本發(fā)明的實(shí)施方案也提供了使用本文描述的化合物治療或預(yù)防受試者的TB感染的方法。本文所使用的術(shù)語“結(jié)核病”和“TB”指分枝桿菌感染，一種常見且通常由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的經(jīng)常致命的傳染病。結(jié)核病通常侵襲肺部(作為肺部TB)，但是也可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腸胃系統(tǒng)、骨骼、關(guān)節(jié)，甚至皮膚。其它分枝桿菌如牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)、非洲分枝桿菌(Mycobacteriumafricanum)、卡氏分枝桿菌(Mycobacteriumcanetti)，以及田鼠分枝桿菌(Mycobacteriummicroti)，也引起結(jié)核病，但這些品種在人類中不常見。結(jié)核病的典型癥狀是慢性咳嗽，伴隨血絲痰、發(fā)熱、盜汗、體重減少。其它器官的感染引起多種癥狀表現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，結(jié)核病診斷可以通過X放射(通常為胸部X射線)、結(jié)核菌素皮膚測試、血液測試，以及體液的顯微鏡檢查和微生物培養(yǎng)而進(jìn)行。結(jié)核病治療是困難的，通常需要多種抗生素的長期過程，而抗生素耐藥性是日益嚴(yán)重的問題。大約三分之一的世界人口感染結(jié)核分枝桿菌。然而，大部分的這些病例不會(huì)發(fā)展成全面爆發(fā)的疾??；無癥狀的、潛在的感染是最常見的。大約這些潛在感染的十分之一最終發(fā)展成活動(dòng)性疾病，其如果不治療將殺死超過一半的受害者。在2004年，死亡率和發(fā)病率統(tǒng)計(jì)包含1460萬慢性活動(dòng)性病例，890萬新病例和160萬人死亡，大多數(shù)在發(fā)展中國家。此外，在發(fā)達(dá)國家中越來越多的人是由于免疫抑制藥物、物質(zhì)濫用或AIDS引起的免疫系統(tǒng)受損而感染結(jié)核病。結(jié)核病的分布在世界范圍內(nèi)并不均衡，約80％的亞洲和非洲國家的人口在結(jié)核菌素測試中呈陽性，而僅有5-10％的美國人口測試呈陽性。據(jù)估計(jì)，美國每年有25,000個(gè)結(jié)核病新病例，40％發(fā)生在結(jié)核病地區(qū)性流行的國家的移民中。估計(jì)75％的活動(dòng)性TB病例與肺部TB有關(guān)。癥狀包括胸痛、咳血、超過三周的多發(fā)性長期咳嗽、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、盜汗、食欲減退、體重減少、蒼白、常常非常容易疲勞的傾向。在其他25％的活動(dòng)性病例中，感染從肺部轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肺外結(jié)核病。這更常發(fā)生在免疫抑制的人和幼童中。肺外感染部位包括結(jié)核性胸膜炎的胸膜、腦膜炎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、頸部淋巴腺結(jié)核的淋巴系統(tǒng)、泌尿生殖器結(jié)核病的泌尿生殖系統(tǒng)，以及脊椎結(jié)核性脊椎炎(Pott'sdisease)的骨骼和關(guān)節(jié)。尤其嚴(yán)重的形式是散布的TB，更通常稱為粟粒性結(jié)核。雖然肺外TB不是接觸傳染性的，但它可以和肺部TB共存，肺部TB是接觸傳染性的。TB的主要起因，即結(jié)核分枝桿菌，是好氧性、革蘭氏陽性細(xì)菌。此外，結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體包括三個(gè)其它的引起TB的分枝桿菌：牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌和田鼠分枝桿菌。非洲分枝桿菌不是分布廣泛的，但在非洲部分地區(qū)是結(jié)核病的重要起因。牛分枝桿菌曾經(jīng)是結(jié)核病的常見起因，但牛奶的巴氏滅菌法的引入已經(jīng)大大消除了這種病菌成為發(fā)達(dá)國家中的公共衛(wèi)生問題的可能。田鼠分枝桿菌最常見于免疫缺陷的人中，盡管有可能這種病原體的流行性已經(jīng)被低估了。其它已知的致病的分枝桿菌包括麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)、鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)和堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)。后兩種是非結(jié)核分枝桿菌(NTM)組的一部分。非結(jié)核分枝桿菌既不導(dǎo)致TB也不引起麻風(fēng)病，但它們引起與TB相似的肺部疾病。IL12B中的特定基因多態(tài)性已經(jīng)與結(jié)核病易感性關(guān)聯(lián)。此外，糖尿病患者感染結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)上升，而且他們可能由于較差的藥物吸收而具有更差的治療響應(yīng)。增加風(fēng)險(xiǎn)的其它狀況包括IV藥物濫用；最近的TB感染或不當(dāng)治療的TB病史；暗示先前TB的胸部X射線，顯示出纖維性病變和結(jié)節(jié)；硅肺；長期皮質(zhì)類固醇治療和其它免疫抑制治療；頭部和頸部癌癥；血液(hematologic)和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織(reticuloendothelial)疾病，如白血病(leukemia)和何杰金病(Hodgkin′sdisease)；晚期腎病；腸改道術(shù)或胃切除術(shù)；慢性吸收不良綜合征；維生素D缺乏癥和低體重。而且，一些藥物，包括通過阻斷腫瘤壞死因子-α作用的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，有導(dǎo)致潛在感染被激活的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@種細(xì)胞因子在對(duì)TB的免疫防御中是重要的。在一些實(shí)施方案中，具有一種或多種這些風(fēng)險(xiǎn)因子的受試者可以是治療或預(yù)防TB的有效療法的合適的候選者。如上所述，依照本發(fā)明實(shí)施方案的化合物，被設(shè)計(jì)為顯示抗TB活性。在一些實(shí)施方案中，提供方法用來治療或預(yù)防受試者的結(jié)核病。簡言之，該方法包括選擇一個(gè)需要治療的受試者，以及對(duì)所述受試者給予治療有效量的至少一種具有下式的化合物或其可藥用鹽：根據(jù)實(shí)施方案，R1＝烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基(cycloheteroalkyl)、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，或雜環(huán)，其中R1是單或多取代；R2＝烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，或雜環(huán)，其中R2是單或多取代；R3＝H、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基、?；⑷〈；?、鹵代?；?、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，或雜環(huán)，其中R3是單或多取代，其中R3不是甲基酯、乙基酯、叔丁基酯，或噻唑啉；而且Y＝5、6、7或8任意位置上的CH或N。在一個(gè)實(shí)施方案中，另一種化合物可具有下式：或者其可藥用鹽。根據(jù)實(shí)施方案，R1＝烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，或雜環(huán)，其中R1是單或多取代；R2＝烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，其中R2是單或多取代；Y＝5、6、7或8任意位置上的CH或N；并且R4＝OR1、NHR1、NR1R2、NHNR1或NHOR1。在具體的非限制性實(shí)例中，化合物可以具有下式：其中，(a)R1＝7-CH3，R2＝CH3，R4＝(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(ND-9902)；(b)R1＝7-CH3，R2＝CH3，R4＝4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(ND-9903)；(c)R1＝7-CH3，R2＝CH3，R4＝4-(4-氟代苯氧基)芐氨基(ND-9758)；(d)R1＝7-CH3，R2＝CH3，R4＝(3-乙氧基)芐氨基(ND-9906)；(e)R1＝7-CH3，R2＝CH3，R4＝(3-異丙氧基)芐氨基(ND-9872)；或(f)R1＝6-CH3，R2＝CH3，R4＝(4-甲基磺酰基)芐氨基(ND-9965)。在實(shí)施方案中，當(dāng)體外篩選時(shí)，明顯的是，咪唑并[1，2-a]吡啶類相對(duì)于之前評(píng)估的其它抗TB雜環(huán)具有優(yōu)勢。例如，雖然酯類似物(尤其是芐基和乙基)的效力水平在不同雜環(huán)系列(噁唑啉、噁唑、噻唑啉、噻唑和咪唑并[l，2-a]吡啶)中是好的，但這些酯是代謝不穩(wěn)定的。雖然預(yù)期相應(yīng)的酰胺更加穩(wěn)定，但它們的抗TB活性顯著降低，除了咪唑并[1，2-a]吡啶芐基酰胺(NHCH2Ph)更加有效。此外，咪唑并[1，2-a]吡啶類似物在大鼠、狗和人微粒體中的穩(wěn)定性大大提高(15min孵育后仍維持＞80％)。此外，不像其它雜環(huán)骨架，咪唑并[1，2-a]吡啶類在模擬的胃液試驗(yàn)中明顯代謝穩(wěn)定(15min孵育后仍維持＞90％)。在其它實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類似物生成，并利用體外SAR研究優(yōu)化來改進(jìn)效力、代謝、生物體選擇性以及制劑。簡而言之，一組咪唑并[1，2-a]吡啶類似物被制備并進(jìn)行代謝和生物體選擇性性能分析。圖2顯示了具體的咪唑并[1，2-a]吡啶試劑和由篩選化合物所觀察到的一些趨勢的SAR。(參見圖4所示的圖2中引述的化合物的結(jié)構(gòu)。)VERO試驗(yàn)是一種毒性測試，其測量非洲綠猴腎上皮細(xì)胞在用所研究化合物處理時(shí)的生存能力。其它試驗(yàn)包括三個(gè)只是所用媒介不同的H37RvTB篩選：使用丙三醇-丙氨酸-鹽與檸檬酸鐵銨的GAS；使用丙三醇-丙氨酸-鹽與吐溫80(取代了檸檬酸鐵銨)的GAST；以及7H12，是包含非丙三醇的媒介。微粒體來自雄性Sprague-Dawley大鼠并包含藥物代謝酶，如細(xì)胞色素P450、黃素單加氧酶(flavinmonooxygenases)、UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(glucuronyltransferases)。模擬的胃液試驗(yàn)包含胃蛋白酶，并且其在pH～1.2時(shí)進(jìn)行。在實(shí)施方案中，化合物ND-8448、ND-8451和ND-8454全部針對(duì)一組不同生物體被進(jìn)行篩選，生物體包括了四種革蘭氏陽性菌株((枯草桿菌(Bacillussubtilis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、MRSA金黃色葡萄球菌(MRSAStaphylococcusaureus)、VRE糞腸球菌(VREEnterococcusFaecalis))，兩種革蘭氏陰性菌株(大腸桿菌(E.coli)，綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))，酵母(赭色擲孢酵母(Sporobolomycessalmonicolor))，真菌(白色念珠菌(Candidaalbicans)以及青霉菌(Penicilliumnotatum))，以及五種癌細(xì)胞菌系(Huvec、K-562、HeLa、PC-3和MCF-7)和VERO細(xì)胞系，用于檢驗(yàn)哺乳動(dòng)物毒性。值得注意的是，這三種化合物對(duì)于所有研究的對(duì)照生物體都表現(xiàn)出非活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，評(píng)估可以包含在至少兩種不同試驗(yàn)媒介中針對(duì)H37RvTB篩選咪唑并[1，2-a]吡啶，例如GAST(丙三醇-丙氨酸-鹽與吐溫80)和7H12(包含非丙三醇的媒介)，以確保效力不受丙三醇或吐溫的不利影響，以及不是碳源依賴性的。然后將MIC小于5μM的化合物在VERO細(xì)胞毒性和LORATB恢復(fù)試驗(yàn)(一種設(shè)計(jì)用來模擬潛在TB狀態(tài)的試驗(yàn))中進(jìn)行篩選。隨后將具有突出效力(MIC＜1μM)以及大的治療窗口(在VERO試驗(yàn)中，IC50＞128μM))的最令人印象深刻的化合物在大鼠微粒體和模擬的胃液中進(jìn)行評(píng)估。在實(shí)施方案中，化合物ND-8454、ND-8667和ND-9361全部針對(duì)一組極度耐藥的TB菌株(HRESPOCTh、HREPKOTh、HRESPO)進(jìn)行篩選，之后，針對(duì)恥垢分枝桿菌(M.smegmatis)進(jìn)行交叉篩選。正如下表4的說明，所有三種藥物對(duì)于極度耐藥(XDR)菌株是有效的。表4：咪唑并吡啶試劑的XDR-TB活性(MIC90值以μg/mL計(jì))簡寫：H＝異煙肼，R＝利福平，E＝乙胺丁醇，Z＝吡嗪酰胺，S＝鏈霉素，S＝環(huán)絲氨酸(Cycloserine)，Th＝乙硫異煙胺(Ethionamide，)，K-卡那霉素，P＝對(duì)氨基水楊酸，Rb＝利福布丁，Th＝氨苯硫脲，O＝氧氟沙星(Ofloxacin)在另一實(shí)施方案中，化合物ND-8454、ND-9652、ND-9758、ND-9872、ND-9902、ND-9903和ND-9965針對(duì)數(shù)種非結(jié)核分枝桿菌(NTM)進(jìn)行篩選。正如下表5的說明，所有七種藥物對(duì)于鳥分枝桿菌，牛型卡介苗分枝桿菌(M.bovisBCG)和堪薩斯分枝桿菌有效，以及對(duì)其它非結(jié)核分枝桿菌菌株有更低程度的有效性，說明了咪唑并[1，2-a]吡啶類是選擇性抗分枝桿菌試劑。表5：咪唑并吡啶試劑的NTM活性(MIC90以μM計(jì))如上所述，實(shí)施方案提供了一種治療或預(yù)防TB的方法。該方法包括選擇需要治療的受試者，以及對(duì)受試者給予治療有效量的至少一種本文公開的化合物。本說明書中使用的術(shù)語“治療有效量”包括為在被治療的受試者中獲得想要的效果所需的具體指出的化合物(例如本文公開的一種咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，如化合物ND-8454)的量。例如，這可以是治療分枝桿菌感染所必需的量，如受試者中的結(jié)核分支桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌或田鼠分枝桿菌感染，或者足以預(yù)防發(fā)展的劑量，或足以引起疾病(例如TB)衰退的劑量，或能夠減輕由疾病引起的癥狀、肺部或肺外癥狀的劑量。在一些實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的治療有效量是足以抑制潛在TB向活動(dòng)性TB發(fā)展的劑量，或預(yù)防TB感染的再活化的劑量?？刹捎貌煌膭┝糠秶徒o藥方案用于用本文公開的抗TB試劑的動(dòng)物和人受試者中TB的治療處理。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性組分的所述治療有效量可在約0.1-約100mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，或更優(yōu)選約0.1-約10mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。所述劑量可以改變，取決于患者的需要、疾病的嚴(yán)重性、疾病持續(xù)時(shí)間、感染是潛在的或活動(dòng)性的、分枝桿菌菌株、分枝桿菌是否顯示耐藥性、或被治療的TB的具體癥狀(例如，肺部或肺外)、以及所用的具體化合物。在一些實(shí)施方案中，抗TB藥物可以與一種或多種其它的抗TB試劑結(jié)合給藥，例如與利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、乙硫異煙胺、卡那霉素、環(huán)絲氨酸、氨苯硫脲、對(duì)氨基水楊酸或環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)結(jié)合給藥。在一些實(shí)施方案中，抗TB試劑(例如，ND-8454)可以全身給藥，而在其它實(shí)施方案中，抗TB藥物可以局部給藥。有效劑量的所公開的抗TB試劑可以以不同方式全身給藥。例如，全身給藥可以通過口服給藥或注射，例如靜脈、肌肉內(nèi)，或皮下注射。局部(例如肺部)給藥可以包含吸入給藥。例如，對(duì)個(gè)體肺部給藥的一種方法可以通過使用噴霧器或吸入器吸入。例如，抗TB試劑可以制劑成氣溶膠或顆粒的形式并使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)噴霧器吸入肺中。有效量的抗TB化合物可在治療過程中以單一劑量或多劑量進(jìn)行給藥，例如每天，或每四、八或十二小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量的抗TB化合物可以作為單一脈沖劑量(singlepulsedose)、沖擊劑量(bolusdose)或隨時(shí)間給予的脈沖劑量進(jìn)行給藥。在具體的非限制性實(shí)例中，抗TB化合物的脈沖劑量可以在一天、一周、一個(gè)月或幾年的過程中進(jìn)行給藥。在其它實(shí)施方案中，本文公開的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物用來抑制植物品種的真菌生長。在實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可具有下式：或其可藥用鹽，其中R1＝烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，或雜環(huán)，其中R1是單或多取代；R2＝烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，其中R2是單或多取代；R3＝H、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、官能化烷基、環(huán)雜烷基、?；?、取代?；?、鹵代?；?、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，或雜環(huán)，其中R2是單或多取代，并且其中R3不是甲基酯；而且Y＝5、6、7或8任意位置上的CH或N。其它實(shí)施方案是殺真菌組合物，其包含至少一種咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及植物學(xué)上可接受的載體。還有其它實(shí)施方案是抗真菌制劑，其進(jìn)一步包括至少一種另外的選自殺蟲劑和除草劑的化合物。其它實(shí)施方案是防治真菌侵襲的方法。所述方法可以包含例如以下步驟，提供至少一種上述的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以及將此化合物施用到一個(gè)具有或接近真菌感染或侵襲的表面。在實(shí)施方案中，組合物可以包含至少一種另外的化合物，選自殺蟲劑、殺真菌劑和除草劑。也公開了防治真菌侵襲的方法。在實(shí)施方案中，所述方法可以包含以下步驟：提供至少一種本文所述的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及將化合物施用到一個(gè)具有或接近真菌感染或侵襲的表面。在實(shí)施方案中，本文描述的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以有顯著的殺真菌作用，尤其在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中，例如，用于農(nóng)作物和園藝植物。在不同的實(shí)施方案中，本文所述的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可用于有效防治侵染有益植物作物的多種不良真菌。在具體的非限制性實(shí)例中，抗真菌活性已經(jīng)被證明，例如針對(duì)以下具有代表性的真菌種類：小麥葉銹菌(Pucciniareconditatritici-PUCCRT)和小麥殼針孢(Septoriatritici-SEPTTR)。參見圖3，測試了示例性咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以測量其預(yù)防真菌感染的能力。(圖4示出了在圖3中引述的化合物的結(jié)構(gòu)。)在實(shí)施方案中，每個(gè)示例性化合物的預(yù)防特性是通過用示例性咪唑并[1，2-a]吡啶化合物處理易受影響的試驗(yàn)植物，隨后將植物暴露于真菌孢子來測定。示例性咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的抗真菌活性通過測定真菌疾病被控制的程度來測定。化合物在10體積％的丙酮和90體積％的TritonX水(去離子水99.99重量％+0.01重量％TritonX100)中以200ppm的比率配制，得到“配制的試驗(yàn)化合物”。將配制的試驗(yàn)化合物用裝有兩個(gè)相反的空氣霧化噴嘴的可翻轉(zhuǎn)噴霧器施用到植物上，所述噴霧器遞送約1500升/公頃的噴霧體積。所有的試驗(yàn)植物在用指定殺菌劑處理后一天接種真菌孢子(例如，PUCCRT或SEPTTR)。然后，植物在一個(gè)促進(jìn)疾病發(fā)展的環(huán)境中培養(yǎng)。，根據(jù)疾病發(fā)展的速度在7-25天后評(píng)估疾病嚴(yán)重程度。在具體的非限制性實(shí)例中，小麥植物(品種‘Yuma’)由無土的泥炭基的盆栽混合物(Metromix)中的種子生長，直到幼苗具有完全展開的第一片葉。每盆含有3-8個(gè)幼苗。將這些植物用配制的試驗(yàn)化合物進(jìn)行噴霧至濕。第二天，將所述葉片用小麥葉銹菌孢子水性懸浮液進(jìn)行接種，并將植物在高濕度中保持過夜，以允許孢子生長并侵染葉片。隨后將這些植物轉(zhuǎn)移到溫室直到疾病在未處理的對(duì)照植物上出現(xiàn)。這些試驗(yàn)以200ppm的水平進(jìn)行，參見例如圖3。在另一具體的非限制性實(shí)例中，小麥植物(品種‘Yuma’)由在50％巴氏消毒的土壤/50％無土混合物中的種子生長，直到幼苗具有完全展開第一片葉。每盆含有3-10個(gè)幼苗。將這些植物用配制的試驗(yàn)化合物進(jìn)行噴霧至濕。第二天，將所述葉片用小麥殼針孢的孢子水性懸浮液接種，并將植物保持在高濕度中(一天在黑暗露水室(dewchamber)中，緊接著三天在有光的露水室中)，以允許孢子生長并侵染葉片。隨后將植物轉(zhuǎn)移到溫室直到疾病在未處理的對(duì)照植物上出現(xiàn)。這些試驗(yàn)以200ppm的水平進(jìn)行，參見例如圖3。在實(shí)施方案中，疾病防治通過在接種后的7-24天(取決于疾病發(fā)展的速度)對(duì)處理的和未處理的盆中的病情嚴(yán)重性百分比進(jìn)行視覺評(píng)估而測定。評(píng)估通常在PUCCRT接種后7-8天、SEPTTR接種后18-22天進(jìn)行。疾病防治百分?jǐn)?shù)(％DC)由以下計(jì)算：％DC＝(1-％被處理的疾病嚴(yán)重度/未處理的疾病嚴(yán)重度)*100。在不同的實(shí)施方案中，本文描述的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以組合物的形式施用，此組合物包含一種或多種咪唑并[1，2-a]吡啶化合物與植物學(xué)上可接受的載體。組合物可以包括，例如，在施用時(shí)分散在水或另一種液體中的濃縮制劑，或不經(jīng)其他處理而施用的粉末或顆粒制劑。組合物可以根據(jù)農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行制備。在一些實(shí)例中，使用咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的分散液可為，由化合物濃縮制劑制備的水性懸浮液或乳液。所述水溶性、水可懸浮性或可乳化制劑或?yàn)楣腆w——通常稱為可濕性粉末——，或?yàn)橐后w——通常稱為乳油——，或水性懸浮液。在實(shí)施方案中，可使用可向其添加咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的任何材料，條件是其產(chǎn)生所需要的用途而不會(huì)明顯干擾咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的殺真菌活性。在實(shí)施方案中，可濕性粉末——其可以壓縮形成水分散性顆?！梢园钚赃溥虿1，2-a]吡啶化合物、惰性載體，以及一種或多種表面活性劑的均勻混合物。咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的濃度可為，例如約10％重量/重量(％w/w)至約90％w/w，并且在具體實(shí)例中可為約25％至約75％w/w。在示例性可濕性粉末組合物制備中，活性成分可以與任何細(xì)碎固體混合，例如葉蠟石、滑石、白堊、石膏、漂泊土、膨潤土、綠坡縷石、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脫石粘土、硅藻土、純化的硅酸鹽，等等。在這樣的實(shí)例中，細(xì)碎載體可以在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中與毒物研磨或混合。有效表面活性劑的具體的非限制性實(shí)例——例如，占可濕性粉末的約0.5％至約10％，可以與本發(fā)明化合物結(jié)合使用——包括磺化木質(zhì)素、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽，以及非離子表面活性劑如烷基酚的環(huán)氧乙烷加合物。在不同實(shí)施方案中，本文公開的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的乳油可以包含在合適的液體中的便利的濃度，例如約10％至約50％w/w。簡言之，一種用于產(chǎn)生這些乳液的示例性方法包括將化合物溶解在惰性載體(例如，水混溶性溶劑，或水不混溶性有機(jī)溶劑和乳化劑的混合物)中的步驟。在具體實(shí)施方案中，濃縮物可以用水和油稀釋以形成水包油乳液形式的噴霧混合物?？墒褂玫挠袡C(jī)溶劑的具體的非限制性實(shí)例包括芳香族化合物，尤其是石油中的高沸點(diǎn)的萘和烯部分，如重芳香石腦油等。在其它實(shí)施方案中，可使用其它有機(jī)溶劑，例如萜烯溶劑如松香衍生物，脂肪酮如環(huán)己酮，以及復(fù)雜的醇如1-乙氧基乙醇。在一些實(shí)施方案中，可使用乳化劑，例如各種非離子、陰離子、陽離子和兩性乳化劑，或者兩種或更多種乳化劑的混合物。用于制備乳油的非離子乳化劑的具體的非限制性實(shí)例包括聚烷撐二醇醚，以及烷基和芳基酚、脂肪醇、脂肪胺，或脂肪酸與環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物如乙氧基化烷基酚，還有用多元醇或聚氧化烯可溶的羧酸酯。陽離子乳化劑的具體的非限制性實(shí)例包括季銨化合物和脂肪胺鹽。陰離子型乳化劑的具體的非限制性實(shí)例包括烷基芳基磺酸的油溶性鹽(例如，鈣鹽)、硫酸化聚二醇醚的油溶性鹽，以及磷酸化聚二醇醚的合適鹽?？捎糜谥苽淙橛偷挠袡C(jī)液體的具體的非限制性實(shí)例包括芳香族液體，例如二甲苯，丙苯餾分或混合的萘餾分、礦物油，取代的芳香族有機(jī)液體，例如鄰苯二甲酸二辛基酯、煤油，以及不同脂肪酸的二烷基酰胺；特別是脂肪二醇的二甲基酰胺，以及二醇衍生物例如三甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚。在一些實(shí)施方案中，兩種或更多種有機(jī)液體的混合物可用于制備乳油?？墒褂玫挠袡C(jī)液體的具體的非限制性實(shí)例包括二甲苯和丙苯餾分。在具體的非限制性實(shí)例中，可用于液體組合物中的表面活性分散劑的量為分散劑和活性化合物重量總和的約0.1重量％(wt.％)至約20wt％。在實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶組合物也可以包含其它相容的添加劑，例如，植物生長調(diào)節(jié)劑以及用于農(nóng)業(yè)的其它生物活性化合物。根據(jù)不同的實(shí)施方案，水性懸浮液可以包括水不溶性的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的懸浮液，其以約5％-約50％w/w范圍的濃度分散在水性介質(zhì)中。在一個(gè)具體的非限制性實(shí)例中，懸浮液可以通過精細(xì)研磨化合物，以及將其劇烈混合在上述討論的包括水和表面活性劑的載體中而制備。在實(shí)施方案中，也可添加惰性成分，例如無機(jī)鹽和合成或天然樹膠，例如以增加水性介質(zhì)的密度和粘度。在具體的實(shí)施方案中，通過制備水性混合物并將其在諸如砂磨機(jī)、球磨機(jī)或活塞式均化機(jī)等器具中均化而同時(shí)研磨和混合化合物是有效的。在其它實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以作為顆粒組合物而使用，當(dāng)將組合物施用到泥土?xí)r這是特別有用的。顆粒組合物的具體的非限制性實(shí)例可以包含分散在惰性載體中的約0.5％-約10％w/w的化合物，而惰性載體的全部或大部分包括粗分級(jí)(coarselydivided)的綠坡縷石、膨潤土、硅藻土、粘土，或類似的廉價(jià)物質(zhì)。所述組合物可以這樣制備，例如通過將化合物溶解在合適的溶劑中，并將其施用至已預(yù)成型至合適粒度的顆粒載體，例如，粒度范圍為約0.5-約3mm。在不同的實(shí)施方案中，所述組合物也可以通過制成載體和化合物的面團(tuán)或糊，并粉碎、干燥以得到所需粒狀顆粒來配制。在其它實(shí)施方案中，包括咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的粉末可通過將粉末形式的化合物與合適的粉末農(nóng)業(yè)載體均勻混合而制備，所述載體例如有高嶺土、研磨的火山巖(groundvolcanicrock)等。在具體的非限制性實(shí)例中，所述粉末可以包含約1％-約10％w/w的化合物。根據(jù)不同的實(shí)施方案，咪唑并[1，2-a]吡啶組合物可以包含助劑表面活性劑以提高組合物在目標(biāo)農(nóng)作物和有機(jī)體上的性質(zhì)，例如沉積、潤濕、和滲透。在實(shí)施方案中，這些助劑表面活性劑可以作為制劑的組分或桶混物的一部分而使用。在具體的非限制性實(shí)例中，助劑表面活性劑的量可在基于水的噴霧體積的約0.01-約1.0％體積/體積的范圍變化。在具體實(shí)施方案中，助劑表面活性劑的量可為，例如約0.05-約0.5％體積/體積。助劑表面活性劑的具體的非限制性實(shí)例包括乙氧基化壬基酚、乙氧基化的合成或天然醇、磺基琥珀酸的酯的鹽、乙氧基化有機(jī)硅氧烷、乙氧基化脂肪胺，表面活性劑與礦物油或植物油的混合物。在實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶組合物可以包含結(jié)合物，所述結(jié)合物包括例如至少1％的一種或多種咪唑并[1，2-a]吡啶化合物與另一種農(nóng)業(yè)活性成分(Al)。這些附加的Al可以包含，例如，殺真菌劑、殺昆蟲劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)肢動(dòng)物劑(arthropodicide)、殺細(xì)菌劑、除草劑，或其結(jié)合物，它們?cè)卺槍?duì)施用所選擇的介質(zhì)中與咪唑并[1，2-a]吡啶化合物相容。因此，在這些實(shí)施方案中，剩余的Al可以用作補(bǔ)充Al用于獲得與本發(fā)明化合物相比相同或不同的植物用途。在具體的非限制性實(shí)例中，這些結(jié)合的化合物通?？梢约s1∶10至約100∶1的比率存在。其它實(shí)施方案是防治或預(yù)防真菌感染的方法。這些方法可包含將活性的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物施用到真菌所在處，或施用到待預(yù)防侵襲之處(例如將其施用到谷類或葡萄植物)。在實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以殺真菌水平用來處理不同植物，同時(shí)顯示出低植物毒性。此外，在實(shí)施方案中，化合物可以用作保護(hù)劑或鏟除劑。在實(shí)施方案中，這些化合物，作為化合物或者作為包含化合物的組合物，可以通過多種已知技術(shù)的任一種而施用。例如，化合物可以施用到植物的根、種子、或葉來防治不同的真菌而不破壞植物的商業(yè)價(jià)值。在實(shí)施方案中，材料以任何通常使用的制劑類型施用，例如作為溶液劑、粉末、可濕性粉末、懸浮劑(flowableconcentrate)或乳油。如上所述，在實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可具有明顯的殺真菌作用，尤其用于農(nóng)業(yè)用途。在具體的實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物用于農(nóng)作物和園藝植物是有效的，或用于預(yù)防或處理其它材料(例如木材、油漆、皮革或地毯)中的真菌生長也是有效的。在具體實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可以有效防治多種侵染有益植物作物的不良真菌。在具體實(shí)施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物可以針對(duì)各種真菌具有活性，真菌包括例如以下的代表性真菌類別：葡萄霜霉病(葡萄生軸霜霉(Plasmoparaviticola-PLASVI))、番茄晚疫病(致病疫霉(Phytophthorainfestants-PHYTIN))、蘋果黑星病(蘋果黑星病菌(Venturiainaequalis-VENTIN))、小麥褐色銹菌(小麥葉銹菌(Pucciniareconditatritici-PUCCRT))、小麥條銹病(小麥條銹病菌(Pucciniastriiformis-PUCCST))、稻瘟病(稻瘟病菌((Pyriculariaoryzae-PYRIOR))、甜菜褐斑病(甜菜褐斑病菌(Cercosporabeticola)-CERCBE)、小麥白粉病(禾谷布氏白粉菌(Erysiphegraminis)-ERYSGT)，麥類葉斑枯病(小麥殼針孢(Septoriatritici)-SEPTTR)、稻紋枯病(茄絲核菌(Rhizoctoniasolani)-RHIZSO)、小麥眼狀斑病(小麥基腐病菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides)-PSDCHE)、桃褐腐病(美澳型核果褐腐病菌(Moniliniafructicola)-MONIFC)，和小麥穎枯病(小麥穎枯病菌(Leptosphaerianodorum)-LEPTNO)。在實(shí)施方案中，應(yīng)用于具體用途的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的量可不僅取決于所使用的具體活性材料，也依賴于所需的具體作用、待防治的真菌類別，及其生長階段，以及植物或其它產(chǎn)品待與活性成分接觸的部位。盡管某些實(shí)施方案已經(jīng)舉例說明和在本文中描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解的是，多種為達(dá)到相同目的而設(shè)計(jì)的替代的和/或等同的實(shí)施方案或?qū)嵤┓绞剑梢匀〈@示和描述的實(shí)施方案，而不背離本發(fā)明范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解的是，實(shí)施方案可用以非常多的不同的方式實(shí)施。本申請(qǐng)旨在涵蓋本文所討論的實(shí)施方案的任何調(diào)整或改變。因此，顯然實(shí)施方案應(yīng)該僅由權(quán)利要求及其等同方案限制。當(dāng)前第1頁1 2 3