專利名稱：：噻吩并吡啶類化合物的制作方法參汾并吡咬類化合物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是尋找新的有價值的新化合物，特別是能夠用作藥物的化合物。本發(fā)明涉及在HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控中起作用的化合物，此外涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在治療HSP90起作用的疾病中的用途。細胞中的蛋白質(zhì)的正確折疊和構(gòu)象由分子伴侶作保證，并且蛋白質(zhì)的正確折疊和構(gòu)象對蛋白質(zhì)合成和降解平衡的調(diào)節(jié)而言十分重要。分子伴侶對細胞的許多重要功能(例如細胞增殖和凋亡)的調(diào)節(jié)來講，是非常重要的(Jolly和Morimoto，2000;Smith等人，1998;Smith,2001)。熱休克蛋白(HSPs)組織細胞對例如熱、缺氧、氧化應激或例如重金屬或醇的毒性物質(zhì)等外部應激產(chǎn)生反應，同時激活許多公知術(shù)語為"熱休克蛋白，，(HSPs)的分子伴侶。HSPs的活化保護細胞避免上述應激因素引起的損傷，加快生理狀態(tài)的恢復并致使細胞處于應激耐受狀態(tài)。除了最初發(fā)現(xiàn)的由HSPs對抗外部應激引發(fā)的保護機制外，隨時間的推移，人們還對正常無應激情況下個體的HSPs的重要分子伴侶功能進行了描述。即各種HSPs可以調(diào)節(jié)，例如大量生物學重要的細胞蛋白質(zhì)的正確折疊、細胞內(nèi)定位和功能化或調(diào)控的降解。HSPs形成具有不同基因產(chǎn)物的基因家族，這些基因產(chǎn)物在不同細胞中的細胞表達、功能和定位不同。在該家族內(nèi)根據(jù)它們的分子量進行命名和分類，例如HSP27、HSP70、HSP卯。一些人類疾病是由錯誤的蛋白質(zhì)折疊導致的(見綜述，例如，Tytell等人，2001;Smith等人，1998)。因此，開發(fā)涉及分子伴侶依賴的蛋白質(zhì)折疊^L制的治療方案在某些情況中可能是有用的。例如，在阿爾茨海默氏病、朊病毒疾病、亨廷頓綜合征情況中，錯誤折疊的蛋白質(zhì)導致蛋白質(zhì)聚合，引起神經(jīng)退行性變性。錯誤的蛋白折疊還導致野生型功能喪失，這可能產(chǎn)生4昔誤地調(diào)節(jié)分子功能和生理功能的后果。還已對HSPs在腫瘤疾病中的重要性進行了描述。例如有跡象表明某些HSPs的表達與肺瘤ii^階段有關(guān)(Martin等人，2000;Conroy等人，1996;Kawanishi等人，1999;Jameel等人，1992;Hoang等人，2000;Lebeau等人,1991)。HSP90在細胞中的許多重要的致瘤信號途徑中起作用，以及某些具有抑癌活性的天然化合物以HSP卯為靶點的事實，致使人們提出抑制HSP90的功能將可以治療腫瘤疾病的概念。HSP90抑制劑，格爾德霉素(gddanamycin)的衍生物17-烯丙氨基-17-脫曱氧基格爾德霉素(17AAG)，目前正在進行臨床實驗。HSP卯HSP90約占細胞蛋白質(zhì)總質(zhì)量的1-2%。它在細胞中通常以二聚體形式存在，并伴隨有許多所謂輔陪伴分子的蛋白質(zhì)(見，例如，Pratt,1997)。對于細胞的活力而言，HSP90至關(guān)重要(Young等人，2001),并且HSP卯通過與許多已經(jīng)被外部應激(例如熱休克)改變原來折疊的蛋白相互作用而在細胞應激響應中起關(guān)鍵作用，以恢復原來的折疊或保護蛋白避免聚集(Smith等人，1998)。還有跡象表明，HSP卯是對抗突變作用的重要緩沖物質(zhì)，推測其通過校正由突變引起的錯誤折疊來實現(xiàn)這種作用(Rutherford和Lindquist，1998)。另夕卜，HSP90還具有調(diào)節(jié)的重要性。在生理條件下，HSP90與其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94—起，在確保各種client關(guān)鍵蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定性和成熟的細胞平衡中起作用?？梢詫⑸鲜鲫P(guān)鍵蛋白分為三類甾類激素受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各種蛋白質(zhì)的集合，例如突變的p53或端粒末端轉(zhuǎn)移酶hTERT的催化亞單位。這些蛋白質(zhì)中的每一種都在細胞的生理和生化過程的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在人類中存有的HSP90家族包含四個基因，胞質(zhì)HSP90a、誘導型HSP卯P同種型(Hickey等人，1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94(Argon等人，1999)和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAPl(Felts等人，2000)。假設該家族內(nèi)的所有成員有相似的作用模式，但是由于它們在細胞中的位置不同，它們結(jié)合到不同的client蛋白上。例如，ERBB2是GRP94的特異性client蛋白(Argon等人，1999),而已發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子的1型受體(TNFR1)或成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白(Rb)為TRAP1的client(Song等人，1995;Chen等人，1996)。HSP90與許多與大量client蛋白或調(diào)節(jié)蛋白的復雜相互作用有關(guān)(Smith,2001)。盡管精確的分子細節(jié)還仍沒有得到闡明，但是近年來借助于X射線晶體分析法進行的生化實驗和研究已經(jīng)逐漸能夠譯解HSP卯的陪伴分子功能的詳情(Prodromou等人，1997;Stebbins等人，1997)。即，HSP90是ATP依賴的分子伴倡(Prodromou等人，1997)，對于ATP水解而言，形成二聚體是重要的。ATP結(jié)合導致形成環(huán)形的二聚體結(jié)構(gòu)，其中兩個N-端區(qū)域相互密切接觸，并作為構(gòu)象的開關(guān)(Prodromou和Pearl，2000)。公知的HSP90抑制劑已發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是包括除莠霉素和格爾德霉素的苯醌安莎霉素類化合物。最初，用它們測定由V-Src致癌基因轉(zhuǎn)化誘導的成纖維細胞的惡性表型的回復突變(Uehara等人，1985)。后來，它們的強抗腫瘤活性在體外(Schulte等人，1998)和體內(nèi)動物模型中得以證明(Supko等人，1995)。對親和基質(zhì)的免疫沉淀及研究顯示格爾德霉素的主要作用機制包括與HSP90結(jié)合(Whitesell等人，1994;Schulte和Neckers，1998)。此外，X射線晶體研究顯示格爾德霉素竟爭ATP結(jié)合位點，并抑制HSP卯的內(nèi)源的ATP酶活性(Prodromou等人，1997;Panaretou等人，1998)。這阻止形成多聚的HSP90復合物，依靠其作為client蛋白的分子伴侶的性質(zhì)。結(jié)果，通過泛素-蛋白酶體途徑將client蛋白降解。在細胞培養(yǎng)和異種移植腫瘤模型中，格爾德霉素衍生物17-烯丙氨基-n-脫甲氧基格爾德霉素(nAAG)顯示了在抑制HSP90、client蛋白降解和抗腫瘤活性方面的未改變的性質(zhì)(Schulte等人，1998;Kelland等人，1999)，但是與格爾德霉素相比肝毒性顯著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在進行I/1I期臨床實驗。大環(huán)抗生素根赤殼菌素顯示同樣可以修正v-Src和v-Ha-Ras誘導的成纖維細胞的惡性表型(Kwon等人，1992;Zhao等人，1995)。作為抑制HSP90的后果，根赤殼菌素降解許多信號蛋白(Schulte等人，1998)。X射線晶體學研究顯示根赤殼菌素同樣可以結(jié)合到HSP90的N-端區(qū)域，并抑制內(nèi)源的ATP酶活性(Roe等人，1998)。眾所周知，香豆素型抗生素結(jié)合至細菌中的HSP卯同系物DNA促旋酶的ATP結(jié)合位點。香豆素類化合物新生霉素結(jié)合至HSP90的羧基末端，例如，與苯醌-安莎霉素類化合物和根赤殼菌素相比，在HSP90中的結(jié)合位點不同，后兩者結(jié)合在HSP卯的N-末端(Marcu等人，2000b)。新生霉素對HSP90的抑制導致大量HSP依賴的信號蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。信號蛋白(例如ERBB2)的降解用由噤呤衍生的HSP90抑制劑PU3進行證明。PU3引起細胞循環(huán)停滯，以及在乳腺癌細胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。HSP90作為治療靼點由于HSP90參與調(diào)節(jié)大量的腫瘤表型中非常重要的信號傳導途徑，并且由于發(fā)現(xiàn)某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性而表現(xiàn)出生物活性，所以目前正將HSP90作為開發(fā)腫瘤治療藥物的新靶點進行研究(Neckers等人1999)。格爾德霉素、17AAG和根赤殼菌素的主要作用機制包括抑制ATP結(jié)合至蛋白N-末端的ATP結(jié)合位點，從而抑制HSP的內(nèi)源的ATP酶活性(見，例如Prodromou等人，1997;Stebbins等人，1997;Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性阻止輔陪伴分子的募集并利于HSP90雜絡物的形成，該雜絡物導致client蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解(見，例如，Neckers等人，1999;kelland等人，1999)。用HSP90抑制劑處理腫瘤細胞導致選擇性降解例如在細胞增殖、細胞循環(huán)的調(diào)節(jié)和凋亡等過程中具有根本重要性的重要蛋白質(zhì)。這些過程在腫瘤中通常失調(diào)(見，例如，Hostein等人，2001)。開發(fā)HSP卯抑制劑的吸引人的原理是，可以在降解與轉(zhuǎn)化的表型相關(guān)的多數(shù)蛋白的同時，達到強的腫瘤治療作用。具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的化合物以及包含這些化合物的組合物和用于治療HSP90誘導的疾病的方法，所述疾病例如腫瘤疾?。徊《拘约膊?，例如乙型肝炎(Waxman，2002);移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000);炎癥誘導的疾病(Bucci,2000)，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼疳、4艮屑病、炎性腸疾病；嚢性纖維化(Fuller,2000);與血管生成相關(guān)的疾病(Hur,2002和Kurebayashi,2001)，例如糖尿病性碎見網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成；傳染性疾?。蛔陨砻庖呒膊?；局部缺血；促進神經(jīng)再生(Rosen等人，WO02/09696;Degranco等人，W099/51223;Gold,US6210974Bl);纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘙、肝硬化、疤痕疙癢形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(StrehlowWO02/02123).性中的用途，以及在錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病中的用途,所述疾病例如癢病、Creutzfeldt-Jakob病、亨廷頓病或阿爾茨海默氏病(Sittler,人類分子遺傳學(Hum.Mol.Genet.),10，1307，2001;Tratzelt等人,Proc.Nat.Acad.Sci.,92，2944，1995;Winklhofer等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)，276，45160，2001)。WO01/72779描述了嘌呤化合物和它們在治療GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)誘導的疾病中的用途，例如肺瘤疾病，其中癌組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤(Ewing，stumour)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤(haemangioblastoma)、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥、重鏈病等的肉瘤和癌。A.Kamal等人在分子醫(yī)學趨勢(TrendsinMolecularMedicine),Vol.10No.62004年6月刊中描述了HSP90活化的治療和i貪斷應用，特別是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。因此，發(fā)現(xiàn)特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的小分子化合物是合乎需要的，并且是本發(fā)明的目的。已發(fā)現(xiàn)式I化合物和其鹽具有非常重要的藥理學性質(zhì)，同時可以,皮^f艮好地耐受。特別是，它們具有抑制HSP90的性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預防上述疾病的藥物和/或藥物活性成分的式I化合物，以及式I化合物在制備治療和/或預防上述疾病的藥物中的用途，還涉及治療上述疾病的方法，該方法包括將一種或多種式I化合物給予需要這種治療的患者。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別是人類；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。用動物模型進行實驗研究，在此，它們提供了用于治療人類疾病的模型?，F(xiàn)有技術(shù)作為HSP90抑制劑的其它吡咬并逸吩衍生物在WO2005/034950和WO2005/021552中進行了描述。WO2005/00300Al對三唑衍生物作為HSP90抑制劑進行了描述。WO00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物作為HSP90抑制劑。WO03/041643A2描述了抑制HSP90的玉米赤霉醇(zearalanol)衍生物。對抑制HSP90的3-或5-位為芳基取代的吡唑衍生物在WO2004/050087Al和WO2004/056782Al中進行了描述。WO03/055860Al描述了3，4-二芳基吡唑化合物作為HSP卯抑制劑。具有HSP抑制特性的噤呤化合物在WO02/36075A2中進行了描述。WO01/72779描述了噤呤化合物和它們在治療GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)誘導的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、月旨肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤(Ewing，stumour)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤(haemangioblastoma)、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥、重鏈病等的肉瘤和癌。此外，WO01/72779描述了其中提到的化合物在治療病毒性疾病中的用途，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰滲I型病毒(HSV-I)、單純性皰滲II型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《?、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細胞病毒、equinovirus、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、麻滲病毒、風疹病毒、脊M質(zhì)炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒ii型(mv-n)。此外，WO01/72779還描述了其中提到的化合物在GRP94調(diào)控中的用途，其中調(diào)控的GRP94生物活性在個體中引起免疫反應、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運、從低~缺氧應激中恢復、從營養(yǎng)不良中恢復、從熱應激恢復或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與擾亂的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運相關(guān)的病癥與局部缺血/再灌注或它們的組合相關(guān)的病癥，其中與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥是由心臟停搏、心搏停止、延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血松栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激(neonatalstress)等造成的后果。最后，WO01/72779描述了有效量的GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑在制備用于改變個體中組織位置的緊隨局部缺血狀態(tài)的細胞反應的藥物中用途，上述改變是通過用GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑治療上述組織位置處的細胞，以使細胞中的GRP94活性增加至可使緊隨局部缺血狀態(tài)的細胞反應發(fā)生改變的程度實現(xiàn)的，其中所述局部缺血狀態(tài)優(yōu)選為心臟停搏、心搏停止、延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激等造成的后果，或其中所述組織位置是移植的供體組織。參考文獻ArgonYandSimenBB.1999"Grp94，anERchaperonewithproteinandpeptidebindingproperties",Semin.CellDev.Biol.，Vol.10,pp.495-505.BijlmakersM-JJE，MarshM.2000"Hsp90isessentialforthesynthesisandsubsequentmembraneassociation,butnotmaintenance,oftheSrc-kinasep561ck"，Mol.Biol.Cell,Vol.11(5>,pp.1585-1595.BucciM;RoviezzoF;CicalaC;SessaWC，CirinoG.2000"Geldanamycin，aninhibitorofheatshockprotein90(Hsp90)mediatedsignaltransductionhasanti-inflammatoryeffectsandinteractswithglucocorticoidreceptorinvivo",Brit.J.Pharmacol"Vol.131(1),pp.13-16.CarrerasCW,SchirmerdA,ZhongZ，SantiVS.2003"Filterbindingassayforthegeldanamycin-heatshockprotein90interaction",AnalyticalBiochem.,Vol.317,pp40-46.ChenC-F，ChenY,DaiKD，ChenP-L，RileyDJandLeeW-H.1996"Anewmemberofthehsp90familyofmolecularchaperonesinteractswiththeretinoblastomaproteinduringmitosisandafterheatshock",Mol.Cell.Biol"Vol.16，pp4691-4699.ChiosisG,TimaulMN,LucasB,MunsterPN，ZhengFF,Sepp-LozenzinoLandRosenN.2001"AsmallmoleculedesignedtobindtotheadeninenucleotidepocketofHSP90causesHer2degradationandthegrowtharrestanddifferentiationofbreastcancercells",Chem.Biol"Vol.8，pp289-299.ChiosisG,LucasB,ShtilA,HuezoH,RosenN2002"Developmentofapurine-scaffoldnovelclassofHSP90bindersthatinhibittheproliferationofcancercellsandinducethedegradationofher2tyrosinekinase".BioorganicMed.Chem.，Vol10,pp3555-3564.ConroySEandLatchmanDS.1996"Doheatshockproteinshavearoleinbreastcancer,，,Brit.J.Cancer,Vol.74,pp717-721.FeltsSJ，OwenBAL，NguyenP，TrepelJ，DormerDBandToftDO.2000"TheHSP90-relatedproteinTRAPlisamitochondrialproteinwithdistinctfunctionalproperties",J.Biol.Chem.，Vol.5，pp3305-3312.FullerW,CuthbertAW.2000"Post-translationaldisruptionofthedeltaF508cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator(CFTR)-molecularChaperonecomplexwithgeldanamycinstabilisesdeltaF508CFTRintherabbitreticulocytelysate"，J.Biol.Chem.，Vol.275(48)，pp37462-37468.HickeyE,BrandonSE，SmaleG，LloydDandWeberLA.1999"Sequenceandregulationofageneencodingahuman89-kilodaltonheatshockprotein",Mol.Cell.Biol"Vol.9，pp.2615-2626.HoangAT，HuangJ,Rudra-GongulyN,ZhengJ,PowellWC,Ra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發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物Ri丄zR2其中Y指OH、OA、SH、SA、NH2、NHA、NAA，或NHR5，R1指Hal、OH、OA、SH、SA、H或A,R2，R3相互獨立，分別指-NHCO畫(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-CONA-(X)s-Q、國NH(CO)NH-(X)s-Q、畫NH(CO)O隱(X)s畫Q、-NHS02-(X)s-Q、-S02NH-(X)s-Q、-S02NA-(X)s-Q、-(X)s-Q或H，其中，如果RZ氾，則R、H或C1，或者如果R3541，則R2-H或C1，R4指H、Hal、CN、N02、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA,、NH2、NHA、NAA,、NHCOOA、NHCONH2、NHCONHA、SOA、S02A、S02NH2、S02NHA和/或S02NAA，，選自基團R1、R2、R3、R4的兩個相鄰的基團還可以一起指亞甲二氧基或亞乙二氧基，R5指陽(CH2)。-Het1、(CH2)0-NH2、(CH2)0NHA或國((:112)0-亂2，A，A，相互獨立，分別指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子且其中1-5個氫原子可以被F、CI和/或Br取代的烷基、Alk或含有3-7個C原子的環(huán)烷基A和A，一起還指含有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被0、S、SO、S02、NH、NA和/或N-COOA取代，Alk指含有2-6個C原子的鏈烯基，X指無支鏈的或支鏈的d-Qo亞烷基或C2-C1C亞烯基，它們分別為未取代的或被下列基團單取代、雙取代、三取代或四取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、N02、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(=0)A、C(=0)Ar、S02A、CONH2、S02NH2、CONHA、CONAA，、S02NHA、S02NAA，、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA，、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHS02OA、NAS02OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA，、NACONAA，和/或-0，并且其中一個、兩個或三個C基可以被O、S、SO、S02、NHCO、NACO、CONH、CONA、S02NH、S02NA、NHS02和/或NH基團替換，Q指H、Carb、Ar或Het，Carb指含有3-7個C原子的環(huán)烷基或含有3-7個C原子的環(huán)烯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、N02、CN、(CH2)nAr，、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、S02A、CONH2、S02NH2、CONHA、CONAA，、S02NHA、S02NAA,、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA，、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHS02OA、NAS02OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA'和/或NACONAA，，Ar指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、N02、CN、(CH2)nAr,、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、S02A、CONH2、S02NH2、CONHA、CONAA，、S02NHA、S02NAA，、NH2、NHA、NAA，、OCONH2、OCONHA、OCONAA'、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHS02OA、NAS02OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA，、NACONAA,、NHCO(CH2)nNH2和/或畫0(CH2)。-Het1,Ar，指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、N02、CN、(CH2)n苯基、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、S02A、CONH2、S02NH2、CONHA、CONAA，、S02NHA、S02NAA,、NH2、NHA、NAA,、OCONH2、OCONHA、OCONAA,、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHS02OA、NAS02OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA，和/或NACONAA,，Het指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族雜環(huán)，其可被下列基團單取代、雙取代或三取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、N02、CN、(CH2)nAr，、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、S02A、CONH2、S02NH2、CONHA、CONAA，、S02NHA、S02NAA,、NH2、NHA、NAA,、OCONH2、OCONHA、OCONAA，、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHS02OA、NAS02OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA，、NACONAA'、S02A、=S、=NH、=NA和/或=0(羰基氧)，Het1指含有l(wèi)-2個N和/或0原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可被A、OA、OH、Hal和/或-0(羰基氧)單取代或雙取代，Hal指F、Cl、Br或I,n指0、1、2、3或4，o指1、2、3或4,s指0或1。本發(fā)明涉及式I化合物和其鹽，以及制備根據(jù)權(quán)利要求1-14的式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的方法，其特征在于，a)將式II4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R1、112和113與權(quán)利要求1所定義的相同，與式111化合物>^應Y-CO-CH2-ZIII其中Y與權(quán)利要求1所定義的相同，并且Z指C1、Br、I或游離或反應性功能修飾的OH基團，或b)通過下面反應將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3、R4和/或Y轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾囊粋€或多個基團R1、R2、R3、W和/或Y，所述反應，例如i)將硝基還原為氨基，ii)將酯基水解為氛基，iii)通過還原胺化反應，將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，iv)將羥基和/或氬基烷基化和/或?；?，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。本發(fā)明還涉及這些化合物的水合物和溶劑合物?；衔锏娜軇┖衔镏付栊匀軇┓肿蛹雍显诨衔锷系募雍衔?，該加合物是通過它們之間的相互吸引力形成的。溶劑合物，例如，是單或二水合物或醇化物。本發(fā)明的式I化合物還可以以互變異構(gòu)體形式存在。式I包括所有這些互變異構(gòu)體形式。藥學上可用的衍生物指，例如，本發(fā)明化合物的鹽，還指所謂的前藥化合物。前藥衍生物指已經(jīng)被例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾的，并在有機體中迅速裂解從而提供有效的本發(fā)明化合物。前藥衍生物還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的多聚物的衍生物，例如Int.J.Pharm.U^，61-67(1995)中所描述的。"有效量"的表述指引起例如研究者或醫(yī)師所尋求或期望的在組織、系統(tǒng)、動物或人類中引起生物或醫(yī)療響應的藥物或藥物活性成分的量。此外，"治療有效量"的表述指與沒有接受該量的相應的受試者相比，有下列后果的量康復治療提高；康復；預防或消除疾病、病象(diseasepicture),疾病狀態(tài)、不適(complaint)、病癥或副作用；或減緩疾病、不適或病癥的進程。術(shù)語"治療有效量"還包括對增強正常生理功能有效的量。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物，例如其比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。所述混合物特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。對于所有出現(xiàn)超過一次的基團而言，意味著它們相互之間是獨立的。在上下文中，除非另外特別指明，基團和參數(shù)R1、R2、R3、R"和Y與式I中定義的相同。A或A，優(yōu)選指無支鏈(直鏈)或支鏈且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子的烷基。A或A，特別優(yōu)選指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基；l-、2-或3-曱基丁基；l，l-、1，2-或2，2-二甲基丙基;l-乙基丙基；己基；l誦、2-、3-或4-甲基戊基；l，l-、1，2-、1，3-、2,2-、2，3-或3，3-二曱基丁基；l-或2-乙基丁基；l-乙基-l-甲基丙基；l-乙基-2-曱基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A或A，極優(yōu)選指含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基，此外還有氟曱基、二氟曱基或溴甲基。A或A，還指環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。A或A，還指Alk。Alk指含有2-6個C原子的烯基，例如乙烯基或丙烯基。環(huán)烷基亞烷基指，例如，環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基或環(huán)戊基乙基。CrC1()亞烷基優(yōu)選指亞甲基；亞乙基；亞丙基；亞丁基；亞戊基；亞己基；亞庚基；亞辛基；亞壬基或亞癸基；異亞丙基；異亞丁基；仲亞丁基；l-、2-或3-甲基亞丁基；l,l-、1,2-或2,2-二曱基亞丙基；1-乙基-亞丙基；l-、2-、3-或4-甲基亞戊基；l,l-、1，2-、1，3-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基；l-或2-乙基亞丁基；l-乙基-l-甲基亞丙基；l-乙基-2-甲基亞丙基；1，1，2畫或1,2，2-三甲基亞丙基；特別優(yōu)選亞曱基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。亞烯基指含有2-10個C原子、含有2個自由化合價且含有至少一個雙鍵的烴鏈。Ac指乙?；?，Bzl指千基，Ms指腳S02CH3。Y優(yōu)選指氬基；NHA優(yōu)選甲氨基；NAA，優(yōu)選二甲氨基或二乙氛基；NHR5優(yōu)選-NH-(CH2)。-NA2，例如，2-二甲氨基乙氨基，或-NH-(CH2)。-Het1，例如2-(嗎啉-4-基)乙氨基。Y特別優(yōu)選指NH2。W優(yōu)選指H、OH或OA,例如曱氧基。R2,R3互相獨立，分別優(yōu)選指-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s畫Q、-NH(CO)O-(XVQ、-(X)s-Q或H，其中，如果r2沮，則R3-H或C1，或者如果R3^H，則R2=H或Cl，R"優(yōu)選指H或Hal，特別優(yōu)選H。X優(yōu)選指無支鏈的或支鏈的CrQo亞烷基，該亞烷基是未取代或被下列基團單取代、雙取代、三取代或四取代OA、OH、Hal、COOH、CONH2、NH2和/或NHCOOA，并且其中一個、兩個或三個C基團可以凈皮0、NHCO、CONH、S02NH、NHS02和/或NH基團替換。Ar指，例如苯基；鄰、間或?qū)妆交秽?、間或?qū)σ一交?；鄰、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交?；鄰、間或?qū)κ宥』交?；鄰、間或?qū)αu基苯基；鄰、間或?qū)ο趸交?；鄰、間或?qū)苯基；鄰、間或?qū)?(N-甲氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N-甲基-M^J0苯基；鄰、間或?qū)σ阴邪被交秽?、間或?qū)籽趸交秽?、間或?qū)σ已趸交秽?、間或?qū)σ已趸驶交秽?、間或?qū)?(N，N-二曱氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N，N-二甲氨基M)苯基；鄰、間或?qū)?(N-乙J^)苯基；鄰、間或?qū)?(N,N-二乙M羰基)苯基；鄰、間或?qū)Ψ交秽?、間或?qū)︿灞交秽?、間或?qū)β缺交?；鄰、間或?qū)?(甲基亞磺酰氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(甲基磺?；?苯基；鄰、間或?qū)η杌交?；鄰、間或?qū)﹄寤交秽?、間或?qū)貂；交?；鄰、間或?qū)σ阴；交?；鄰、間或?qū)Π被酋；交秽?、間或?qū)苯基；鄰、間或?qū)︳燃谆交秽?、間或?qū)︳燃籽趸交淮送鈨?yōu)選2,3-、2，4-、2,5-、2，6國、3,4-或3，5畫二氟苯基；2，3-、2，4國、2，5國、2，6國、3,4-或3，5畫二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4畫或2，5—二硝基苯基；2，5-或3,4—二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基；2,3-二M苯基；2,3,4-、2，3,5曙、2,3,6-、2,4,6-或3,4，5-三氯苯基；2，4，6-三曱氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰M苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選指未取代的或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nNH2和/或-0(CH2)。-He一單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基。Ar特別優(yōu)選指未取代的或被A、Hal、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nNH2和/或-0(CH2)。-Het1單取代或雙取代的苯基。Ar，優(yōu)選指，例如，未取代的或被Hal單取代、雙取代或三取代的苯基。不考慮進一步取代，Het指，例如，2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；l-、2-或3』比咯基；l-、2-、4-或5-。米峻基；l-、3-、4-或5-吡峻基；2-、4-或5-惡唑基；3-、4-或5-異p惡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-p比t基；2-、4-、5-或6-嗜t基；此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、畫4國或畫5畫基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5國基；1-或5畫四喳基；1，2，3畫喁二唑-4-或畫5-基；1，2，4-哺二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-鈦溱基；吡嗪基；l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-丐|味基；4-或5-異吲味基；l-、2-、4-或5-苯并咪唑基；l-、2-、3-、4-、5畫、6-或7-丐l哇基；l-、3-、4-、5-、6-或7國苯并他喳基；2畫、4畫、5-、6-或7-苯并喁喳基；3-、4-、5-、6-或7-苯并異喟唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2,l，3-喝二哇基；2-、3-、4畫、5國、6畫、7畫或8-喹啉基；l-、3誦、4-、5國、6-、7畫或8-異會啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔淋基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-l，4-哺溱基；此外，優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并嚅二唑-5-基。雜環(huán)基團還可以是部分或完全氫化的。因此，Het還可以指，例如，2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氬-2-、-3-、-4-或5,夫喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧戊環(huán)-4-基；四氫-2-或-3-噻汾基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫—1-、_2-、-3-、-4-或-5-p比唂基；l-、2-或3-吡咯烷基；四氫-l-、-2-或-4-咪峻基；2,3-二氫-1-、-2-、國3畫、-4畫或-5-p比峻基；四氫-l-、-3-或-4畫他哇基；1，4-二氬一l-、_2-、畫3曙或-4-吡^^;1，2，3，4-四氬畫1畫、-2畫、-3-、-4-、畫5-或畫6-吡^&;l-、2-、3-或4-哌呢基；2-、3-或4-嗎淋基；四氫-2-、-3-或-4-他喃基；1，4畫二嗜烷基；1，3-二嚅烷-2-、-4-或-5-基；六氫-l-、-3-或-4-噠溱基；六氫-l-、國2畫、國3-、腸4-或-5-嘧"^;l-、2-或3-p底-秦基；1,2,3，4-四氬-1-、-2-、國3-、一4-、-5-、-6-、-7-或-8-壹淋基；1，2，3，4-四氫-1畫、-2-、-3誦、-4-、-5-、-6-、隱7-或-8畫異全啉基；2畫、3隱、畫5-、6-、7-或8-3，4誦二氫-2H國苯并-l,4-哺漆基；此外優(yōu)選2,3-亞曱二氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；2，3-亞乙二氧基笨基；3，4-亞乙二氧基苯基；3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基；2,3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亞曱二氧基)苯基或3,4-二氫-2H-l，5-苯并二氧雜萆(dioxepin)-6-或-7-基；此外，優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Het優(yōu)選指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A、OA、Hal和/或=0(羰基氧)單取代、雙取代或三取代。Het特別優(yōu)選指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A和/或-0(g氧)單取代或雙取代，其中A優(yōu)選指曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或三氟甲基。在另外的實施方案中，Het特別優(yōu)選指哌咬、哌溱、吡咯烷、吡啶、吡咯、丐l咮、丐1唑、嗎啉或異嘌唑，它們分別是未取代的或被A和/或=0單取代或雙取代，其中A優(yōu)選指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或三氟甲基。HeP優(yōu)選指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以被入和/或=0(羰基氧)單取代或雙取代，特別優(yōu)選指4-曱基-P底溱基。式I化合物可以有一個或多個手性中心，因此會出現(xiàn)很多立體異構(gòu)形式。式I包括所有這些立體異構(gòu)形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個基團為上面指明的優(yōu)選基團的式I化合物。一些優(yōu)選的化合物可以用下面的亞式Ia-Im表示，所述亞式與式I一致，且其中沒有詳細指定的基團同式I中定義的相同，但是其中在Ia中Y指NH2或NHR5;在Ib中R1指H、OH或OA;在Ie中R2，R3相互獨立，分別指-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s陽Q、-NH(CO)O匿(X)s-Q、-(X)s-Q或H，在Id中在Ie中在If中其中，如果112沮，則R^H或C1，或者如果R3紐，則R2=H或Cl;指H或Hal;指-(CH2)。-Het1或國(CH2)。畫NA2;指無支鏈的或支鏈的d-do亞烷基，該亞烷基或是未取代或被下列基團單取代、雙取代、三取代或四取代OA、OH、Hal、COOH、CONH2、冊2和/或NHCOOA，并且其中一個、兩個或三個C基團可以被O、NHCO、CONH、S02NH、NHS02和/在Ig中Q在Ih中Ar在Ii中Het在Ij中Het在Ik中Het1在Il中A在Im中Yr2，r3r4r5X或NH基團替換，指H、Ar或Het;指未取代的或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nNH2和/或畫0(CH2)。-He單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的笨基；指含有i_4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A、OA、Hal和/或=0(羰基氧)單取代、雙取代或三取代；指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A和/或-O(羰基氧)單取代或雙取代；指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A和/或=0(羰基氧)單取代或雙取代；指含有1-6個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，其中1-5個氫原子可以被F和/或CI替換，指NH2或NHR5;指H、OH或OA，相互獨立，分別指-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NH(CO)O-(X)s-Q、(X)s-Q或h，其中，如果R25^1,則R、H或C1，或者如果r3吸，則r^h或C1，指H或Hal，指-(CH2)。-Het1或-(CH2)o畫NA2,指無支鏈的或支鏈的Crdo亞烷基，該亞烷基或是未取代或被下列基團單取代、雙取代、三取代或四取代OA、OH、Hal、COOH、CONH2、NH2和/或NHCOOA，并且其中一個、兩個或三個C基團可以被O、NHCO、CONH、S02NH、NHS02和/或NH基團替換，Q指H、Ar或Het，Ar指未取代的或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nNH2和/或-0(CH2)。-He一單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基，Het指含有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以凈皮A、OA、Hal和/或=0(羰基氧)單取代、雙取代或三取代，Het1指優(yōu)選指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A和/或K)(羰基氧)單取代或雙取代，A指含有1-6個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，其中1-5個氫原子可以被F和/或Cl替換，Hal指F、Cl、Br或I，n指0、1、2、3或4，o指1、2、3或4,s指0或1;和其藥學上可用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物。式I化合物優(yōu)選選自"A35"、"A36"、"A37"和"A38"。此外，本發(fā)明化合物和用于制備它們的起始原料是按如文獻(例如標準著作中，例如Houben-Weyl，Methodenderorganischenchemie[有機化學方法(MethodsofOrganicChemistry)]，Georg陽Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的其本身為公知的方法，在公知的適于進行該反應的精確條件下制備的。也可以采用已知的變通方法，在此不再詳細說明。如果需要的話，起始原料還可以在原位形成，不將它們從反應混合物中分離，而是立即將它們進一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。一般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它們是新的，則它們可以通過本身公知的方法制備。式I化合物可以優(yōu)選通過將式II化合物與式III化合物反應制得。一般而言，式ii和式in化合物是公知的。但是，如果它們不是公知的，則它們可以由本身公知的方法制備。在式III化合物中，Z優(yōu)選指C1、Br、I或為反應性修飾的OH基團，例如含有1-6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選曱磺酰氧基)或含有6-10個C原子的芳基磺酰lL&(優(yōu)選苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。Z特別優(yōu)選指C1。用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行反應。反應優(yōu)選在堿性條件下進行。適當?shù)膲A優(yōu)選堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氳氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化釣；堿金屬的醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有;Wo例如吡咬或二乙醇胺。反應在適當?shù)亩栊匀軇┲羞M行。適當?shù)亩栊匀軇┑氖纠N，例如己烷、石油醚、苯、曱苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二嚅烷；乙二醇醚，例如乙二醇單曱醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二曱醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二曱基乙酰胺或二曱基甲酰胺(DMF);腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO);二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或上述溶劑的混合物。'溶劑特別優(yōu)選，例如水和/或四氫呋喃。根據(jù)所用的條件，反應時間為幾分鐘到14天，反應溫度范圍為約-30。C到140°C,通常為約-10到130。C,特別為30到125°C。此外，可以通過將一個或多個基團R1、R2、R3、！^和/或Y轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾囊粋€或多個基團R1、R2、R3、R"和/或Y，從而將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式I化合物，這是通過下列反應實現(xiàn)的，例如將硝J^原為氬基，這是例如在諸如甲醇或乙醇的惰性溶劑中，在蘭尼鎳或Pd/碳上進行氫化實現(xiàn)的，和/或?qū)ⅤセD(zhuǎn)變?yōu)榉栈?，?或通過還原胺化反應，將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的氨基，和/或通過與醇反應將氛基酯化，和/或通過與胺反應，將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺，和/或?qū)谆榛?，例如用烷基卣。此外，例如可以按常?guī)方法，在例如二氯甲烷或THF中，和/或在例如三乙胺和吡啶的堿存在下，以及于-60X:至+30'C條件下，方便地用酰氯或酸酐?；蛴梦慈〈蛉〈耐榛栈锿榛坞x的M。此外，可以通過溶劑解(特別是氷解)或氫解，將式I化合物從它們的功能化的衍生物中釋放出來，從而獲得式I化合物。用于溶劑解或氫解的優(yōu)選起始原料為那些含有代替一個或多個游離氨基和/或羥基的相應保護的氨基和/或羥基的原料，優(yōu)選由氨基保護基團代替鍵合在N原子上的H原子的起始原料，例如符合式I,但是含有代替NH2基團的NHR，(其中，R，指氨基保護基，例如BOC或CBZ)的起始原料。此外，優(yōu)選羥基保護基團代替鞋基氬原子的起始原料，例如符合式I，但是含有代替羥基苯基的R"O-苯基(其中，R"指羥基保護基)的起始原料。在起始原料分子中還可以存在大量相同或不同保護的M和/或羥基。如果存在的保護勤目互不同，在許多情況下，可以將它們進行選擇性脫除。術(shù)語"氨基保護基"是公知的一般術(shù)語，它是指適于保護(阻斷)氨基避免化學反應，但在分子中的其它位置進行需要的反應后，很容易將其脫除的基團。典型的此類基團，特別是，未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基團。由于在所需反應(或系列反應)完成后，將氨基保護基脫除，因此它們的類型和大小不是至關(guān)重要的；然而，優(yōu)選含有l(wèi)-20(特別是l-8)個碳原子的保護基。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語"?；?應當理解為具有最廣泛的意義。它包括衍生自脂肪族的、芳脂肪族的、芳香族的或雜環(huán)的羧酸或磺酸的?；唧w來講為，烷氧羰基、芳氧羰基，特別是芳烷氧羰基。這些?；氖纠峭轷；?，例如乙酰基、丙?；投□；?；芳烷?；?，例如苯乙?；?；芳?；?，苯曱?；图妆交?；芳氧烷?；鏟OA;烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC和2-硪乙氧氣基；芳烷氧羰基，例如CBZ("節(jié)氧羰基，，)、4-甲氧基-芐氧羰基和FMOC;和芳磺?；鏜tr、Pbf或Pmc。優(yōu)選的氨基保護基為BOC和Mrt,此外還有CBZ、Fmoc、千基和乙?；?。術(shù)語"羥基保護基"同樣也是公知的一般術(shù)語，它是指適于保護羥基避免化學反應，但在分子中的其它位置進行需要的反應后，很容易將其脫除的基團。典型的此類基團是上面提到的未取代或取代的芳基、芳烷基或?；鶊F以及烷基基團。由于在所需反應或系列反應完成后，將羥基保護基脫除，因此它們的性質(zhì)和大小不是至關(guān)重要的；然而，優(yōu)選含有l(wèi)-20(特別是1-10)個碳原子的保護基。幾基保護基的示例，特別是，千基、對硝基苯甲酰基、對甲苯磺酰基、叔丁基和乙?；?，其中特別優(yōu)選千基和叔丁基。對COOH優(yōu)選以它們的叔丁酯形式進行保護。根據(jù)所用的4呆護基，例如用強酸(如TFA或高氯酸)可以方便地將式I化合物從它們的功能化的衍生物中釋放出來，還可以用其它無機強酸，例如鹽酸或硫酸；強有機羧酸，例如三氯乙酸；或磺酸，例如^t酸或?qū)豕ц?。可以存在添加的惰性溶劑，但其不總是必需的。適當?shù)亩栊匀軇﹥?yōu)選有機的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如四氬p夫喃或二-惡烷；酰胺，例如DMF;面代烴，例如二氯甲烷；此外還有醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。此外，上述溶劑的混合物也是適合的。優(yōu)選使用過量的TFA同時不添加其它溶劑，高氯酸優(yōu)選以比例為9:1的乙酸和70%高氯酸的混合物的形式使用。裂解的反應溫度在約0-50'C時是有利的，優(yōu)選15-30。C(室溫)。BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團，可以例如優(yōu)選在15-30匸下，用TFA的二氯甲烷溶液或約3-5NHC1的二喵烷溶液進行裂解，F(xiàn)MOC基團，可以在15-30"C下，用約5-50%二曱胺、二乙胺或p底咬的DMF溶液進行裂解。藥用鹽和其它形式所述的本發(fā)明化合物可以以它們最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括藥學上可接受的鹽形式的這些化合物的用途，可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法從各種有機和無機酸和堿衍生得到上述鹽。藥學上可接受的鹽形式的式I化合物大部分通過常規(guī)方法制備。如果式I化合物含有羧基，可以通過將該化合物與適當?shù)膲A反應得到相應的堿加成鹽，從而生成該化合物的適當?shù)柠}。所述的堿，例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬的醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有枳減，例如旅淀、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣也包括在內(nèi)。在某些式I化合物情況中，可以通過用藥學上可接受的有機或無機酸處理這些化合物，從而形成酸加成鹽，所述酸例如卣化氫，例如氯化氫、溴化氫或硤化氫；和其它無機酸，其相應的鹽為，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；烷基和單芳基磺酸鹽，例如乙基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機酸和其相應的鹽，例如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括下面的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、輛酸鹽(besylate)、重硫酸鹽、重亞疏酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酰胺鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫硤化物、2-羥基乙基磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、曱基磺酸鹽、甲基苯曱酸鹽、磷酸氫鹽、2-萘基磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、樸酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不用于限制本發(fā)明。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不用于限制本發(fā)明。在上面提到的鹽中，優(yōu)選銨鹽；鈉和鐘堿金屬鹽；及釣和鎂堿土金屬鹽。由藥學上可接受的有機非毒性堿衍生的式I化合物的鹽包括與下列堿形成的鹽，所述堿包括伯、仲和《又胺，取代的胺，還包括天然的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N，-二芐基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙^J^乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-曱基-D-葡糖胺、嗎啉、哌，秦、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲胺(tromethamine)，但這不用于限制本發(fā)明?？梢杂孟铝性噭⒑袎A性的含氮基團的本發(fā)明化合物季銨化，所述試劑例如(CrC4)烷基卣化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和石JH匕物；二(d-C4)烷基疏酸酯，例如二曱基、二乙基和二戊基硫酸酯；(CK)-d8)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和硪化物；和芳基(d-C4)烷基面化物，例如千基氯和溴乙基苯。用這些鹽可以制備在水和油中都可溶的本發(fā)明化合物。上面提到的藥用鹽優(yōu)選包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、幾乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、硫代7jc楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、曱笨璜酸鹽和三(羥甲基)甲胺鹽，但這不用于限制本發(fā)明。堿性式I化合物的酸加成鹽可以通過將游離堿形式的該化合物與足量的所需酸接觸，從而根據(jù)常規(guī)方法形成鹽。可以通過將鹽與堿接觸，并用常規(guī)方法分離游離的堿，重新得到游離的堿。游離的堿形式與其相應的鹽形式在某些方面不同，例如某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解度；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應的游離堿形式是相同的。如上所述，式I化合物的藥學上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺形成的，例如與堿金屬和堿土金屬或有機胺。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺是N，N，-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因?？梢酝ㄟ^將游離的酸形式與足量的所需堿接觸，以常規(guī)方法形成鹽，從而制備酸性的本發(fā)明化合物的堿加成鹽?？梢詫Ⅺ}形式與酸接觸，并用常規(guī)方法分離游離的酸，從而重新得到游離的酸。游離的酸形式與其相應的鹽形式在某些方面不同，例如某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解度；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其各應的游離酸形式是相同的。如果本發(fā)明化合物含有不止一個能夠形成此種類型藥學上可接受的鹽的基團，那么本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括，例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二反丁烯二酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不用于限制本發(fā)明。就上述來講，可以明白，本發(fā)明中的"藥學上可接受的鹽"的表述指包括鹽形式的式I化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與活性成分的游離形式或以前用的該活性成分的其它任何鹽形式相比，活性成分的藥物動力學性質(zhì)得以改善?；钚猿煞值乃帉W上可接受的鹽形式還可以首次提供該活性成分從前沒有而又是需要的藥物動力學性質(zhì)，就其在體內(nèi)的療效而言，它甚至可以對該活性成分的藥效有積極的影響。才艮據(jù)其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I化合物可以是手性的，因此可能出現(xiàn)各種對映體形式。因而這些化合物可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。由于式I化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學活性可能不同，因此可能需要使用對映體。在這些情況中，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化學或物理方法將終產(chǎn)物或甚至中間體分離為對映體化合物，或者不經(jīng)分離直接用于合成。在外消旋胺的情況中，通過與旋光活性的拆分試劑反應，從混合物中制得非對映異構(gòu)體。適當?shù)牟鸱衷噭┑氖纠切饣钚缘乃?，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯曱酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當?shù)腘-保護的氨基酸(例如N-苯曱酰脯氨酸或N-M酰基脯氨酸)或各種^走光活性的樟腦磺酸。還可以利用有旋光活性的拆分試劑(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸聚合物)幫助的色鐠對映體拆分法。用于此目的的適當?shù)娜軇┦撬虼既軇┑幕旌衔?，例如，己?異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3。此外，本發(fā)明涉及化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)中的用途，特別是通過非化學方法。在此可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或佐劑，如果需要的話，還與一種或多種另外的活性成分一起轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當?shù)膭┬汀４送?，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?，以及任選賦形劑和/或佐劑。藥物制劑可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給藥。根據(jù)所治療的疾病情況、給藥方法和患者的年齡、體重或狀況，每劑量單位可以包括，例如0.1mg至3g，優(yōu)選1-700mg,特別優(yōu)選5-100mg的本發(fā)明化合物，或者可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給予藥物制劑。優(yōu)選的劑量單位制劑包含如上面所示的日劑量或部分次曰劑量或其相應的部分的活性成分。此外，該類型的藥物制劑可以用藥學領(lǐng)域一般公知的方法制備。藥物制劑可以經(jīng)所需的適當?shù)姆椒ńo藥，例如經(jīng)口(包括頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或腸胃夕卜(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))的方法。這些制劑可以用所有藥學領(lǐng)域^^的方法通過例如將活性成分與賦形劑或佐劑混合制備。適于口服給藥的藥物制劑可以以分開的單位給藥，所述單位例如膠嚢或片劑；粉末劑或顆粒劑；水或非水溶劑的溶液劑或混懸劑；可食用的泡沫劑或泡沫食品；或水包油型的乳化劑或油包氷型的乳化劑。因此，例如在片劑或膠嚢的口服給藥情況中，活性成分組分可以與口服的非毒性及藥學上可接受的例如乙醇、甘油、水等惰性賦形劑混合。粉賦形劑混合制得的，所迷賦形劑例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。香味劑、防腐劑、*劑和染料同樣可以存在。通過制備如上面所述的粉末混合物并隨后填裝進成形的膠嚢殼中制備膠嚢。在填裝操作前可以將助流劑和潤滑劑，例如高M的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸4丐或固體形式的聚乙二醇，加入到粉末混合物中。同樣可以加入例如瓊脂、碳酸鉤或碳酸鈉的崩解劑或助溶劑，以提高膠嚢服用后的藥物利用度。另外，如果需要或必要的話，適當?shù)恼澈蟿?、潤滑劑和崩解劑及染料同樣可以加入到混合物中。適當?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?；明膠；天然的糖，例如葡萄糖或P-乳糖；由玉米制得的甜味劑；天然或合成的橡膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠；或藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過下面方法制備的，所述方法包括例如制備粉末混合物、制?；蚋稍飰褐苹旌衔铩⒓尤霛櫥瑒┖捅澜鈩┎⑷康幕旌衔飰浩玫狡瑒?。粉末混合物是通過將用適當方法研細的化合物與如上面所述的稀釋劑或基質(zhì)，并任選與以下試劑混合制得的，所述試劑包括粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；溶出緩速劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季鹽；和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鉀?？梢杂美缣菨{、淀粉糊、acadiamucilage或者纖維素或多聚物材料的溶液的粘合劑4吏粉末混合物潤濕成粒，并將其壓過篩網(wǎng)。制粒的另一選擇是，可以將粉末混合物通過制片機，得到非規(guī)則形狀的塊，將其打碎形成顆粒。可以在這些顆粒中加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油進行潤滑，以防止其粘到鑄型中。然后，將潤滑的混合物壓制成片劑。本發(fā)明化合物還可以與自由流動的惰性賦形劑組合，然后不經(jīng)制?；蚋蓧翰襟E，直接壓成片劑。還可以存在透明的或不透明的包含蟲膠封裝層、糖或多聚物材料層和光澤的蠟層的保護層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料，以使能夠區(qū)別不同的劑量單位?？诜后w劑，例如溶液劑、糖漿劑和酏劑，可以以劑量單位形式制得，以得到包含指定量的化合物?？梢詫⒒衔锶芙庠诤羞m當香味劑的水溶液中制得糖漿劑，且可以用非毒性的醇溶媒制得酏劑?？梢酝ㄟ^將化合物*于無毒溶媒中制備混懸劑。同樣可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐劑、香味添加劑，例如薄荷油；或天然浙未劑或糖；或其它人工餘朱劑等。如果需要的話，用于口服的劑量單位制劑可以裝入微膠嚢中。還可以通過例如將顆粒原料用聚合物和蠟等材料包衣或包埋，制備釋放延長或延緩的制劑。式I化合物和其鹽、溶劑合物和生理上功能化衍生物還可以以例如小單層微嚢、大單層微嚢和多層微嚢的脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥。脂質(zhì)體可以用例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿的各種磷脂形成。式I化合物和其鹽、溶劑合物和生理上的功能化衍生物還可以用單克隆抗體作為個體栽體進行遞藥，該載體上偶聯(lián)著上述化合物分子。還可以將化合物偶聯(lián)在作為靶向藥物載體的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基異丁烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰胺基苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸，可以被棕櫚酰基取代。此外還可以將這些化合物偶聯(lián)至適于控制藥物釋放的生物可降解類聚合物上，例如聚乳酸、聚己內(nèi)酯(poly-印silon-caprolcatone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交叉或兩親嵌段共聚物。適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以作為獨立的與接受者的表皮較大范圍密切接觸的貼劑。例如，可以通過電離子透入療法從貼劑中遞送活性成分，如在藥學研究(PharmaceuticalResearch),3(6)，318(1986)的一般術(shù)語中所描述的?？梢詫⑦m于局部給藥的藥物化合物制成膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗液劑、粉末劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。對于治療眼或其它外部組織，例如口腔和皮膚而言，制劑優(yōu)選^f吏用局部的膏劑或乳膏劑。在制劑為膏劑的情況下，活性成分可以與石蠟或水混溶的乳膏基質(zhì)一起應用?；蛘?，可以將活性成分與水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)一起制成乳膏劑。適于眼局部用藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或混懸在適當?shù)妮d體中，特別是含水溶劑。適于口腔局部用藥的藥物制劑包括錠劑(lozenges)、軟錠劑(pastilles)和漱口劑。適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑形式給藥。載體物質(zhì)為固體的適于鼻腔給藥的藥物制劑包含有顆粒大小(例如20-500微米)的粗粉，該粗粉通過鼻吸方式給藥，例如由鼻道從靠近鼻子的含有該粉末的容器中快速吸入。由液體作為栽體物質(zhì)的用于鼻噴霧劑或滴鼻劑給藥的適當?shù)闹苿┌ɑ钚猿煞值乃蛴腿芤?。適于吸入給藥的藥物制劑包含微細顆粒的粉塵或霧，它們可以由如氣霧器、噴霧器或^器的加壓分敉器產(chǎn)生。適于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓劑、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑給藥。適于腸胃外給藥的藥物制劑包括含水或無水的無菌注射溶液，該溶液包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶解物，這些物質(zhì)使制劑與治療的受試者的血液等滲；以及含水或無水的包含混懸介質(zhì)和稠化劑的無菌混懸劑。制劑可以在單劑量或多劑量容器中給藥，例如封閉的安瓿和管形瓶，并以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)保存，從而只需在使用前立即加入例如注射用水的無菌栽體液體即可。根據(jù)配方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆?；蚱苽?。不用說，除了上面特別提到的成分外，制劑還可以包括與特殊類型制劑相關(guān)的其它在本領(lǐng)域中常用的物質(zhì)；因此，例如適于口服給藥的制劑可以包含香p未劑。式I化合物的治療有效量依賴于很多因素，例如人或動物的年齡和體重、需要治療的精確的疾病狀況和它的嚴重性、制劑的性質(zhì)和給藥方法，最g靠實施治療的醫(yī)生或獸醫(yī)確定。然而，本發(fā)明化合物的有效量通常為每天0.1-100mg/kg受試者(哺乳動物)體重，特別是每天1-10mg/kg體重。因此，對于體重70kg的成年哺乳動物的每天實際用量通常為70-700mg，其中，該量可以以每天單獨劑量給藥或通常以每天一系列分劑量(例如二、三、四、五或六劑量)給藥，但總的日劑量是相同的?？梢詫⑵潲}或溶劑合物或生理上功能化的衍生物的有效量作為式I化合物本身的有效量的部分進行確定。可以假定對于治療上面提到的其它病癥而言，相似的劑量是適合的。此外，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其藥學上可用的f汙生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括任何比例的混合物，和至少一種另外的藥物活性成分。另外的藥物活性成分優(yōu)選化療物質(zhì)，特別是抑制血管生成并因此抑制腫瘤細胞生長和擴散的化療物質(zhì)；此處優(yōu)選VEGF受體抑制劑，包括定向至VEGF受體的核酶(robozyme)和反義物質(zhì)(antisense)、制管張素和內(nèi)皮抑制素?？梢耘c本發(fā)明化合物組合使用的抗腫瘤物質(zhì)的示例通常包括烷化劑、抗代謝藥；表鬼臼毒素(epidophyllotoxin);抗腫瘤酶；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或鉑配位復合物。抗腫瘤物質(zhì)優(yōu)選選自下面類別化合物蒽環(huán)類抗生素、長春花屬藥物、絲裂霉素類、博來霉素類、細胞毒性核苷類、埃博霉素類(印othilones)、discormolides、蝶咬類、diynenes和鬼臼毒素類。上述類別化合物中特別優(yōu)選，例如洋紅霉素、柔紅霉素、M蝶呤、曱氨蝶呤、methopterin、二氯曱氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、S-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷、5-氮雜胞苷、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、腺香、噴司他丁、ery仇rohydroxynonyladenine、克拉屈濱、6-巰基噤呤、吉西他濱、cytosinarabinoside、鬼臼素毒或鬼臼素務肝生物(例如依托泊普、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長春堿、長春瑞濱、長春新堿、異長春喊、長春地辛、多西紫杉醇和紫杉醇。其它優(yōu)選的抗腫瘤藥物選自discormolide、埃博霉素D、磷雌氮芥、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、美法侖、六曱密胺、塞替派、idatrexate、三甲曲沙、達卡巴溱、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-ll、托泊替康、阿糖月包普、比卡魯胺、氟他胺、亮丙瑞林(leuprolide)、pyridobenzoindole矛汙生物、干擾素和白介素。另外的藥物活性成分優(yōu)選抗生素。優(yōu)選的抗生素選自放線菌素D、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素。另外的藥物活性成分優(yōu)選酶抑制劑。優(yōu)選的酶抑制劑選自組蛋白脫乙?；敢种苿?例如辛二酰苯胺異羥肟酸[SAHA)和酪氨酸激酶抑制劑(例如ZD1839[Iressa])。另外的藥物活性成分優(yōu)選核輸出抑制劑。核輸出抑制劑阻止生物多聚物(例如RNA)從細胞核中輸出。優(yōu)選的核輸出抑制劑選自callystatin、來普霉素B、ratjadone。另外的藥物活性成分優(yōu)選免疫抑制劑。優(yōu)選的免疫抑制劑選自雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。本發(fā)明還涉及套盒(試劑盒)，該套盒包含獨立包裝的(a)有效量的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。該套盒包括適當?shù)娜萜鳎绾凶?、單獨的瓶、袋或安瓿。該套盒可以，例如，包括獨立的安瓿，每個安瓿中包含溶解或凍干狀態(tài)的有效量的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物，以^L有效量的另外的藥物活性成分。用途本發(fā)明化合物適于作為治療在哺乳動物特別是人類中的HSP90參與的疾病的藥物活性成分。因此，本發(fā)明涉及式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括它們的任何比例的混合物)在制備治療下列疾病的藥物中的用途，所述疾病包括腫瘤疾病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤(Ewing，stumour)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、；&果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥、重鏈病等的肉瘤和癌；病毒性疾病，其中病毒病原體選自曱型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰疹I(lǐng)型病毒(HSV-I)、單純性皰滲II型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《尽⑤啝畈《?、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細胞病毒、echinovirus、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、5危行'性A愁腺炎病毒、麻滲病毒、風疹病毒、脊M質(zhì)炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II);移植中的免疫抑制；炎癥誘導的疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、4艮屑病、炎性腸疾??；嚢性纖維化；與血管生成相關(guān)的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成；傳染性疾?。蛔陨砻庖呒膊?；局部缺血；神經(jīng)再生的促進；纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙疼形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化；式I化合物可以抑制，特別是，癌生長及腫瘤細胞和腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此適于治療腫瘤。此外，本發(fā)明包括式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備保護正常細胞對抗化療51起的毒性的藥物及治療錯誤蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病(例如癢病、Creutzfeldt-Jakob病、亨廷頓氏病或阿爾茨海默氏病)的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和惡病質(zhì)疾病的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于HSP90調(diào)控的藥物中的用途，其中調(diào)控HSP90生物活性引起個體的免疫反應、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運、從低氧/缺氧應激中恢復、從營養(yǎng)不良中恢復、從熱應激中恢復或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與擾亂的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運相關(guān)的病癥和與局部缺血/再灌注或它們的組合相關(guān)的病癥，其中與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥是由心臟停搏、心搏停止、延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激等造成的后果。在另外的實施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療局部缺血的藥物中的用途，所述局部缺血是由心臟停搏、心，止、延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激等造成的后果。測定HSP90抑制劑的實驗方法可以利用格爾德霉素或17-烯丙M-17-脫曱氧格爾德霉素(17AAG)結(jié)合至HSP90以及它們的竟爭性抑制作用，測定本發(fā)明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003;Chiosis等人，2002)。在具體的方案中，應用了放射性配體過濾結(jié)合實驗。此處所用的放射性配體是氚標記的17-烯丙氨基格爾德霉素，[3H17AAG。該過濾結(jié)合實驗可以用于靶向?qū)ふ腋蓴_ATP結(jié)合位點的抑制劑。材料重組人HSP90a(大腸桿菌表達的，95%純度)；17AAG(17-烯丙^J^格爾德霉素，[烯丙氨基-2，3-3印。比活性1.11x1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717);HEPES過濾緩沖液(50mMHEPES，pH7.0，5mMMgCl2，BSA0.01%)MultiscreenFB(lpm)過濾板(Millipore，MAFBNOB50)。方法首先將96-孔微滴定過濾板沖洗，并用0.1%聚乙烯亞胺包被。在下面的條件下進行實驗反應溫度22。C反應時間30分鐘，在800rmp下?lián)u動實驗體積50nl終濃度50mMHEPESHCl，pH7.0'5mMMgCl2，0.01%(w/v)BSAHSP901.5^g/實驗[3H17AAG:0.08,。在反應末，用真空多支管(MultiscreenSeparationSystem,Millipore)通過吸取將過濾板中的上清液除去，并將濾板洗滌兩次。然后在p計數(shù)器(Microbeta，Wallac)下用閃爍器(Microscint20，Packard)測定濾板。由"每分鐘計數(shù)"值測定"對照的百分數(shù)(。/。)"，并且由此可以計算出化合物的ICso值。上本文中，所有的溫度是以。C為單位表示的。在下面的實施例中，"常規(guī)處理"指如果需要的話，加入水，如果需要的話，根據(jù)終產(chǎn)物的組成，調(diào)節(jié)pH至2-10,將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，進行相分離，將有機相用硫酸鈉干燥，并蒸干，通過色語在珪膠上和/或通過結(jié)晶將產(chǎn)物純化。Rf值為在珪膠上的值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9:1。LC-MS條件采用具有下列特征的HP1100系列HewlettPackardSystem:離子源電噴霧(正性才莫式)；掃描100-1000m/e;斷裂電壓60V;氣體溫度300。C，DAD:220nm。流速2.4ml/min。所用的分流器將對于MS的流速在DAD后減至0.75ml/min。柱ChromolithSpeedRODRP-18e50-4.6溶劑來自MerckKGaA的液相色譜純級溶劑A:H2O(0.01%TFA)溶劑B:ACN(0.008%TFA)梯度20%的B~100%的B:0分鐘至2.8分鐘100。/o的B:2.8分鐘至3.3分4中100。/。的B~20。/。的B:3.3分鐘至4分鐘在下面的實施例中所指的保留時間Rf[min和M+H+數(shù)據(jù)MW為LC-MS的測定結(jié)果。實施例1制備W指?；陌被氖絀化合物的通用反應流程圖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>制備2-氨基羰基-3，6-二絲-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯曱酰基氨基)苯基噻吩并[2，3-b]吡啶("A1")1.1將10.9g^J^危代乙酰胺和9ml4-甲基嗎啉加入到10g4-甲氧基-3-硝基苯甲醛的100ml乙醇溶液中，將該混合物在室溫下攪拌48小時。加入10%HC1至pH為5,將混合物再攪拌16小時。將沉淀物質(zhì)分離出來，用乙醇和正庚烷洗滌，干燥，得到9.6g6-^J^-3,5-二氰基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶("1")。1.2將1當量溶于水中的KOH加入到30.7g'T，的100mlDMF溶液中。然后加入8.8g2-氯乙酰胺，將混合物再攪拌1小時。再加入1當量溶于水中的KOH，將混合物在室溫下攪拌16小時，接著在100。C下再攪拌1小時。用同量的水將混合物稀釋，將沉淀物分離出來，用水洗滌，干燥，得到17g2-氨基羰基-3，6-二絲-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-硝基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("2")。1.3按標準方法用5%Pd/C(56。/。的水溶液)作催化劑將100mlDMF中的1.8"2"氫化。分離出催化劑，除去溶劑，以定量產(chǎn)率得到2-氨基総-3，6-二絲-5-M-4-(3-tt-4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶("3")，力匪R250MHz,DMSO-d6)515.00(b)，7.62(d,1H),7.51(d，1H)，7.48(d,1H),4.06(s,3H)。1.4將47|Lil4-曱基嗎啉加入到45nl3-(三氟曱基)苯甲酰氯和48mg1-羥基苯并三唑水合物的lmlDMF溶液中，將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入100mg"3",將混合物再攪拌16小時。將混合物攪拌加入到IOml水中，將沉淀物分離出來，用水洗滌，用色譜法(RP快速色鐠法；IscoCompanioi^)純化，得到24mg"A1"，M+H+527.50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>類似的，將"3"與下列試劑反應，所述試劑為乙酰氯，三氟乙酰氯，戊二酸單甲酯單酰氯，1及-吡咬-2-酮-4-曱酰氯，4-甲氧基羰基苯甲酰氯，氯羰基甲氧基乙酸曱酯，3-三氟甲基笨璜酰氯，得到下列化合物，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)噻吩并[2，3-b]吡咬("A2"),M+H+397.43;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-三氟乙酰氨基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A3")，M+H+451.40;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-絲-4-[4-曱氧基-3-(4-甲氧基-羰基丁酰氨基)苯基]噻吩并[2，3-bl吡啶("A4a")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(lH-吡啶-2-酮-4-羰基氨基)苯基]蓉汾并[2，3-b吡啶("A5"),M+H+476.49;2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(4-甲氧基-羰基苯甲?；被?苯基蓉吩并[2，3-b]吡啶("A6a，，)，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(2-甲氧基-羰基甲氧基乙酰氨基)苯基噢呤并[2，3-b]吡啶("A7a")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(3-三氟曱基苯磺酰氨基)苯基遙吩并[2，3-b吡啶("A9"),M+H十563.55。實施例2在標準條件下，對"A4a"進行酯水解得到化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(4-羧基丁酰氨基)苯基瘞吩并[2，3-b吡咬("A4")，M+H+469.49;對"A6a"進行酯水解得到化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(4-羧基苯甲?；被?苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶("A6")，M+H+503.51;對"A7a"進行酯水解得到化合物2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(2-,甲氧基乙酰氨基)苯基噻吩并[2,3-b吡啶("A7")，M+H+471.46;將82mgN-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和47fil4-甲基嗎啉加入至55mgBOC-甘氨酸(BOC-Gly-OH)和48mg1-羥基苯并三唑水合物的1mlDMF溶液中，將該混合物在室溫下攪拌l小時。加入100mg"3"，將混合物再攪拌16小時。將混合物攪拌加入10ml水中，分離出沉淀物，用水洗滌，得到2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酰氨基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶("A10")，實施例3類似地，將"3"與下列化合物反應，所述試劑為BOC-P-Ala-OH(BOC-P-丙氨酸)，BOC-GABA國OH(BOC-Y曙^J^丁酸)，17-丐1咮-7-甲酸，BOC-His-OH(BOC-組氨酸)，BOC-Asn-OH(BOC-天冬酰胺)，iV-(2-氨基曱酰乙酰)甘氨酸，l及-P引唑-7-甲酸，BOC-Ser(O-叔丁基)-OH(BOC-(S)-絲氨酸叔丁酯)，得到下列化合物2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基丙酰"tJ^苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶("All")，M+H+526.59;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-{4-[(叔丁氧羰基)氨基丁酰氨基〗苯基)塞汾并[2，3-b]吡啶("A12")，M+H+540.61;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(吲哚-7-基-羰基氨基)苯基]噻吩并[2，3-b吡啶("A13")，M+H+498.54;(8)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(l好-咪峻-4-基)丙酰^J^苯基)噻吩并[2，3-b]吡咬("A14a，，)，(8)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基-3-jL&羰基丙酰^J^苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A15a，，)，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-[2-氨基甲酰基乙?；被?畫乙?；鵡J^苯基]噢吩并[2，3誦b]吡咬("A16")，M+H+497.51;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-4-甲氧基-3-(巧l唑-7-基-羰基氨基)苯基噻吩并[2，3-b吡啶("A17")，M+H+499.52;(8)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(叔丁氧基)丙M氨基l苯基)噢吩并[2,3-b吡啶("A18a")。實施例4將"All""A12""A14a，，"A15a""A18a"的BOC保護基脫除，并在HCl/二w惡烷中將叔丁基醚裂解，得到下列化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(3-氨基-丙?；被?苯基噻吩并2，3-b]吡咬("A21"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(4-氨基-丁酰氨基)苯基噻吩并2，3畫b吡咬("A22"),M+H+440.50;(8)-2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-{4-甲氧基-3-2-氨基-3-(l仏咪唑-4-基)丙酰氨基]苯基}噻吩并[2,3-1)1吡啶("A14"),(8)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-{2-氨基-3-氨基絲丙酰氨基)苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶("A15")，(8)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(2-氨基-3-羥基丙酰氨基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶("A18")。實施例5在標準條件下，將2-絲羰基-3，6-二絲-5-絲-4-(2-M-4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3々吡啶("3a，，)與3-三氟曱基苯基異氰酸酯反應，制得化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-2-(3-三氟甲基苯基脲基)苯基漆汾并[2，3-b吡吱("A22")。實施例6類似實施例1，將2-#^羰基-3,6-二#^-5-^&-4-(2-#^-4-甲氧基苯基)鐾吩并[2,3-b]吡咬("3a")與下列化合物反應苯甲酰氯，3-氨基甲?；?，N-(笨璜?；?甘氨酸，得到化合物2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-2-苯甲?；被?苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8")，M+H+459.50;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-2-(3-氨基曱?；?丙?；被?苯基噻吩并[2，3-bl吡啶("A19"),M+H+454.48;2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-2-[2-(苯磺酰基)乙?；被交鵠噻吩并[2，3-b]吡啶("A20")，M+H+552.60;實施例72-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-2-[2-(3-乙基脲基)乙基氨基甲?；鵠苯基l噻吩并[2,3-bl吡啶("A23")，7.1制備前體化合物"A23a"的反應流程圖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>醋酸4巴(II)(Pd47%)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯、THF和六羰基鉬的混合物用樣"皮在120'C下照射1小時。常規(guī)處理后，得到2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-2-(3-乙基脲基)乙基氨基曱?；鵭苯基]噻吩并[2,3-b吡啶("A23"),M+H+497.55;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>類似實施例7.2,在Mo(CO)6和Pd(OAc)2存在下，將下式化合物.Br與7-氨基吲唑反應，制得2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[3-(丐l唑-7-基-氨基曱?；?苯基]噻吩并[2，3漏bl吡咬("A24")，M+H+469.50;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>類似實施例7.2，在Mo(CO)6和Pd(OAc)2存在下，將下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>與4-氨基丁酰胺反應，制得2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[5-氯-3-(氨基甲酰基丙基氨基曱?；?苯基]噻吩并[2，3-b吡啶("A25")，M+H+472.93;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>實施例8將PdCl2(d卯i)加入到3-氟千基溴化鋅(0.5M的THF溶液)中，在氬氣氣氛下，將混合物在室溫下攪拌5分鐘。接著滴加加入"A26a，，的THF溶液,"A26a"將混合物在45'C下再攪拌30分鐘，然后在65'C下攪拌1小時。將混合物冷卻，并倒入飽和NH4C1溶液中，接著進行常規(guī)處理，得到2-M羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(3-氟芐基)苯基噻吩并[;3-b]吡啶("A26"),M+H+448.49;"A26"實施例99.1將"A27a，H，N1T、Brii、,、NH2"A27a"2-乙烯基吡啶、三乙胺、醋酸鈀(II)(Pd47%)、三鄰甲苯基膦和乙腈的混合物用微波在160'C下照射30分鐘。將曱苯加入到反應混合物中，并用水萃取數(shù)次。干燥有機相并蒸干。用色譜法(ISCO/40g柱；石油醚/乙酸乙酯4/1至1/1)純4匕產(chǎn)物，得到"A27b"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>9.2在Bt)CHI裝置中，在1.4bar和室溫條件下，將"A27b"、5%Pd/C(56。/。的水溶液)和THF混合物氫化16小時。除去催化劑和溶劑，得到2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-^^-4-{3-氯-4-曱氧基-2-[2-(吡咬-2-基)乙基I苯基!噻吩并[2,3-b]吡啶("A27"),M+H+497.96;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>類似實施例9.1，將"A26a"與丙烯酸甲酯反應，制得化合物"A28a然后類似實施例9,2將其氫化，并將酯裂解，得到化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(2-羧基乙基)苯基噻吩并[2,3-b吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>實施例10在N2氣氛和回流條件下，將"A26a，，、"A29a，，、"A29a"丙醇、醋酸釔(II)、三苯基膦、碳酸鈉溶液和水的混合物加熱16小時，進行Suzuki反應。冷卻混合物，接著進行常規(guī)處理，得到化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-{4-曱氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A29"),M+H+558.68;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>"A29"實施例11類似于實施例IO，將"A30a，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>"A30a"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>與"A30b，，反應，HO'OHNH,"A30b"O得到化合物2-^&羰基-3，6-二氨基-5-^&-4-{4-曱氧基-3-[3-(2-M乙?；被?苯基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶("A30")，M+H+559.66;"A30"實施例12類似于實施例1，將"A31a，"A31a"H，N與戊二酸單甲酯單酰氯反應，得到化合物"A31b"2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-氯-2-(4-甲氧羰基丁酰氨基沐基瘞吩并[2，3畫bp比咬("A31b，，)。將"A31b"的酯裂解后，得到2-氨基羰基-3，6-二M-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-氯-2-(4-羧基丁酰氨基)苯基噻吩并[2，3-b吡啶("A31")，M+H+503.94<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>實施例13類似于實施例1,將"A32a""A32a"H,N與"A32b，，反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>得到化合物"A32"2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-{2-氯-4-二氟甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪l-基)丙酰^J^]苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶("A32")，M+H+580.03<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>實施例14類似于實施例1，將"A33a"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>與戊二酸單甲酯單酰氯反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>得到化合物"A33b"將"A33b"的酯裂解后，得到2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲?；?-3，6-二氨基-5-氰基-4-[2-(4-氯基丁酰M)苯基]噻吩并[2,3-b吡啶("A33")，M+H+552.63。實施例15將"A34a，，與爺醇在標準條件下反應，得到化合物2國氨基絲-3,6-二絲-5-氰基-4-[2-(芐氧羰基絲)-苯基]漆吩并[2,3曙b吡啶("A34")，M+H+489.53("A34")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>實施例16根據(jù)類似制備"A1"的方法，可以制得下面的化合物2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基漆吩并[2，3-b吡啶("A35"),力畫R250MHz,DMSO-d6)S9.99(b),8.16(d,1H)，7.92(d，2H)，7.37(d，2H)，7.02(s，1H),5"0(s，1H),3.96(s,3H);2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基I噻吩并[2，3-b吡啶("A36")，根據(jù)類似制備"A17"的方法，可以制得下列化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-4-曱氧基-3-(吡啶-4-基-羰基氨基)苯基]噻吩并l2，3-b吡啶("A37")，2畫氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(丙-2-基-羰基氨基)苯基噻吩并[2，3-b吡啶("A38")。藥理數(shù)據(jù)與受體的親和性表l<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>下面的實施例涉及藥物組合物實施例A:注射瓶劑用2N鹽酸將IOOg根據(jù)本發(fā)明的活性成分和5g磷酸氫二鈉的3l雙蒸水溶液調(diào)至pH為6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射瓶中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封裝。每一注射瓶中含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g根據(jù)本發(fā)明的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒入才莫具中并使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液劑將1g才艮據(jù)本發(fā)明的活性成分、9.38gNaH2P04'2H20、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g^L氯銨溶于940ml雙蒸水中，制得溶液。將該溶液pH調(diào)至6.8，并使溶液為11，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑形式使用。實施例D:膏劑在無菌條件下，將500mg根據(jù)本發(fā)明的活性成分與99.5g凡士林混合。實施例E:片劑將lkg才艮據(jù)本發(fā)明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方法壓片，得到每片含有10mg活性成分的片劑。實施例F:糖衣劑根據(jù)類似實施例E的方法壓制片劑，接著按常規(guī)方法用包含蔑糖、土豆淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包^進行包衣。實施例G:膠嚢用常規(guī)方法，將2kg根據(jù)本發(fā)明的活性成分^V硬明皿嚢中，每個膠嚢中含有20mg的活性成分。實施例H:安瓿將1kg才艮據(jù)本發(fā)明的活性成分的601雙蒸水溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封裝。每一安瓿中含有IOmg的活性成分。權(quán)利要求1.式(I)化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Y指OH、OA、SH、SA、NH2、NHA、NAA’或NHR5，R1指Hal、OH、OA、SH、SA、H或A，R2，R3相互獨立，分別指-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-CONA-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NH(CO)O-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、-SO2NA-(X)s-Q、-(X)s-Q或H，其中，如果R2≠H，則R3＝H或Cl，或者如果R3≠H，則R2＝H或Cl，R4指H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOA、NHCONH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA和/或SO2NAA’，或者選自R1、R2、R3、R4的兩個相鄰的基團一起指亞甲二氧基或亞乙二氧基，R5指-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NH2、-(CH2)o-NHA或-(CH2)o-NA2，A，A’相互獨立，分別指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子且其中1-5個氫原子可以被F、Cl和/或Br取代的烷基、Alk或含有3-7個C原子的環(huán)烷基，或者A和A’一起指含有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NA和/或N-COOA取代，Alk指含有2-6個C原子的烯基，X指無支鏈的或支鏈的C1-C10亞烷基或C2-C10亞烯基，它們分別為未取代的或被下列基團單取代、雙取代、三取代或四取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(＝O)A、C(＝O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或＝O，并且其中一個、兩個或三個C基團可以被O、S、SO、SO2、NHCO、NACO、CONH、CONA、SO2NH、SO2NA、NHSO2和/或NH基團替換，Q指H、Carb、Ar或Het，Carb指含有3-7個C原子的環(huán)烷基或含有3-7個C原子的環(huán)烯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’，Ar指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、NHCO(CH2)nNH2和/或-O(CH2)o-Het1，Ar’指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)n苯基、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’，Het指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族雜環(huán)，其可被下列基團單取代、雙取代或三取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、SO2A、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，Het1指含有1-2個N和/或O原子的可被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)單取代或雙取代的單環(huán)飽和雜環(huán)，Hal指F、Cl、Br或I，n指0、1、2、3或4，o指1、2、3或4，s指0或1。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Y指NH2或NHR5。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1指H、OH或OA。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中R2、R3相互獨立，分別指-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH(X)s-Q、畫NH(CO)O(X)s-Q、-(X)s-Q或H，其中，如果112沮，則R、H或C1，或者如果R3甜，則R2=H或Cl。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中R"指H或Hal。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中R5指-(CH2)。-Het1或-(CH2)。-NA2。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中X指無支鏈的或支鏈的d-d。亞烷基，該亞烷基是未取代或被下列基團單取代、雙取代、三取代或四取代OA、OH、Hal、COOH、CONH2、NH2和/或NHCOOA，并且其中一個、兩個或三個C基團可以,皮O、NHCO、CONH、S02NH、NHS02和/或NH基團替換。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Q指H、Ar或Het。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Ar指未取代的或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nNH2和/或-0(CH2)。-Hef單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基。10.根據(jù)權(quán)利要求l-9中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Het指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A、OA、Hal和/或=00^氧)單取代、雙取代或三取代。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Het指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A和/或=0(氣基氧)單取代或雙取代。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中He一指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A和/或=0(羰基氧)單取代或雙取代。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中A指含有1-6個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，其中1-5個氫原子可以被F和/或Cl替換。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Y指NH2或NHR5;R1指H、OH或OA,R2，R3相互獨立，分別指-NHCO-(X)s畫Q、畫CONH畫(X)s畫Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NH(CO)O-(X)s-Q、-(X)s-Q或H，其中，如果112沮，則R、H或C1，或者如果R3沮，則R2=H或Cl,R4指H或Hal，R5指畫(CH2VHe1^或-(CH2)。-NA2，X指無支鏈的或支鏈的Crdo亞烷基，該亞烷基是未取代或被下列基團單取4戈、雙取代、三取4戈或四取4、OA、OH、Hal、COOH、CONH2、NH2和/或NHCOOA，并且其中一個、兩個或三個C基團可以凈皮O、NHCO、CONH、S02NH、NHS02和/或NH基團替換，Q指H、Ar或Het，Ar指未取代的或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nNH2和/或-0(CH2)。-Het1單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基，Het指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被A、OA、Hal和/或=0(|^氧)單取代、雙取代或三取代，Het1指含有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以;波A和/或=0(羰基氧)單取代或雙取代，A指含有1-6個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，其中1-5個氫原子可以,皮F和/或Cl替換，Hal指F、Cl、Br或I，n指0、1、2、3或4，o指1、2、3或4，s指0或1。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?，所述化合物選自2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯甲?；被?苯基]噻吩并[2，3-b吡啶("A1")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-乙酰氨基苯基)噻吩并[2,3-b吡啶("A2")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-三氟乙酰氨基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A3"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基羰基丁酰氨基)苯基噻吩并[2，3-b]吡啶("A4a")2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(lF-吡啶-2-酮-4-羰基氨基)苯基噻吩并[2，3-b吡啶("A5"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-4-甲氧基-3-(4-甲氧基-羰基苯曱?；被?苯基瘞吩并2，3-bl吡啶("A6a，，)，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(2-曱氧基-羰基甲氧基乙酰^J0苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶("A7a，，)，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(3-三氟曱基苯磺酰氨基)笨基]噻吩并[2，3-b]吡啶("A9"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-絲-4-[4-甲氧基-3-(4-羧基丁酰氨基)苯基l噻吩并2，3-b]吡啶("A4")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(4-羧基苯曱?；被?苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶("A6")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(2-羧基甲氧基乙酰氨基)苯基I瘞吩并[2，3-b吡啶("A7"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酰氨基)苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶("A10")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酰^J^苯基)噻吩并2，3-W吡啶("All"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-{4-[(叔丁氧羰基)氨基丁酰^J^苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A12")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(丐l哚-7-基-羰基氨基)苯基l噻吩并[2,3-b吡啶("A13")，(S)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基-3-(lE-咪唑-4-基)丙酰^J^苯基)盡吩并[2,3-b吡啶("A14a，，)，(8)-2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-{2-(叔丁氧羰基)氨基-3-氨基絲丙酰絲}苯基)遙吩并[2,3-1)吡咬("A15a，，)，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-[2-氨基曱?；阴；被?-乙?；被交绶圆2，3-b吡啶("A16")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(丐l唑-7-基-羰基氨基)苯基]噻吩并[2,3-b吡啶("A17")，(S)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基-3-(叔丁氧基)丙?；被鶀苯基)噻吩并[2，3-1)]吡啶("A18a"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(3-氨基-丙?；被?苯基]噻吩并2，3-W吡咬("A21")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(4-氨基-丁酰氨基)苯基噻吩并[2，3-b吡啶("A22"),(8)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-{4-甲氧基-3-[2-氨基-3-(l及-咪唑-4-基)丙酰氨基j苯基》噻吩并[2,3-b吡啶("A14")，(S)-2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-曱氧基-3-口-氨基-3-氨基羰基丙酰氨基)苯基)噢吩并[2，3-b]吡啶("A15")，(8)-2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(2-氨基-3-羥基丙酰氨基)苯基I參汾并[2，3-b吡啶("A18")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-2-(3-三氟曱基苯基脲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡咬("A22")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲氧基-2-苯甲?；被?苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶("A8")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-2-(3-氨基曱酰基-丙?；被?苯基I噻吩并[2,3-bj吡啶("A19")，2-氨基羰基-3,6-二絲-5-氰基-4-[4-甲氧基-2-[2-(苯磺?；?乙?；被交绶圆2，3-b]吡啶("A20")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-2-2-(3-乙基脲基)乙基氨基甲?；交鵠噢汾并[2，3-bl吡啶("A23")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[3-(丐|唑-7-基-氨基甲?；?苯基噻吩并[2，3-b吡啶("A24"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[5-氯-3-(氨基甲?；被鶗貂；?苯基漆吩并[2，3-b〗p比咬("A25"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(3-氟芐基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶("A26")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-{3-氯-4-甲氧基-2-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯基》噻吩并[2，3-b]吡淀("A27")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(2-絲乙基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶("A28"),2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基哌溱-l-基)乙氧基苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶("A29")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-{4-甲氧基-3-3-(2-氨基乙?；被?苯基]苯基}噻吩并2，3-1)吡啶("A30")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-氯-2-(4-甲氧羰基丁酰氨基)苯基]噻吩并[2,3-bj吡啶("A31b，，)，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-4-甲氧基-3-氯-2-(4-羧基丁酰氨基)苯基噻吩并[2，3-b]吡啶("A31")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-{2-氯-4-二氟甲氧基-3-[3-(4-曱基哌嗪-1匿基)丙酰^1笨基}瘞吩并[2，3-13]吡啶("A32")，2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲?；?-3，6-二氨基-5-氰基-4-2-(4-羧基丁酰氨基)苯基噻吩并[2,3-bl吡啶("A33")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[2-(芐氧羰基氨基)-苯基]噻吩并[2,3畫b吡咬("A34")，2-氨基羰基-3，6-二絲-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(4-三氟曱基苯甲酰氨基)苯基遂吩并[2，3-b]吡啶("A35"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-曱氧基-3-(2-三氟曱基苯甲酰絲)苯基噢吩并[2,3-b吡啶("A36")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-4-甲氧基-3-(吡啶-4-基-羰基氨基)苯基]蓉吩并[2，3-b吡咬("A37")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[4-甲氧基-3-(丙-2-基-羰基氨基)苯基]噻吩并[2，3-b吡啶("A38")。16.制備根據(jù)權(quán)利要求1-15的式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>II其中R1、R2和R3與權(quán)利要求1所定義的相同，與式III化合物反應Y-CO-CH2-ZIII其中Y與權(quán)利要求1所定義的相同，并且Z指C1、Br、I或游離或反應性功能修飾的OH基團，或b)通過下面反應將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3、R'和/或Y轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾囊粋€或多個基團R1、R2、R3、R"和/或Y，所述反應，例如i)將硝基還原為氨基，ii)將酯基水解為羧基，iii)通過還原胺化反應，將M轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，iv)將鞋基和/或氨基烷基化和/或?；?或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。17.藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或佐劑。18.式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療和/或預防HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物中的用途。19.根據(jù)權(quán)利要求18的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?，在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎癥誘導的疾病、嚢性纖維化、與血管生成相關(guān)的疾病、傳染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纖維生成性疾病，用于促進神經(jīng)再生，用于抑制癌的生長和腫瘤細胞及肺瘤的轉(zhuǎn)移，用于保護正常細胞對抗化療引起的毒性，用于治療其中錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病。20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中腫瘤疾病為纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈病。21.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中病毒病原體選自曱型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰滲I型(HSV-I)病毒、單純性皰疹n型(HSV-II)病毒、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孑L病毒、巨細胞病毒、echinovirus、蟲i某病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、麻滲病毒、風滲病毒、脊M質(zhì)炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。22.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中炎癥誘導的疾病為類風濕性關(guān)節(jié)炎、孝喘、多發(fā)性硬化癥、l型糖尿病、紅斑狼齊、4艮屑病和炎性腸疾病。23.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中與血管生成相關(guān)的疾病為糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成。24.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中纖維生成性疾病為硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼奄、肝硬化、疤痕疙癢形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。25.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病為癢病、Creutzfeldt-Jakob病、亨廷頓氏病或阿爾茨海默氏病。26.藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，以及至少一種另外的藥物活性成分。27.套盒(試劑盒)，該套盒包括獨立包裝的(a)有效量的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及新的式I噻吩并吡啶衍生物，在式I中，R¹、R²、R³、R⁴和Y與權(quán)利要求1中的定義相同，所述衍生物為HSP90抑制劑，因此可以用于制備治療HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物。文檔編號C07D495/00GK101163707SQ200680013825公開日2008年4月16日申請日期2006年5月11日優(yōu)先權(quán)日2005年5月27日發(fā)明者H-M·埃根韋萊,M·沃爾夫申請人:默克專利有限公司