專利名稱：：作為抑制細(xì)胞增殖藥物的4-(咪唑-5-基)-2-氨基-嘧啶類的制作方法作為抑制細(xì)胞增殖藥物的4-(咪唑-5-基)-2-氨基-嘧啶類本發(fā)明涉及嘧啶衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其具有細(xì)胞周期抑制活性，相應(yīng)地其抗細(xì)胞增殖(例如抗癌)活性是有用的，所以可在治療人或動物體的方法中使用。本發(fā)明還涉及制備所述嘧啶衍生物的方法，含所述嘧啶衍生物的藥物組合物，還涉及所述嘧咬書f生物在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的藥物中的應(yīng)用。細(xì)胞周期對于細(xì)胞的生存、調(diào)節(jié)和增殖是根本的，并且高度調(diào)節(jié)以確保各步驟以及時、有序的方式進(jìn)行。細(xì)胞至細(xì)胞周期的進(jìn)程起于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)家族的許多成員的激活和失活。CDK的激活依賴于它們與稱為細(xì)胞周期蛋白的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)家族的相互作用。細(xì)胞周期蛋白與CDK結(jié)合，并且這種相互關(guān)系對于細(xì)胞內(nèi)CDK活性(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)是重要的。為了確保CDK的激活和失活對于整個細(xì)胞周期的進(jìn)程而言以正確的順序進(jìn)行，不同的細(xì)胞周期蛋白在細(xì)胞周期的不同點(diǎn)被表達(dá)和退化。此外，CDK似乎位于許多癌基因信號途徑的下游。由細(xì)胞周期蛋白的上調(diào)和/或內(nèi)源性抑制劑的缺失造成的CDK活性失調(diào)似乎是有絲分裂信號途徑與腫瘤細(xì)胞增殖之間的一個重要的軸線。因此已確認(rèn)，細(xì)胞周期激酶抑制劑，特別是CDK1、CDK2和/或CDK4(其分別在G2/M、G1/S-S-G2/M和G1-S期起作用)抑制劑作為細(xì)胞增殖(如哺乳動物癌細(xì)胞生長)的選擇性抑制劑是有價值的。預(yù)期細(xì)胞周期激酶的抑制作用在治療以下與異常細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病中是有價值的例如癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。WO02/20512、WO03/076435、WO03/076436、WO03/076434、WO03/076433和WO04/101549描述了某些抑制細(xì)^^周期激酶的作用的2-苯胺基-4-咪唑基嘧啶衍生物。本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)某些新型的嘧夂化合物組抑制細(xì)胞周期激酶的作用，顯示了抑制CDK1、CDK2和CDK4,尤其是CDK2和CDK4的活性，因此具有抗細(xì)胞增殖特性。我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，這些化合物在它們的一種或多種藥理活性(尤其是作為抑制前述CDK的化合物)和/或藥動學(xué)、有效性、代謝和毒性的方面具有有益的特性，這使它們特別適合在體內(nèi)給予溫血動物例如人。特別是那些在體內(nèi)具有非常高的水平的細(xì)胞和酶效能和高水平地暴露的化合物。相應(yīng)地，相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式(I)化合物Ri是氨磺酰基、氨曱酰、-R、R"基團(tuán)或者氮連接的任選含有額外的氮、氧或磁u原子的4-7元飽和環(huán)；其中所述的環(huán)可以任選地在碳上被一個或多個118取代；并且其中如果所述的環(huán)含有額外的氮原子則氮可以任選地被R9取代；X1、X2、乂3和X4中的一個選自=1，X1、X2、乂3或乂4中的其它三個獨(dú)立地選自-N-或K:(R1Q)-;R"是卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨曱?；?、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、C2-3烯基、C2—3炔基、d-3烷氧基、Cw烷?；?、N-(C—3烷基)氨基、N，N-(d-3烷基)2氨基、Cw烷?；被?、N-(Cw烷基)氨曱酰基、N，N-(Cw烷基)2氨甲?；"烷基S(O)a其中a為0到2、N-(Cw烷基)氨磺?；騈,N-(Cw烷基)2氨磺?；?；其中R2可以任選地在碳上被一個或多個R11取代；n為0到2，其中R的取值可以相同或不同；其中:W是氫、C"烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R3可以任選地在碳上被一個或多個R12取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R13的基團(tuán)取代；R4、115和118獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲?；€基、氨磺?；?、Ch6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、C!—6烷氧基、Cw烷酰基、d-6烷酰基氧基、N-(d—6烷基)氨基、N，N-(Cw烷基)2氨基、C"烷?；被?、N-(Cw烷基)氨曱?；?、N,N-(d—6烷基)2氨甲?；?、Cw烷基S(O)a其中a為0到2、Cw烷氧基羰基、N-(Cw烷基)氨磺?；,N-(d-6烷基)2氨磺?；?、C"烷基磺?；被3-8環(huán)烷基或4-7元飽和雜環(huán)基；其中R4、115和RS相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；并且其中如果所述的4-7元飽和雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R15的基團(tuán)取代；R6是-O-、-C(O)-、-N(R16)C(O)畫、-C(O)N(R17)-、畫S(O)r-、-OC(O)N(R18)S02-、-S〇2N(R19)-或-N(R20)S02-;其中R16、R17、R18、R"和R加獨(dú)立地為氬或任選地被一個或多個R"取代的Cw烷基,并且r是0-2;R"選自C!-6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R23的基團(tuán)取代；R"選自氳、卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨甲?；?、巰基、Cw烷基、d-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；R12、R"和R"獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨甲?；?、琉基、氨磺?；?、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、C"烷氧基Cw烷氧基、C"烷氧基C!-6烷氧基d-6烷氧基、Cw烷?；w烷?；趸-(d-6烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、Cw烷?；被?、N-(Cw烷基)氨甲酰基、N,N-(Cw烷基)2氨甲酰基、C"烷基S(0)a其中a為0到2、d-6烷氧基羰基、N-(d—6烷基)氨磺?；?、N,N-(d-6烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基Cw烷基-R24、雜環(huán)基Cw烷基-R25-、碳環(huán)基-1126-或雜環(huán)基-R27-;其中R12、R"和R^相互獨(dú)立地可以任選地在石灰上被一個或多個R"取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R"的基團(tuán)取代；R24、R25、1126和1127獨(dú)立地選自-0-、-N(R3°)-、-C(O)-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s-、-S02N(R33)-或國N(R34)SOr;其中R30、R31、R32、R33和R34獨(dú)立地選自氫或C-6烷基，并且s是0-2;R9、R13、R5、1123和1129獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷?；?、Cm烷基磺?；w烷氧基羰基、氨甲?；?、N-(Cm烷基)氨曱?；?、N,N-(d—4烷基)氨曱?；?、苯曱?；?、節(jié)氧羰基、苯曱?；捅交酋；?；其中r9、r13、r15、r"和r"相互獨(dú)立地可以任選地在^Ji被一個或多個r"取代；和r11、r14、r"和r"獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨曱?；?、巰基、氨磺酰基、曱基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲?；,N-二甲基氨甲?；?、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨曱酰基、曱硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙磺?；?、曱氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N,N-二甲基氨磺?；?、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；换蚱渌帉W(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供式(i)化合物，其中W是氨磺?；奔柞?、-116-117基團(tuán)或者氮連接的任選含有額外的氮、氧或石危原子的4-7元飽和環(huán)；其中所述的環(huán)可以任選地在石友上纟皮一個或多個118取代；并且其中如果所述的環(huán)含有額外的氮原子則氮可以任選地被r9取代；X1、X2、x3和x4中的一個選自二N-,X1、X2、乂3或乂4中的其它三個獨(dú)立地逸自-n-或k:(r1g)-;R"是卣素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨甲?；€基、氨磺?；?、Cw烷基、CM烯基、C2—3炔基、d—3烷氧基、Cw烷?；?、N-(d—3烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、C—3烷?；被-(Cw烷基)氨甲?；?、N,N-(Cw烷基)2氨甲酰基、Cw烷基S(O)a其中a為0到2、N-(Cw烷基)氨磺?；騈,N-(Cw烷基)2氨磺酰基；其中W可以任選地在碳上被一個或多個R11取代；n為0到2，其中R的取值可以相同或不同；W是氫、C!-6烷基、02-6烯基、C:6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R3可以任選地在碳上被一個或多個R12取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R13的基團(tuán)取代；R4、R^和RS獨(dú)立地選自氬、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨曱?；?、巰基、氨磺?；"烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、C-6烷氧基、C—6烷?；?、Cw烷?；趸?、N-(d—6烷基)氨基、N,N-(Cr6烷基)2氨基、d-6烷酰基氨基、N-(d—6烷基)氨曱酰基、N,N-(C!—6烷基)2氨曱酰基、C"烷基S(O)a其中a為0到2、Cw，烷氧基羰基、N-(C—6烷基)氨磺?；?、N,N-(C-6烷基)2氨磺酰基、C"烷基磺?；被?、C3-s環(huán)烷基或4-7元飽和雜環(huán)基；其中R4、R5和R8相互獨(dú)立地可以任選地在碳上^皮一個或多個R14取代；并且其中如果所述的4-7元飽和雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R15的基團(tuán)取代；R6是-C(0)-、-N(R16)C(0)-、-C(O)N(R17)-、-S(O)r、-OC(0)N(R18)S02-、-S02N(R19)-或-N(R20)S02-;其中R16、R17、R18、R"和R加獨(dú)立地為氫或任選地被一個或多個R"取代的Cw烷基，并且r是0-2;R"選自C"烷基、C2—6烯基、(:2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R23的基團(tuán)取代；R"選自氫、卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨曱酰基、巰基、Cw烷基、d-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；R12、R"和R"獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨甲?；€基、氨磺?；?、Q-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C"烷氧基、C^烷氧基d-6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基d-6烷氧基、d-6烷酰基、Cw烷?；趸?、N-(d-6烷基)氨基、N,N-(d—6烷基)2氨基、6烷?；被?、N-(C^6烷基)氨曱?；?、N,N-(d-6烷基)2氨曱?；-6烷基S(O)a其中a為0到2、C"烷氧基羰基、N-(d-6烷基)氨磺?；?、N,N-(CV6烷基)2氨磺?；?、C!—6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基d-6烷基-R24-、雜環(huán)基d-6烷基-R"-、碳環(huán)基-1126-或雜環(huán)基-R27-;其中R12、R"和R"相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R"的基團(tuán)取代；R24、R25、R26和r27獨(dú)立地逸自_〇、_N(R30)_、一。()_、_N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s國、-S02N(R33)-或畫N(R34)SOr;其中R30、R31、R32、R33和R34獨(dú)立地選自氫或C!-6烷基，并且s是0-2;R9、R13、R15、1123和尺29獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷?；?、d-4烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨曱酰基、N-(d-4烷基)氨曱?；?、N,N-(d-4烷基)氨曱?；?、苯曱酰基、千氧羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R9、R13、R15、R"和R"相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；和R11、R14、R"和R"獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨曱?；?、巰基、氨磧?；趸?、乙基、曱氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-曱基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-曱基氨甲?；-乙基氨甲?；?、N,N-二甲基氨甲?；,N-二乙基氨甲?；?、N-甲基-N-乙基氨甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒓谆酋；⒁一酋；跹趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N,N-二曱基氨磺?；?、N,N-二乙基氨磺?；騈-曱基-N-乙基氨磺?；换蚱渌帉W(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本說明書中，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，但對于個別烷基，如"丙基"，則僅特指直鏈形式。例如"C"烷基"和"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基和異丙基和叔丁基。然而，對于個別烷基，如"丙基"，則僅特指直鏈形式，而對于個別支鏈烷基，如"異丙基"，則僅特指支鏈形式。類似的慣例適用于其它基團(tuán)，例如"碳環(huán)基C"烷基-R18"包括碳環(huán)基曱基-R18、l-碳環(huán)基乙基-R"和2-碳環(huán)基乙基-R18。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。當(dāng)任選取代基選自"一個或多個"基團(tuán)時，應(yīng)該清楚該定義包括選自一個規(guī)定基團(tuán)的所有取代基或選自兩個或多個規(guī)定基團(tuán)的取代基。"4-7元飽和雜環(huán)基"是含有4-7個原子的飽和單環(huán)，所述原子中至少1個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，其可以是碳或氮連接的，其中-012-基團(tuán)可以任選地被-C(O)-取代，并且硫原子可以被氧化形成S-氧化物。術(shù)語"4-7元飽和雜環(huán)基"的實(shí)例和適合的取值是嗎啉代、哌啶基、1,4-二嚅烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,2-oxathiolanyl、咪唑烷基、吡唑烷基、哌溱基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、均哌溱基和四氫吡喃基。"氮連接的任選含有額外的氮、氧或硫原子的4-7元飽和環(huán)"是一個飽和的單環(huán)，該單環(huán)含有4-7個通過所述環(huán)中所含的氮原子與式(I)的環(huán)含有的X^XA連接的原子。該環(huán)任選地含有額外的選自氮、硫或氧的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(0)-取代，并且任選地硫原子可以任選地被氧化形成硫氧化物。"氮連接的任選含有額外的氮、氧或硫原子的4-7元飽和環(huán)"的具體實(shí)例是哌。秦-l-基和嗎啉代，尤其是嗎啉代。"雜環(huán)基"是飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，該雜環(huán)基含有的4-12個原子中至少一個原子選自氮、硫或氧，其可以，除非另有說明，是碳或氮連接的，其中一個-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(0)-取代，一個環(huán)氮原子可以任選地帶有一個Cw烷基并形成四價化合物，或者環(huán)氮和/或環(huán)硫原子可以任選地被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。術(shù)語"雜環(huán)基"的實(shí)例和適合的取值是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、。引哚基、p奎啉基、p塞吩基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、噻二唑基、哌漆基、p塞唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、均哌溱基、3,5-二氧雜哌啶基、四氬吡喃基、咪吡基、嘧啶基、吡嗪基、噠溱基、異喁唑基、N-曱基吡咯基、4-吡啶酮、l-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-p塞唑烷酮、吡咬-N-氧化物和p奎啉-N-氧化物。在本發(fā)明的一方面，"雜環(huán)基"是飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，該雜環(huán)基含有的5或6個原子中至少一個原子選自氮、硫或氧，其可以，除非另有說明，是碳或氮連接的，一個-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(O)-取代，并且一個環(huán)石克原子可以任選地被氧化形成S-氧化物。"碳環(huán)基"是飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，該碳環(huán)基含有的3-12個原子；其中一個-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(O)-取代。特別地，"碳環(huán)基"是含有5或6個原子的單環(huán)或含有9或10個原子的雙環(huán)。"碳環(huán)基"的適合的取值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、l-氧環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1,2,3,4-四氫化萘基、茚滿基或l-氧茚滿基。"C"烷?；趸?的實(shí)例是乙酰氧基。"Cb6烷氧基羰基"的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。"C"烷氧基"的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基和丙氧基。"C!-6烷?；被?的實(shí)例包括曱酰胺基、乙酰胺基和丙酰氨基。"C"烷基S(0)a其中a為0到2"的實(shí)例包括曱硫基、乙硫基、曱基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、曱磺酰基和乙磺?；Ｍ轷；?的實(shí)例包括丙?；鸵阴；?。"N-(d-6烷基)氨基，，的實(shí)例包括曱基氨基和乙基氨基。"N,N-(d-6烷基)2氨基"的實(shí)例包括二-N-曱基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-曱基氨基。"C2-6烯基"的實(shí)例是乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2-6炔基"的實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。"N-(d-6烷基)氨磺?；?的實(shí)例是N-(曱基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺?；?N,N-(d-6烷基)2氨磺?；?的實(shí)例是N,N-(二曱基)氨磺?；蚇-(曱基)-N-(乙基)氨磺?；?N-(Cw烷基)氨曱?；?的實(shí)例是曱基氨基羰基和乙基氨基羰基。"N,N-(C"烷基)2氨甲?；?的實(shí)例是二甲基氨基羰基和曱基乙基氨基羰基。"C-6烷基磺?；被?的實(shí)例包括曱磺?；被?、異丙基磺?；被褪宥』酋；被?Cw烷基磺?；?的實(shí)例包括曱磺?；?、異丙基磺?；褪宥』酋；?。本發(fā)明化合物的合適藥學(xué)可接受的鹽例如是有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與如無4幾酸或有才幾酸，如鹽酸、氫溴酸、^L酸、磷酸、三氟乙酸、枸櫞酸或馬來酸形成的酸加成鹽。另外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適藥學(xué)可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如釣鹽或鎂鹽；銨鹽或與能提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽，例如曱胺鹽、二曱胺鹽、三曱胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。含有羧基或羥基的式(I)化合物體內(nèi)可水解的酯為例如在人體內(nèi)或動物體內(nèi)可被水解而產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)可接受的酯。對于羧基的合適藥學(xué)可接受的酯包括Cw烷氧基甲酯，例如曱氧基曱酯；Cw烷酰氧基曱酯，例如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯；Cs-8環(huán)烷氧基羰氧基Cw烷基酯，例如l-環(huán)己基羰氧基乙酯；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱酯，例如5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱酯；和Cw烷氧基羰氧基乙基酯，例如l-曱氧基羰氧基乙基酯，并且可在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。含羥基的式(I)化合物體內(nèi)可水解的酯包括無機(jī)酸酯(如磷酸酯)和a-酰氧基烷基醚以及酯在體內(nèi)水解而分解生成母體羥基的相關(guān)化合物。a-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基曱氧基和2,2-二曱基丙酰氧基甲氧基。體內(nèi)可水解的酯形成羥基的基團(tuán)選擇包括烷?；?、苯曱?；?、苯乙酰基以及取代的苯曱?；捅揭阴；⑼檠趸驶?生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨曱?；?生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯曱酰基上的取代基的實(shí)例包括環(huán)氮原子通過亞甲基與苯曱?；h(huán)的3-或4-位連接的嗎啉代和哌漆基。某些式(I)化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)清楚本發(fā)明包括所有這些具有CDK抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互變異構(gòu)形式。特別是，專業(yè)讀者將會知道當(dāng)RS是氫時，式(I)所示咪唑環(huán)可互變異構(gòu)。還應(yīng)清楚，某些式(I)化合物可以以溶劑化物以及非溶劑化物形式存在，例如水合形式。應(yīng)清楚本發(fā)明包括所有這些具有CDK抑制活性的溶劑化形式?？勺兓鶊F(tuán)的特別的取值如下。當(dāng)與上下文所述的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨赶喾麜r，可使用這些取值。R1是氨甲酰基、-R6-R7基團(tuán)或者氮連接的任選含有額外的氮或氧原子的4-7元飽和環(huán)；其中如果所述的環(huán)含有額外的氮原子則氮可以任選地被W取代；R6是-C(O)-、-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氳或d-6烷基，并且r是0或2;W選自C"烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中W可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R"的基團(tuán)取代；R22是N,N-(d—6烷基)2氨基；W和R"獨(dú)立地選自d-4烷基或d-4烷?；?；其中W和R"相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；和R"是羥基。R1是氨甲?；?、-R6-R7基團(tuán)或者氮連接的任選含有額外的氮或氧原子的4-7元飽和環(huán)，其中如果所述的環(huán)含有額外的氮原子則氮可以任選地被W取代；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r-;其中R17是氫或d-6烷基并且r是0-2;尺7選自C"烷基或碳環(huán)基；尺9選自Cw烷基和Cw烷?；?；其中119可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；和R"是羥基。R'是氨甲酰基、-116-117基團(tuán)、哌嗪基或嗎啉代；其中所述的哌嗪基可以任選地在氮上被R9取代；R6是-C(0)-、-C(0)N(R17)-或-S(O)r-;其中R"是氫或曱基，并且r是0或2;R"選自甲基、乙基、環(huán)丙基、吡咯烷基、哌啶基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基(1,4-diazepanyl)或哌嗪基；其中R7可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；并且其中所述的哌啶基、哌溱基或1,4-二氮雜環(huán)庚烷基可以任選地在氮上被選自R"的基團(tuán)取代；1122是二曱基氨基；RS和R"獨(dú)立地選自曱基、乙?；虮；?；其中R^和R"相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；和R"是羥基。W是氨曱酰基、-116-117基團(tuán)或者氮連接的任選含有氧原子的4-7元飽和環(huán)；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氫或C"烷基并且r是0-2。R選自Cw烷基或碳環(huán)基。Ri是氨曱?；?、-R、R"基團(tuán)、嗎啉代或哌。秦-l-基；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氫或d-6烷基并且r是0國2;f選自Cb6烷基或環(huán)丙基。尺9選自Cw烷基和d_4烷?；?；其中119可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；和R"是羥基。R"是氨甲?；?116-117基團(tuán)或嗎啉代；其中R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氫或d-6烷基并且r是0-2。W選自C!—6烷基或環(huán)丙基。W是氨曱?；-曱基氨曱?；-乙基氨曱?；?、N,N-二甲基氨曱酰基、曱硫基、曱磺?；?、N-環(huán)丙基氨曱?；?、嗎啉代、哌溱-l-基、4-乙酰基哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-(2-羥基丙?；?哌。泰-l-基或4-(2-羥基乙?；?哌溱-l-基。R'是氨曱酰基、嗎啉代、N-曱基氨甲?；?、N,N-二曱基氨曱酰基、曱硫基、曱磺酰基、N-環(huán)丙基氨曱酰基、N-乙基氨曱酰基、哌。秦-l-基、4-((R)-2-羥基丙?；?哌嗪-l-基、4-((S)-2_羥基丙?；?哌。秦-l-基、4-(2-羥基乙酰基)哌嗪-l-基、4-(乙酰基)哌溱-l-基、嗎啉代羰基、4-曱基哌嗪-l-基羰基、4-曱基-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基羰基、N-(l-曱基哌啶-4-基)氨曱?；?S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基。W是氨甲?；?、N-曱基氨曱?；-乙基氨曱?；?、N,N-二曱基氨甲?；?、曱硫基、甲磺?；-環(huán)丙基氨曱?；騿徇?。X^=N-。X2是N-。X3是=1X4是i-。乂1是=^-并且乂3、乂2和乂4獨(dú)立地選自=。(R1Q)-。X3是二N-并且X1、乂2和乂4獨(dú)立地選自=<:(R1Q)-。X4是二N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自二C(R1G)-。X1和X4是二N-并且X2和X3獨(dú)立地選自=C(R1Q)-。X4是-N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自=C(R1Q)-;或者X3是-N-并且X1、乂2和乂4獨(dú)立地選自=(:(R1Q)-;或者X1是N-并且X3、X2和乂4獨(dú)立地選自=0(R1Q)-;或者X〗和X"是二N-并且XZ和XS獨(dú)立地頁選自^C(R1U)-;其中R"選自鹵素或Cw烷基。X4是-N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自-C(R1Q)-;或者X1是-N-并且X3、X2和X4獨(dú)立地選自K:(r1q)-;或者乂1和乂4是=^[-并且乂2和X3獨(dú)立地選自-C(R1Q)-;其中R"選自氬、由素或Cw烷基。X4是-N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自=C(R1Q)-;或者X3是=>4-并且X1、乂2和X4獨(dú)立地選自二C(R1D)-;或者乂1是=^并且乂3、X2和x4獨(dú)立地逸自k:(rq)-;或者xi和x4是二n-并且x2和x3獨(dú)立地逸自k:(R1Q)-;其中R^選自氯或曱基。X4是二N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自=C(R1G)-;或者X1是二N-并且X3、乂2和乂4獨(dú)立地選自=(:(R1。)-;或者Xi和x4是二N-并且X2和X3獨(dú)立地選自-C(R0)-;其中111()選自氬、氯或曱基。R"不是氪。W是鹵素。R2是氟。R2是氯。R是氟或氯。R2是6-氟。n是O或1。n是O。n是1。RS是C"烷基或碳環(huán)基。R3是C"6貌基。W是異丙基或環(huán)戊基。W是異丙基。R4是G！—6坑基。R"是C^6烷基或碳環(huán)基。w是甲基。R"是曱基或環(huán)丙基。R5是氫。因此在本發(fā)明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中R1是氨甲?；?、-R6-R7基團(tuán)或者氮連接的任選含有額外的氮或氧原子的4-7元飽和環(huán)；其中如果所述的環(huán)含有額外的氮原子則氮可以任選地被W取代；X4是二N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自K:(R1G)-;或者乂1是=>1-并且X3、乂2和乂4獨(dú)立地選自=。(R1Q)-;或者乂1和乂4是=^-并且乂2和x3獨(dú)立地逸自k:(R1Q)-;W是鹵素；N是0或1;R"是Cw烷基或碳環(huán)基；R"是Cw烷基或碳環(huán)基；R5是氫；R6是-C(0)-、-C(0)N(R17)-或-S(0)r-;其中R17是氬或Cw烷基，并且r是0或2;R選自C"烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中W可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R"的基團(tuán)取代；W和R"獨(dú)立地選自Cw烷基或Cw烷?；?；其中119和1123相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；R^選自氫、鹵素或C"烷基；R22是N,N-(Cw烷基)2氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此在本發(fā)明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中W是氨甲?；?、-尺6-117基團(tuán)或者氮連接的任選含有氧原子的4-7元飽和環(huán)；X4是二N-并且X1、乂2和乂3獨(dú)立地選自=(^(R1G)-;或者乂3是=^-并且X1、乂2和X4獨(dú)立地選自C(R1Q)-;或者X1是-N-并且X3、X2和乂4獨(dú)立地選自=0(R1G)-;或者乂1和乂4是=^!-并且乂2和乂3獨(dú)立地選自《(R10)-;R"是鹵素；n是0或l;R3是Ci-6坑基；R4是Ci-6坑基；R5是氬；R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r-;其中R17是氫或d-6烷基并且r是0-2;和尺7選自C"烷基或碳環(huán)基；RW選自氫、鹵素或C"烷基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此在本發(fā)明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱?；?、-尺6-117基團(tuán)或者氮連接的任選含有氧原子的4-7元飽和環(huán)；X4是二N-并且X1、乂2和乂3獨(dú)立地選自=(:(R1Q)-;或者乂3是=1并且X1、乂2和乂4獨(dú)立地選自=<:(R1Q)-;或者X1是二N-并且X3、X2和X"蟲立地選自-C(R1Q)-;或者X和XA是二N-并且X"和XS獨(dú)立地選自《(R10)-;W是卣素；n是0或1;R是Ci-6坑基；R4是Ci-6坑基；R5是氫；R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r;其中R17是氳或烷基并且r是0-2;和W選自C"烷基或碳環(huán)基；R"選自卣素或C"烷基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此在本發(fā)明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱酰基、-116-117基團(tuán)或者氮連接的任選含有氧原子的4-7元飽和環(huán)；X4是二n-并且x1、X2和X3獨(dú)立地選自k:(r1q)-;或者乂3是=^[-并且x1、乂2和X4獨(dú)立地選自-c(r1q)-;或者x1是二n-并且x3、x2和x4獨(dú)立地逸自k:(r1q)-;或者xi和x4是-n-并且x2和x3獨(dú)立地選自=c(R10)陽；W是鹵素；n是0或1;R3是Ci-6坑基；R4是C-6坑基；R5是氫；R6是-C(O)N(R17)-或-S(O)r-;其中R17是氫或d-6烷基并且r是0-2;和尺7選自C"烷基或碳環(huán)基；R"選自氫、鹵素或Cw烷基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此在本發(fā)明的再一方面，提供了式(i)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱?；?、N-曱基氨甲酰基、N-乙基氨曱?；,N-二甲基氨曱?；?、甲硫基、曱磺?；?、N-環(huán)丙基氨曱酰基或嗎啉代；X4是二N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自二C(R1。)-;或者乂3是=1并且X1、乂2和乂4獨(dú)立地選自<:(R1G)-;或者X1是-N-并且X3、X2和乂4獨(dú)立地選自=0(R1Q)-;或者Xi和x4是二N-并且x2和x3獨(dú)立地選自=C(R10)畫；R2是氟；n是0或1;W是異丙基；R"是曱基；R5是氫；和R"選自氯或曱基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此在本發(fā)明的再一方面，提供了式(i)化合物(如上所述)，其中W是氨曱?；?、N-曱基氨曱酰基、N-乙基氨曱酰基、N,N-二曱基氨曱?；?、甲硫基、曱磺?；?、N-環(huán)丙基氨曱?；騿徇?；X4是二N-并且X1、X2和X3獨(dú)立地選自=C(R1Q)-;或者X3是二N-并且X1、乂2和乂4獨(dú)立地選自=(:(R1Q)-;或者Xi是-N-并且X3、X2和乂4獨(dú)立地選自=0(R1G)-;或者乂1和乂4是=>^-并且乂2和乂3獨(dú)立地選自K:(R10)-;R2是氟；n是0或1;W是異丙基；W是曱基；R5是氫；和R"選自氫、氯或曱基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此在本發(fā)明的再一方面，提供了式(I)化合物(如上所述)，其中Ri是氨曱酰基、嗎啉代、N-甲基氨曱?；?、N,N-二曱基氨甲酰基、曱硫基、曱磺?；?、N-環(huán)丙基氨甲?；?、N-乙基氨曱?；?、哌嗪-l-基、4-((R)_2_羥基丙?；?哌。秦-l-基、4-((S)冬羥基丙酰基)哌溱-l-基、4-(2-羥基乙?；?哌溱-l-基、4-(乙?；?哌嗪-l-基、嗎啉代羰基、4-甲基哌嗪-l-基羰基、4-曱基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷基羰基、N-(l-曱基哌啶-4-基)氨曱?；?S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基；X4是-N-并且X1、乂2和乂3獨(dú)立地選自<:(R1。)-;或者X1是二N-并且X3、X2和X4獨(dú)立地選自二C(R1Q)-;或者Xi和x4是二N-并且X2和乂3獨(dú)立地選自<:(R1Q)-;R2是或；n是0或1;R"是異丙基或環(huán)戊基；R"是甲基或環(huán)丙基；R5是氫；R"選自氫、氯或曱基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是實(shí)施例中的任意一個或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是實(shí)施例4、5、6、7、8、9、21、29、33或37中的任意一個或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。本發(fā)明優(yōu)選的方面是涉及式(I)化合物或其藥藥可接受的鹽的那些化合物。本發(fā)明另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法(其中可變基團(tuán)是，除非另有說明，如式(I)所定義的)包括方法a)式(II)的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(II)其中L是可置換基團(tuán)，與下式(III)的苯胺的反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>,或者方法b)將式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>與下式(V)化合物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(V)其中T是O或S;Rx可以相同或不同并且選自C"烷基；或者方法c)對于其中W是氨曱酰基或-C(0)N(R17)(R7)的式(I)化合物，將式(VI)的酸或其活性衍生物與下式(VII)的胺反應(yīng)H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(VII)其中！17'是！17或氫；或者方法d)對于式(I)化合物，將式(VIII)的嘧啶:RTXR-N、z。RN叫々N與下式(IX)的化合物反應(yīng)(vm)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IX)其中Y是可置換基團(tuán)；然后必要時i)將該式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一個式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；in)形成藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。L是可置換基團(tuán)，L的適合的取值例如是卣原子或磺酰氧基，如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。Y是可置換基團(tuán)，Y的適合的取值例如是卣原子或磺酰氧基，如溴、碘或三氟曱磺酰氧基。優(yōu)選的Y是碘。上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下方法a)式(II)嘧。定可與式(III)苯胺一起反應(yīng)i)在合適的溶劑例如酮如丙酮、或醇如乙醇或丁醇、或芳香烴如甲苯或N-甲基吡咯烷存在下，任選在合適的酸例如無機(jī)酸如鹽酸或硫酸、或有^/L酸例如乙酸或甲酸(或合適的路易斯酸)存在下，在0。C至回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選回流溫度；或者ii)在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下(例如參見，JAm.Chem.Soc,118,7215;J.Am.Chem.Soc，119,8451;JOrg.Chem.，62，1568和6066))，例如在乙酸鈀存在下，在合適溶劑例如芳族溶劑如曱苯、苯或二曱苯中，與合適的堿例如無機(jī)堿如碳酸銫；或有機(jī)堿如叔丁醇鉀，在合適的配體如2,2'-雙(二苯膦基)-l,l'-聯(lián)萘存在下以及在25至80。C溫度下。其中L為氯的式(II)嘧啶可以按照圖解1制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(IIa)圖解1式(III)苯胺為市售化合物，或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物，或者它們可以4姿照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法b)使式(IV)化合物與式(V)化合物在合適的溶劑如N-曱基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200。C下，優(yōu)選在150-H0。C下一起反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在合適的石成如氫化鈉、甲醇鈉或》友酸鉀存在下進(jìn)4亍。式(V)化合物可以按照圖解2制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(Vb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>〕(Vc)圖解2式(IV)化合物與式(Va)化合物是市售化合物，或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物，或者它們可以按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法c)可以將酸類和胺類一起在適合的偶合試劑存在下偶合。本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑可以用作適合的偶合試劑，或者例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺，任選在催化劑例如二曱基氨基吡。定或4-吡咯烷基吡啶存在下，任選在堿例如三乙胺、吡啶或2,6-二-烷基-吡啶類如2,6-盧錫啶或2,6-二-叔丁基吡啶存在下。適合的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氬呋喃和二曱基甲酰胺。該偶合反應(yīng)可以在-40至40°C的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。適合的活化的酸包括卣化酸如氯化酸，以及活性酯類如五氟苯酯類。這些類型的化合物與胺的反應(yīng)是本領(lǐng)域/>知的，例如它們可以在如上述的堿存在下，以及在如上述的適合的酸溶劑中反應(yīng)。該反應(yīng)可以在-40至4(TC的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。式(VI)化合物可以采用方法a)、b)或c)制備。式(VII)胺為市售化合物，或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物，或它們可以按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法d)可使式(VIII)化合物與式(IX)胺在方法a描述的標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下一起反應(yīng)。式(VIII)化合物的合成方法在圖解l中已有描述。式(IX)化合物是市售化合物，或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物，或者它們可以按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。應(yīng)清楚本發(fā)明化合物中的某些各種環(huán)取代基可通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入或者在上述提及的過程之前或之后立即通過常規(guī)的官能團(tuán)修改產(chǎn)生，并且這些涵蓋在本發(fā)明的方法中。這些反應(yīng)和修改包括，例如，通過芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。這些操作的試劑和反應(yīng)條件都是化學(xué)領(lǐng)域中熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括采用濃硝酸引入硝基；在FriedelCrafts條件下采用如?；逗吐芬姿顾?如三氯化鋁)引入?；?；在FriedelCrafts條件下采用烷基卣和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入面代基。修改的具體實(shí)例包括通過例如用鎳催化劑催化性氫化或者在加熱和鹽酸存在下用鐵處理，可將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。還應(yīng)該理解，在此提及的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)可能是必須的/需要的。必須或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范使用常規(guī)的保護(hù)基(例如參見T.W.Green，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，在此提及的某些反應(yīng)中，如果反應(yīng)物包括如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，則需保護(hù)這些基團(tuán)。對于氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)例如是?；缫阴；韧轷；?，如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如千氧基羰基等芳基曱氧基羰基，或如苯甲?；确减；?。對于上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，酰基如烷?；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氳氧化物水解脫去。或者，如叔丁氧基羰基等?；梢酝ㄟ^用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，如千氧基羰基等芳基曱氧基羰基可以例如通過在催化劑如鈀披炭存在下氫化或通過用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。對于伯氨基的合適的替代保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二曱?；?，其可通過用烷基胺如二曱基氨基丙胺或用肼處理脫去。對于羥基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；缫阴；韧轷；?、苯曱?；确减；?、或千基等芳曱基。對于以上保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將必須隨著保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如烷酰基或芳?；弱；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去?；蛘?，芐基等芳甲基可以例如經(jīng)催化劑如鈀披炭存在下的氫化脫去。對于羧基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如可通過例如用氫氧化鈉等堿水解脫去的甲基或乙基，或者可通過例如用三氟乙酸等有機(jī)酸類的酸處理脫去的叔丁基，或者可通過經(jīng)催化劑如鈀披炭存在下的氳化脫去的千基。采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，可以在所述合成的任何方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)。如上所述，本發(fā)明中定義的化合物具有抗細(xì)胞增殖活性如抗癌活性，據(jù)信其因所述化合物抑制CDK的活性所致。可使用例如下述方法評價這些特性測定使用以下縮寫HEPES是N-[2-羥乙基]哌溱-N'-[2-乙磺酸]DTT是二硫蘇糖醇PMSF是苯基磺酰氟在96孔格式板中，采用用于測定[7-33-P]-腺苷三磷酸結(jié)合進(jìn)入試驗(yàn)底物(GST-成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白；GST-Rb)的閃爍迫近分析法(SPA-得自Amersham),在體外激酶測試中試驗(yàn)所述化合物。在每一孔中放置待測試的化合物(在DMSO和水中稀釋到適合的濃度)，并在對照孔中放置作為抑制劑對照的roscovitine或放置作為陽性對照的DMSO。將在25ial溫育緩沖液中稀釋的大約0.2jil的CDK2/細(xì)胞周期蛋白E部分純化的酶(其量根據(jù)酶的活性而定)加入到每個孔中，然后加入20pl的GST-Rb/ATP/ATP33的混合物(含有0.52昭GST-Rb和0.2ATP和0.14jiCi[Y-33-P]-腺苷三磷酸的溫育緩沖液)，將得到的混合物輕輕振蕩，然后在室溫下溫育60分鐘。然后向每一孔中加入150jal含有20pM/孔的抗-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、兔IgG(得自MolecularProbes)、61mMEDTA和含有0.05%疊氮化鈉的50mMHEPESpH7.5的終止溶液(0.8mg/孔的蛋白A-PVTSPA珠粒(Amersham))。用T叩seal-S平板密封物將該板密封，放置2小時，然后以2500rpm、1124xg的速度旋轉(zhuǎn)5分鐘。在Topcount上對該平板的每孔讀數(shù)30秒。用于稀釋酶和底物混合物的溫育緩沖液含有50mMHEPESpH7.5、10mMMnCl2、lmMDTT、100pM4凡酸鈉、100juMNaF、10mM甘油磷酸鈉、BSA(終濃度為1mg/ml)。測試底物在該測定中，只使用與GST標(biāo)記物融合的部分成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Science,1987年3月13日；235(4794):1394-1399;LeeW.H.，BooksteinR.，HongF.，YoungL.J.，ShewJ.Y.,LeeE.Y.)。進(jìn)4亍成一見網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因編碼的氨基酸379-928(由成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤質(zhì)粒ATCCpLRbRNL獲得)的PCR,并將該序列克隆進(jìn)入pGEX2T融合載體中(SmithD.B.和Johnson,K.S.Gene67，31(1988);它含有用于誘導(dǎo)型表達(dá)的tac啟動子，用于任何大腸桿菌宿主中的內(nèi)laciq基因和用于擴(kuò)增氨基酸792-928的凝血酶裂解的編碼區(qū)(由PharmaciaBiotech得到)。將該序列再克隆進(jìn)入pGEX2T中。用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)型表達(dá)技術(shù)，將如此得到的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤792-928序列表達(dá)到大腸桿菌(BL21(DE3)pLysS細(xì)胞)中，并如下進(jìn)行純化。將大腸桿菌(E.coli)糊狀物再懸浮在10ml/g的NETN緩沖液(50mMTrispH7.5，120mMNaCl,1mMEDTA,0.5%v/vNP-40,1mMPMSF,1pg/ml亮抑酶肽，1iLig/ml抑酶肽和1iug/ml抑胃酶肽)中，并對每100ml勻漿超聲處理2x45秒。離心后，將上清液上樣到10ml谷胱甘肽瓊脂糖柱(PharmaciaBiotech,Herts，UK)上，并用NETN緩沖液沖洗。用激酶緩沖液(50mMHEPESpH7.5,10mMMgCl2，1mMDTT，1mMPMSF,1|dg/ml亮抑酶肽，1jng/ml抑酶肽和1貼/ml抑胃酶肽)沖洗后，將該蛋白用50mM溶于激酶緩沖液中的還原谷胱甘肽洗脫。收集含有GST-Rb(792-927)的流分，并向激酶緩沖液中透析過夜。通過十二烷基硫酸鈉(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝膠)，用8-16%Tris-甘氨酸凝膠(Novex,SanDiego，USA)分析最終產(chǎn)物。CDK2和細(xì)胞周期蛋白E通過使用海拉(HeLa)細(xì)胞和活化的T細(xì)胞mRNA作為模板逆轉(zhuǎn)錄PCR，離析CDK2和細(xì)胞周期蛋白E的可讀框，并克隆到昆蟲表達(dá)載體pVL1393(由Invitrogen1995目錄號V1392-20得到)中。然后將CDK2和細(xì)胞周期蛋白E二重表達(dá)[用標(biāo)準(zhǔn)病毒Baculogold共感染技術(shù)]在昆蟲SF21細(xì)胞系中(從FallArmyWorm卵巢組織中衍生的秋粘蟲細(xì)胞(SpodopteraFrugiperdacells)--可購買得到)。細(xì)胞周期蛋白E/CDK2的制備實(shí)例以下實(shí)例提供了在對于細(xì)胞周期蛋白E和CDK2的各個病毒已二重感染MOI3的SF21細(xì)胞(在TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Pluromc中)中制備細(xì)胞周期蛋白E/CDK2的詳情。使用在滾瓶培養(yǎng)基中生長至2.33x10個細(xì)胞/ml的SF21細(xì)胞，以0.2x10E6細(xì)胞/ml接種到10x500ml滾瓶中。將該滾瓶在28。C下的滾動設(shè)備上溫育。3天(72小時)后，對細(xì)胞計數(shù)，并測得兩瓶的平均數(shù)是1.86x10E6細(xì)胞/ml(99%成活率)。然后以每種病毒一個M013的量，將培養(yǎng)基用二重病毒感染。將病毒混合在一起，然后加入到培養(yǎng)基中，并將培養(yǎng)基放回到28。C的滾動設(shè)備上。感染2天(48小時)后，收獲到5升培養(yǎng)物。收獲的總細(xì)胞數(shù)是1.58x10E6纟田胞/ml(99%成活率)。將細(xì)胞以每批250ml的量，在HeraeusOmmfuge2.0RS中，在4。C下，以2500rpm旋轉(zhuǎn)30分鐘。棄去上清液。CDK2和細(xì)胞周期蛋白E的部分共純化將Sf21細(xì)胞重新懸浮于溶胞緩沖液(50mMTrispH8.2、10mMMgCl2、lmMDTT、10mM磷酸甘油酯、O.lmM原釩酸鈉、0.1mM氣化鈉、lmMPMSF、1pg/ml亮抑酶肽和1iLig/ml抑蛋白酶肽)中，然后在10mlDounce勻化器中勻化2分鐘。離心后，將上清液上樣到PorosHQ/M1.4/100陰離子交換柱(PEBiosystems，Hertford,UK)上。以0-1MNaCl梯度液(在無蛋白酶抑制劑的溶胞緩沖液中進(jìn)行)開始，用20倍柱體積量，將CDK2和細(xì)胞周期蛋白E共同洗脫。使用抗CDK2和抗細(xì)胞周期蛋白E的抗體(SantaCruzBiotechnology,California,US)，通過蛋白質(zhì)印跡來4企測共同洗脫情況。通過上述類似方法，可設(shè)計用于評價CDK1和CDK4抑制作用的測定方法?？蓪DK2(EMBL登記號X62071)與細(xì)胞周期蛋白A或細(xì)胞周期蛋白E(參見EMBL登記號M73812)—起使用，這類試驗(yàn)更多詳情包括在PCT國際公布號WO99/21845中的有關(guān)生物化學(xué)和生物學(xué)評價部分中，該文獻(xiàn)通過引用并入本文。雖然式(I)化合物的藥理特性隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但通常在IC50濃度或在250pM至lnM劑量范圍內(nèi)可證明式(I)化合物所具有的活性。當(dāng)在以上體外測定法中測定時，實(shí)施例22的CDK2抑制活性被測定為IC5o=0.0490jaM。可通過標(biāo)準(zhǔn):技術(shù)，例如通過測量細(xì)力包生長抑制作用和評估細(xì)力包毒性，評估本發(fā)明的化合物的體內(nèi)活性。細(xì)月包生長的抑制作用可通過用SulforhodamineB(SRB)染色細(xì)月包測定，該熒光染料可使蛋白染色，因此得到孔中蛋白(即細(xì)胞)的估計量(參見Boyd，M.R.(1989)NCI臨床前抗腫瘤藥發(fā)明篩選的狀況，Pnn.PmcOncol10:1-12)。因此，以下提供細(xì)胞生長抑制作用測量方法的詳情將細(xì)胞平鋪在96孔板中100ml容量的適宜培養(yǎng)基中；所述培養(yǎng)基是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco，s改良Eagle培養(yǎng)基。將所述細(xì)胞附著過夜，然后加入以不同濃度溶于最大濃度為1%DMSO(v/v)中的抑制劑化合物。測定對照板，得到給藥前細(xì)胞的數(shù)值。將細(xì)胞在37。C下(5%C〇2)溫育三天。三天以后，將TCA加入到所述板中，使最后濃度為16%(v/v)。然后將所述板在4。C下溫育1小時，棄去上清液，然后在自來水中洗滌該板。干燥后，在37。C下，用30分鐘加入100mlSRB染料(0.4。/oSRB在1%乙酸中的溶液)。除去過量的SRB,用1%乙酸洗滌該板。將結(jié)合蛋白的SRB溶解于10mMTrispH7.5中，并在室溫下振蕩30分鐘。在540nm處讀取ODs，并從抑制劑濃度對吸光度的半對數(shù)曲線圖中，確定引起50%生長抑制作用的抑制劑濃度。降低所述光密度至低于實(shí)驗(yàn)開始平鋪細(xì)胞時得到的光密度的化合物濃度值為毒性值。用SRB試驗(yàn)測定的本發(fā)明化合物的代表性的IC5o值在1mM至1nM范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供定義同上的含式(I)嘧啶衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。所述組合物可以是用于口服的如作為片劑或膠嚢劑的形式，用于胃腸外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的如作為無菌溶液劑、混懸劑或乳劑的形式，用于局部給藥的如作為軟膏劑或乳膏劑的形式，或者用于直腸給藥的如作為栓劑的形式。一般來說，可以以常規(guī)方法，采用常規(guī)賦形劑制備以上的組合物。式(I)化合物正常的應(yīng)以每平方米動物體表面積5-5000mg，即大約0.01-100mg/kg范圍內(nèi)的單位劑量給予溫血動物，這通?？商峁┲委熡行┝俊挝粍┬腿缫涣Ｆ瑒┗蛞涣Ｄz嚢，通常含有例如1-250mg的活性成分。使用的日劑量優(yōu)選在l-50mg/kg范圍。然而，所述日劑量必須隨待治療宿主、具體的給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。因此，最適劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)師決定。方法之中的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明定義的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯是有效的細(xì)胞周期抑制劑(抗細(xì)胞增殖的藥物)，據(jù)信該特性源自其CDK抑制特性。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療單獨(dú)或部分由CDK酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，也就是說，所述化合物可用于在需要這種治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生CDK抑制作用。因此，本發(fā)明化合物提供了治療其特征為抑制CDK酶的惡性細(xì)胞增殖的方法，也就是說，所述化合物可用于產(chǎn)生由CDK的抑制全部或部分介導(dǎo)的抗增殖作用。預(yù)期本發(fā)明的這種化合物具有廣譜抗癌特性，因?yàn)镃DK與許多種常見的人類癌癥如白血病和乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌有關(guān)。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物具有抗這些癌的抗癌活性。此外，還預(yù)期本發(fā)明化合物具有抗多種白血病、惡性'淋巴瘤以及在組織例如肝、腎、前列腺和胰腺中的實(shí)體瘤如癌和肉瘤的活性。具體地說，預(yù)期本發(fā)明的這種化合物能夠有利地減緩例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤生長。更具體地說，預(yù)期本發(fā)明這種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯抑制與CDK有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長，特別是那些顯著依靠CDK生長和擴(kuò)散的胂瘤，包括例如某些結(jié)腸胂瘤、乳腺胂瘤、前列腺胂瘤、肺部腫瘤、外陰腫瘤和皮膚肺瘤。還預(yù)期本發(fā)明化合物具有抗其它多種疾病中的其它細(xì)胞增殖疾病的活性，包括白血病、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。因此，在本發(fā)明的這一方面，提供如上定義的、用作藥物的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯；如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制(抗細(xì)胞增殖)作用的藥物中的用途。具體地說，抑制作用是通過抑制CDK2和CDK4，尤其是CDK2，阻止進(jìn)入S期或經(jīng)過S期而產(chǎn)生的，以及通過抑制CDK1阻止進(jìn)入M期或經(jīng)過M期而產(chǎn)生的。根據(jù)本發(fā)明的再一個特征，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯制備用于治療以下疾病的藥物癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病，尤其治療癌癥。根據(jù)本發(fā)明該方面的再一個特征，提供在需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制(抗細(xì)胞增殖)作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的在以上剛才定義的化合物。具體地-說，通過抑制CDK2和CDK4，尤其是CDK2，阻止進(jìn)入S期或經(jīng)過S期而產(chǎn)生抑制作用，以及通過抑制CDK1阻止進(jìn)入M期或經(jīng)過M期而產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)本發(fā)明這一方面的再一個特征，提供在需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制(抗細(xì)胞增殖)作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。具體地說，通過抑制CDK2和CDK4，尤其是CDK2,阻止進(jìn)入S期或經(jīng)過S期而產(chǎn)生抑制作用，以及通過抑制CDK1阻止進(jìn)入M期或經(jīng)過M期而產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，提供治療需要這種治療的溫血動物例如人的以下疾病的方法癌癥(實(shí)體肺瘤和白血病)、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病，所述方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。具體地說，提供治療需要這種治療的溫血動物例如人的癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制(抗細(xì)胞增殖)作用。因此根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供一種用作藥物的如上定義的式u)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于產(chǎn)生CDK2或CDK4抑制作用的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療白血病或惡性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的再一特征，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用癌癥、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。在本發(fā)明的再一方面，提供在需要該治療的溫血動物中產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用的方法，其包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供在需要該治療的溫血動物中產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的方法，其包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供在需要該治療的溫血動物中產(chǎn)生CDK2或CDK4抑制作用的方法，其包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供在需要該治療的溫血動物中治療癌癥的方法，其包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供在需要該治療的溫血動物中治療如下疾病的方法白血病或惡性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卯巢癌，其包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供在需要該治療的溫血動物中治療如下疾病的方法癌癥、纖維增殖和分化性疾病，銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣爿哽化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病，其包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。在本發(fā)明的再一方面，提供用作藥物的一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體用于產(chǎn)生CDK2或CDK4抑制作用。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療癌癥。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療以下疾病白血病或惡性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療以下疾病癌癥、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生CDK2或CDK4抑制作用中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療癌癥中的應(yīng)用。在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療如下疾病中的應(yīng)用白血病或惡性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌。根據(jù)本發(fā)明的再一特征，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療如下疾病中的應(yīng)用癌癥、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療溫血動物例如人的以下疾病癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。在本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療溫血動物例如人的癌癥。通過抑制必需的S期啟動活性例如CDK2的啟動阻止細(xì)胞進(jìn)入DNA合成，也可用于保護(hù)體內(nèi)的正常細(xì)胞免受周期特異性藥物的毒性。抑制CDK2或CDK4會阻止正常細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，其可限制在S期、G2或有絲分裂中起作用的周期特異性藥物的毒性。這種保護(hù)作用可防止通常與這類藥物有關(guān)的脫發(fā)。因此，在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的用作細(xì)胞保護(hù)藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此，在本發(fā)明的再一方面，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于防止因使用藥物治療惡性病癥導(dǎo)致的脫發(fā)。已知造成脫發(fā)的治療惡性病癥的藥物的實(shí)例包括烷化劑例如異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺；抗代謝藥如例如曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱和阿糖胞苷；長春花屬生物堿和類似物如長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱；紫杉烷類如紫杉醇和多西他賽；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑如伊立替康和托泊替康；細(xì)胞毒抗生素如多柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌、放線菌素-D和絲裂霉素；以及其它類如依托泊苷和維甲酸。在本發(fā)明的另一方面，該式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可與一種或多種上述藥物聯(lián)合用藥。在這種情況下，式U)化合物可通過全身或非全身的方式給藥。具體地說，式(I)化合物可通過非全身的方式給藥，例如局部給藥。因此，在本發(fā)明的又一個特征中，提供防止溫血動物例如人在用藥物治療一種或多種惡性病癥期間脫發(fā)的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一個特征中，提供防止溫血動物例如人在用藥物治療一種或多種惡性病癥期間脫發(fā)的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，并且與同時、序貫或獨(dú)立給予有效量的所述藥物。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供用于防止因用藥物治療惡性病癥而引起的脫發(fā)的藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯、所述藥物以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和已知會導(dǎo)致脫發(fā)的治療惡性病癥的藥物。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種藥盒，所述藥盒含有a)第一單位劑型的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯；b)第二單位劑型的已知導(dǎo)致脫發(fā)的治療惡性病癥的藥物；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于預(yù)防用藥物治療惡性病癥時引起脫發(fā)的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供預(yù)防脫發(fā)的聯(lián)合療法，所述療法包括給予溫血動物例如人有效量的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，并且任選同時、序貫或獨(dú)立給予有效量的治療惡性病癥的藥物以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。如上所述，治療或預(yù)防具體細(xì)胞增殖疾病所需的劑量規(guī)格必須根據(jù)待治療宿主、給藥途徑以及待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。設(shè)想單位劑量的范圍為例如1-100mg/kg,優(yōu)選]-50mg/kg。如上定義的CDK抑制活性可用于單獨(dú)治療，或者可包括除本發(fā)明化合物之外的一種或多種其它藥物和/或治療。這種聯(lián)合療法可通過將治療的各個成分同時、序貫或獨(dú)立給藥完成。在醫(yī)學(xué)肺瘤學(xué)領(lǐng)域中，用不同形式的治療方法的聯(lián)合治療各個癌癥患者屬于正常的操作規(guī)范。在醫(yī)學(xué)肺瘤學(xué)中，除了如上定義的抑制細(xì)胞周期的治療外，這種聯(lián)合療法的其它組成方法可以為手術(shù)、放療或化療。所述化療可包括三類主要的治療藥物(i)與如上定義的作用機(jī)理相同或不同的其它的細(xì)胞周期抑制劑；(ii)抑制細(xì)胞生長的藥物如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene),孕激素(例如醋酸曱地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲峻、來曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)、伊西美坦)，抗孕激素藥，抗雄激素藥(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide),5a-二氫還原酶睪酮抑制劑(例如非那雄胺),抗侵襲藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能抑制劑)，以及生長因子功能抑制劑(該生長因子包括例如血小板衍生生長因子和肝細(xì)胞生長因子，該抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(ill)在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增殖藥/抗胂瘤藥及其組合，例如抗代謝藥(例如抗葉酸劑如曱氨蝶呤，氟嘧P定如5-氟尿嘧咬，噤呤和腺噤呤類似物，胞嘧啶阿拉伯糖苷)；抗肺瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如多柔比星、道諾霉素、表柔比星和伊達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素、普卡霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡柏)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂藥(例如，長春花屬生物堿類如長春新堿和紫杉烷類如紫杉醇、多西紫杉醇(taxotere));拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)。根據(jù)本發(fā)明的該方面，提供含如上定義的式(I)化合物和如上定義的其它的抗胂瘤藥，用于聯(lián)合治療癌癥。式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽除了用作治療藥物外，它們還可用作體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，用以評j介細(xì)胞周期活性抑制劑對實(shí)驗(yàn)室動物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效應(yīng)，作為新治療藥研究的一部分。在以上其它藥物組合物、過程、方法、用途和藥物制備特征中，還實(shí)施例現(xiàn)在，除非另有說明，否則本發(fā)明將用以下非限制性實(shí)施例加以說明，其中(i)溫度以攝氏溫度(。C)給出；操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，也就是溫度范圍在18-25。C下進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸發(fā)溶劑，浴溫最高至6(TC;(m)色i普法是指快速硅膠色語法；在硅膠板上進(jìn)行薄層色譜(TIX);(iv)—般而言，用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，所給出的反應(yīng)時間僅用于說明；(v)終產(chǎn)物具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)i普數(shù)據(jù)；(vi)所給出的收率僅用以說明目的，不一定是通過努力改進(jìn)工藝圖解所獲得的收率；如需要更多的產(chǎn)物，則重復(fù)制備；(vii)如提供主要的特征質(zhì)子的NMR數(shù)據(jù)，則以S值的形式給出，以相對于內(nèi)標(biāo)四曱基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)表示，除非另有說明，用全氖化二甲基亞砜(DMSO-d6)作溶劑，在300MHz處測定；除非另有說明，在DMSO-d6中還測定了"FNMR。(viii)化學(xué)符號具有其通常的含義；使用SI單位和符號；(ix)溶劑比以體積體積(v/v)符號表示；和(x)用70電子伏特的電子能量，以化學(xué)電離(CI)方式，用直接插入探頭運(yùn)行質(zhì)譜；其中所述電離通過電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)實(shí)現(xiàn)；給出m/z值；通常只報告顯示母體質(zhì)量的離子；除非另有說明，提供的質(zhì)量離子為(MH)+;(xi)除非另有說明，未拆分含不對稱取代的碳和/或硫原子的化合物；(xii)如果所描述的合成與前一個實(shí)施例描述的合成類似，所使用量的毫摩爾比率與前面實(shí)施例的使用量的比率相同;(xvi)使用了下列縮寫THF四氫吹喃；固FN,N-二曱基曱酰胺；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；6th6r乙醚；EtOH乙醇；HATUO-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-1,1-3,3-四曱基脲酸鹽；HBTUO-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四曱基脲鎰六氟磷酸鹽；DCM二氯曱烷；DMFDMAN,N-二曱基甲酰胺縮二曱醇；TEA三乙胺；DIPEA二異丙基乙胺；EDAC鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；BINAP2，2'-二(二苯膦基)-l,l'聯(lián)萘；HPLC高壓液相色譜法；RPHPLC反相高壓液相色譜法；MPLC中壓液相色譜法；DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯酉昆；selectflourl-氯曱基-4-氟-l,4-重氮二環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)；DMSO二曱亞石風(fēng)；和xantphos9,9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)B占噸；xvii)當(dāng)涉及IsoluteSCX-2柱時，它是指用于吸附堿性化合物的"離子交換"萃取柱柱體，即含笨磺酸型強(qiáng)陽離子交換吸附劑的聚丙烯管，按照生產(chǎn)商的說明使用，得自InternationalSorbentTechnologiesLimited,DyffrynBusinessPark,Hengeod，MidGlamorgan,UK,CF827RJ;xviii)當(dāng)涉及大孔聚苯乙烯碳酸酯樹脂時，具有3.0摩爾當(dāng)量/克樹脂的容量的ArgonautTechnologiesMP碳酸酯樹脂得自ArgonautTechnologies,NewRoad,Hengoed,MidGlamorganUnitedKingdom,CF828AU;xix)當(dāng)涉及Biotage筒/柱時，其預(yù)填充的色譜筒，用于分離在混合物中的各化合物，即含有硅膠的聚丙烯管，按照生產(chǎn)商的說明使用，得自BiotageUKLtd.,HarfordeCourt,FoxholesBusinessPark,JohnTateRoad,Hertford,SG137NW,UnitedKingdom;和xx)酸性制備型HPLC是指使用Phenomenex150x21.2mmLuna10微米C18柱，使用5至95的0.2%TFA的水-乙腈梯度，以20ml/min流速歷經(jīng)10min。實(shí)施例16-U4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基)-N-曱基煙酰胺在微波條件下，在150。C下將6-{[4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}煙酸乙酯(方法17;100mg,0.28mmol)和33%曱胺/EtOH(4ml)加熱2h。在真空中濃縮該溶液，再將殘余物在DCM與水和碳酸氫鈉飽和溶液之間分配，將水層用DCM萃取2次。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，干燥，再將溶劑蒸發(fā)，得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在50。C下干燥過夜(43mg,44%)。NMR(400MHz):1.49(d,6H)，2.54(s,3H在DMSO中的信號)，2.80(d,3H),5.93(七重峰，1H),7.25(d,1H),7.55(s，1H)，8.16(dd,2H),8.22(d,2H)，8.43(q,2H),8.50(d,1H)，8.77(d，1H),10.17(s，1H);m/z352。實(shí)施例26-U4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基VN,N-二甲基煙酰胺將6-{[4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}煙酸(方法18;133.7mg,0.4mmol)、33%二甲胺/EtOH(0.1ml)、HOBt.H20(73.5mg,0.48mmol)和DIPEA(0.08ml,0.48mmol)在DMF(4ml)中的溶液冷卻至0。C,再分批加入EDAC(92mg，0.48mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時，然后在9(TC下攪拌2.5天。在真空中濃縮該溶液，將殘余物在DCM與水和碳酸氫鈉飽和溶液之間分配。將有機(jī)萃取物用水(2次)、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)獲得的殘余物通過色譜法純化，用MeOH:DCM(1:99至5:95)洗脫，得到標(biāo)題化合物，用醚研磨之后，為一固體，其在真空箱中在5(TC下干燥過夜(16mg,11%)。畫R(頓MHz):1.47(d，6H),2.51(s,3H)，2.97(s，6H),5.89(七重峰，1H),7.23(d,1H)，7.53(s，1H),7.84(dd，1H),8.19(d,1H),8.39(d,1H)，8.49(d，1H),10.10(s,1H)，m/z366。實(shí)施例36-"5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}煙酰旌將在無水1,4-二嚅烷(6ml)中的2-氨基-5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧咬(方法1;517mg，2.2mmol)、6-氯煙酰胺(313.14mg,2mmo1)、三(二苯亞曱基丙酮)二4巴(0)(12.8mg，0.7mol%)、BINAP(13.7mg,l.lmol%)和碳酸銫(912.3mg，2.8mmo1)抽真空，再重新填充氮?dú)?3次)。在氮?dú)夂?00。C下將反應(yīng)加熱過夜。加入額外的三(二苯亞曱基丙酮)二釔(0)(12.8mg，0.7mol%)和BINAP(13.7mg,1.1mol%)，減壓蒸發(fā)之前在氮?dú)夂?00。C下將反應(yīng)加熱4.5h。將獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再將水層用DCM萃取2次。濾出生成的沉淀物，得到與需要的產(chǎn)物加雜質(zhì)相符的固體。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，干燥，再將溶劑蒸發(fā)，得到與未反應(yīng)的SM相符的固體。將濾出的殘余物通過反相色譜法純化(酸性制備型HPLC系統(tǒng))。將含有各級分的產(chǎn)物通過預(yù)平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脫，然后用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥過夜(60mg,15%)。NMR(400MHz):1.48(d，6H),2.56(s,3H)，5.71(七重峰，1H)，7.34(brs,1H)，7.49(d,1H)，7.97(brs,1H),8.09(d，1H),8.19(dd，1H),8.66(d,IH),8.80(d,1H),10.34(s，1H);17FNMR(376.461MHz):-145.26(t，1F);m/z356。6-"5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基VN-曱基煙酰胺在微波條件和15(TC下將6-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}煙酸曱酯(方法22;295.3mg，0.80mmol)和33%甲胺/EtOH(5ml)加熱4h。在真空中濃縮該溶液，然后將殘余物在DCM與水和碳酸氫鈉飽和溶液之間分配，將水層用DCM萃取2次。濾出生成的沉淀物，得到與需要的產(chǎn)物相符的固體。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，通過色譜法純化，用MeOH:DCM(1:99至5:95)洗脫，得到固體，其在溶劑蒸發(fā)后在真空箱中在5(TC下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(183mg,62%)。畫R(楊MHz):1.48(d,6H),2.55(s，3H)，2.80(d,3H),5.72(七重峰，1H),7.47(d，1H),8.10(d，2H)，8.16(dd,2H)，8.42(q，1H),8.65(d，1H),8.76(d,1H),10.32(s，1H);17FNMR(400MHz):-145.34(t，IF);m/z370。實(shí)施例56-{「5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基VN,N-二曱基煙酰胺在室溫下將6-{[5-氟-4陽(l-異丙基-2-基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)煙酸(方法19;341mg，0.96mmol)、HATU(1.09g,2.88mmol)和DIPEA(0.24ml,1.44mmol)在DMF(10ml)中的溶液攪拌lh,接著添加33。/。二甲胺/EtOH(0.51ml，2.88mmol)。減壓蒸發(fā)之前，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4h。將獲得的殘余物在DCM與水和碳酸氬鈉飽和溶液之間分配。將有機(jī)萃取物用水(2次)、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)獲得的殘余物通過色譜法純化，用MeOH:DCM(1:99至5:95)洗脫，得到固體，將其溶于MeOH中，再通過預(yù)平tf的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脫，然后用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在50。C下千燥過夜(180mg，42%)。NMR(400MHz):1.47(d，6H)，2.54(s，3H)，3.00(s,6H)，5.68(七重峰，1H),7.47(d,1H)，7.84(dd,1H),8.06(d,1H),8.38(d,1H),8.64(d,1H)，10.25(s,1H);17FNMR(400MHz):-145.68(t,IF);m/z384。實(shí)施例6和7以下化合物使用實(shí)施例5的操作從6-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}噠。秦-3-甲酸(方法20)和適當(dāng)?shù)陌分苽洹?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>!通過用MeOH:DCM(l"9至7:93)的色譜法以及反相色譜法(酸性制備型HPLC)和IsoluteSCX-2柱純化(200mg，60%)。2大多數(shù)粗制產(chǎn)物從工作的水溶液中濾出。通過反相色譜法(酸性制備型HPLC系統(tǒng))和IsoluteSCX-2柱純化(150mg,47%)。實(shí)施例85_{『5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪哇刁-基)嘧啶-2-基l氨基〗-N-曱基吡啶-2-羧酰胺向2M曱胺/THF(0.16ml，3.12mmo1)在THF(2ml)中的溶液中加入2M三曱基鋁/甲苯(1.2ml，2.34mmo1),再在室溫下攪拌該體系直到觀察到無泡騰。滴加5-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯(方法23;300mg,0.78mmol)在THF(3ml)中的溶液，再在80。C下將該反應(yīng)混合物加熱6h，然后在110。C加熱2h。將反應(yīng)混合物用DCM和MeOH稀釋，再通過預(yù)平衡的IsoluteSCX-2柱。用MeOH洗脫，然后用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫該收集的產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑后，將獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再將水層用DCM萃取2次。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，干燥，再將溶劑蒸發(fā)，得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥過夜(102mg，35%)。畫R(400MHz):1.46(d,6H)，2.53(s,3H),2.82(d，3H)，5.38(七重峰，1H)，7.40(d，1H)，7.97(d,1H),8.31(dd，1H)，8.53(q，1H)，8.64(d,1H),8.83(d,1H)，10.03(s，1H);17FNMR(400MHz):-146.56(t，IF);m/z370。實(shí)施例95-{「5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}吡啶-2-羧酰胺在回流下將在THF/H20(6ml/6ml)中的5-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)吡啶-2-腈(方法24;287.8mg,0.85mmol)和2.5NNaOH水溶液(0.41ml，102mmol)加熱2h。加入額外的2.5NNaOH水溶液(0.1ml，0.26mmol)，再在減壓蒸發(fā)之前在回流下將該溶液加熱3h。將該反應(yīng)混合物用水稀釋，產(chǎn)生的沉淀物濾出，再用水洗滌。獲得固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥過夜(330mg,93%)。固R(400MHz):1.47(d，6H),2.54(s,3H),5.40(七重峰，1H),7.40(d,1H),7.42(s,1H),7.90(s,1H),7.98(d，1H)，8.30(dd，1H),8.64(d,1H),8.84(d,1H),10.06(s，1H);17FNMR(400MHz):-146.60(t,IF);m/z356。實(shí)施例106-{「4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基卜N,2-二曱基煙酰胺通過實(shí)施例5的操作，從6-{[4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧。定-2-基]氨基}-2-曱基煙酸(方法21;370.53mg,1.05mmol)和33%甲胺/EtOH(0.2ml，4.87mmol)制備該標(biāo)題化合物。將蒸發(fā)溶劑獲得的殘余物在DCM與水和碳酸氫鈉飽和溶液之間分配，再將水層用DCM萃取2次。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，干燥，濃縮。然后通過反相色譜法(酸性制備型HPLC系統(tǒng))進(jìn)行純化。將含有各級分的產(chǎn)物通過預(yù)平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗滌脫，然后用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在5CTC下干燥過夜(67.7mg,18%)。NMR(楊MHz):1.48(d，6H),2.58(s,3H),2.77(d,3H)，3.28(d，3H，在水中的信號)，5.93(七重峰，1H)，7.22(d,1H),7.54(s,1H),7.74(d，1H)，8.09(d，1H),8.18(q,1H),8.47(d,1H),9.90(s,1H);m/z366。實(shí)施例114-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱硫基)吡嗪-2-基l嘧咬-2-胺在氮?dú)庀聦⒏稍锏?，4-二嚅烷(15ml)加至2-氯-4-(1-異丙基-2-甲基-m-咪唑-5-基)嘧啶(方法6;501mg,2.11mmol)和5-(甲硫基)吡漆-2-胺(方法4;298mg,2.11mmol)的混合物中。迅速連續(xù)加入三(二苯亞曱基丙酮)二鈀(0)(298mg)、消旋畫2,2畫二(二苯膦基)匿1,1'聯(lián)蔡(70mg)和叔丁醇鈉(243mg,2.53mmol)。在84。C和氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)攪拌并加熱20小時。在真空中除去溶劑，殘余物用水和醚處理，再將該混懸液攪拌30分鐘。過濾該混合物，再用水和醚洗滌該濾器。將粗制的產(chǎn)物干燥，再用EtOAc研磨，過濾，用EtOAc洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為淡椋色固體(460mg,64%)。NMR:1.43(d，6H),2.48(s，3H+DMSO)，2.53(s,3H),5.82(m,1H),7.2(d，2H),7.5(s，1H),8.32(s，1H),8.43(d，1H),9.17(s,1H)，10.11(s，1H);m/z342。實(shí)施例124-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱磺酰基)吡嗪-2-基l嘧咬-2-胺向4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-[5-(甲硫基)吡嗪-2-基]嘧咬-2-胺(實(shí)施例11;150mg，0.439mg)在乙酸(2.0ml)中的攪拌的溶液中加入35%過氧化氫/水(0.3ml)。在6(TC下將該反應(yīng)攪拌并加熱4小時。加入水，接著加入焦亞硫酸鈉，再將該混合物攪拌5分鐘。用40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該混合物的pH值至10.5，再用DCM萃取該混合物。用無水硫酸鈉千燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用MeOH:DCM(3:97)洗脫，得到標(biāo)題化合物為白色固體(66mg，40%)。麗R:1.5(d，6H)，2.5(s,3H),3.25(s,3H),5.9(m,1H)，7.37(d，1H),7.6(s,1H),8.53(d，1H),8.85(s，1H),9.47(s,1H),11.05(s，1H);m/z374。實(shí)施例134-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧咬-2-胺在回流和氮?dú)庀聦-[5-(曱硫基)吡啶-2-基]胍(方法9;304mg,1.67mmol)和(2E)-3-(二曱氨基)畫l-(l畫異丙基-2-甲基-m-咪唑-5曙基)丙-2-烯陽l-酉同(WO03/076436的方法24;308mg,1.39mmol)在千燥的2-曱氧基乙醇(4.4ml)中的混合物攪拌并加熱26小時。在真空中除去溶劑，殘余物用水蒸餾水處理，過濾，用水和醚洗滌，千燥，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(333mg.70%)。NMR:1.45(d，6H),2.7(s,6H+DMSO)，5.83(m,1H)，7.13(d,1H),7.47(s,1H),7.73(dd，1H),8.07(d,1H)，8.43(d，1H),9.83(s,1H);m/z341。實(shí)施例144-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱磺?；?吡啶-2-基)嘧口定-2-胺向4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-[5-(曱硫基)吡啶-2-基]嘧口定-2-胺(實(shí)施例13;249mg，0.732mmol)在MeOH(10ml)、丙酮(2.5ml)和水(1.25ml)中的攪拌的混懸液中加入過氧單石克酸鉀(potassiumperoxymonosulphate,585mg,0.952mmol)。在室溫下將該混合物劇烈攪拌5小時。將10%亞硫酸氫鈉(3ml)加至該反應(yīng)混合物中，再將它攪拌30分鐘。在真空中濃縮該混合物，再加入水。用碳酸氫鈉溶液將該混懸液的pH值調(diào)節(jié)至7,再用DCM萃取該混合物。有機(jī)物用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物用EtOAc研磨，過濾，用EtOAc洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(187mg,69%)。麗R:1.5(d,6H),2.53(s,3H+DMSO)，3.25(3，3H),5.9(m,1H),7.3(d,1H),7.57(s,1H),8.2(d,1H),8.35(d，1H),8.52(d,1H),8.75(s，1H),10.59(s,1H);m/z373。實(shí)施例154-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-^「6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺在回流和氮?dú)庀聦-[6-曱基-5-(甲硫基)吡啶-2-基]胍(方法12;224mg,1.14mmo1)和(2E)-3-(二曱氨基)-1-(1-異丙基-2-曱基-1&咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(WO03/076436的方法24;210mg，0.952mmol)在干燥的2-甲氧基乙醇(3.2ml)中的混合物攪拌并加熱20小時。在真空中除去溶劑，再將殘余物混懸于水和醚中。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，用水和醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為灰白色固體(240mg，71%)。畫R:1.45(d,6H),2.4(s，6H),5.85(m，1H),7.13(d，1H),7.48(s，1H)，7.48(s,1H),7.63(d,1H),8.02(d，1H)，8.4(d,1H)，9.66(s，1H);m/z355。實(shí)施例164-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)—N-「6-曱基-5-(曱磺?；?吡啶-2-基l嘧咬-2-胺向4畫(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)_^-[6-曱基-5-(曱硫基)吡咬-2-基]嘧咬-2-胺(實(shí)施例15;178mg,0.502mmol)在MeOH(7.2ml)、丙酮(1.8ml)和水(1.00ml)中的攪拌的混懸液中加入過氧單硫酸鉀(402mg,0.65mmol)。在室溫下將該混合物劇烈攪拌20小時。將10%亞硫酸氫鈉(3ml)加至該反應(yīng)混合物中，再將它攪拌30分鐘。在真空中濃縮該混合物，再加入水。用碳酸氫鈉溶液將該混懸液的pH值調(diào)節(jié)至7，過濾該混合物，再將濾器用水洗滌，干燥固體。將粗制產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用MeOH:DCM(2:98)洗脫。柱流出的產(chǎn)物用醚/異己烷研磨，過濾，用異己烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(39mg，20%)。雨R:1.47(d,6H),2.5(s,3H+DMSO)，2.73(s，3H),3.23(s,3H),5.9(m,1H),7.28(m，1H)，7.38(d，1H)，7.55(s，1H)，8.13(d，1H),8.37(d，1H)，8.5(d，1H)，10.42(s，1H);m/z387。實(shí)施例175-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(甲磺酰基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺通過實(shí)施例16的操作，用5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑；基)-N-[5-(甲硫基)吡咬-2-基]嘧啶-2-胺(實(shí)施例18;169mg，0.472mmol)和過氧單硫酸鉀(379mg，408mg)，得到標(biāo)題化合物為白色固體(84mg,46%)。NMR:1.47(d，6H)，2.53(s，3H),3.25(s，3H)，5.7(m.1H),7.47(d，1H)，8.2(m，2H)，8.67(d，1H)，8.73(s，1H),10.73(s,1H);m/z391。實(shí)施例185-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺在回流和氮?dú)庀聦[5-(曱硫基)吡啶-2-基]胍(方法9;300mg，1.64mmol)和(2Z)-3-(二曱氨基)畫2畫氟-l畫(l-異丙基-2畫曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(方法26;328mg，1.37mmol)在干燥的2-甲氧基乙醇(4.4ml)中的混合物攪拌并加熱20小時。在真空中除去溶劑，再將殘余物溶于DCM與水中。將各層分配并分離。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氬鈉、水、飽和氯化鈉洗滌，再用無水硫酸鈉千燥，過濾，蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用MeOH:DCM(2:98)洗脫。柱流出的產(chǎn)物用醚研磨，過濾，用醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(262mg,53%)。麗R:1.43(d,6H)，2.47(s,3H+DMSO),2.53(s,3H)，5.62(m,1H),7.42,d，1H)，7.73(dd,1H),7.95(d,1H),8.23(d，1H),8.57(d,1H),10.0(9s，1H);m/z359。實(shí)施例195-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)~^-「6-甲基-5-(曱硫基)吡啶-2-基l嘧啶-2-胺通過實(shí)施例18的操作，將N-[6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基]胍(方法12;199mg，1.01mmol)和(2Z)-3畫(二曱氨基)隱2-氟畫l陽(1-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙畫2-烯畫l-酮(方法26;201mg，0.84mmol)一起反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(172mg,55%)。NMR:1.45(s,6H)，2.43(s，3H),2.45(s，3H),2.53(s,3H,5.62(m，1H),7.43(d,1H),7.63(d,1H)，7.93(d，1H),8.53(d,1H),9.83(s,1H);m/z373。實(shí)施例205-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)^-「6-曱基-5-(甲磺?；?吡咬-2-基l嘧咬-2-胺該標(biāo)題化合物是通過實(shí)施例16的操作，使用5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-]^-[6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(實(shí)施例19;148mg,0.398mmol)和過氧單硫酸鉀(318mg，0.517mmol)制備。將粗制產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用MeOH:DCM(2:98)洗脫。柱流出的產(chǎn)物用醚-異己烷研磨，過濾，用異己烷洗滌，千燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(90mg,56%)。NMR:1.48(d,6H),2.55(s,3H)，2.73(s，3H),3.23(s,3H)，5.65(m,1H),7.47(d,1H),8.13(s,2H),8.65(d，1H),10.58(s，1H);m/z405。實(shí)施例215-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)嘧咬-2-胺將鹽酸N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)胍(方法13;750mg，2.58mmol，1.2當(dāng)量)和(2Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪哇-5-基)丙-2-烯-1-酉同(方法26;513mg，2.15mmol，1.0當(dāng)量)在甲氧基乙醇(15ml)中合并，再加入曱醇鈉溶液(1.18ml,5.16mmol,2.4當(dāng)量)。將該混合物加熱至13(TC達(dá)72小時。將混合物濃縮并色譜化(Biotage40S，洗脫液0-10%EtOH:EtOAc),再將含有各級分的產(chǎn)物濃縮，進(jìn)一步通過制備型HPLC(酸性體系)純化。收集含有各級分的產(chǎn)物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在濃縮之前用1M氨/MeOH溶液分離，得到灰黃色固體的產(chǎn)物(2]6mg，25%)。NMR:1.34(d,6H),2.47(s，3H),3.34(t,4H),3.68(t，4H)，5.40(m,1H),7.80(d,1H)，7.34(d,1H),7.71(dd,1H),8.27(d,1H)，8.43(d,1H),9.19(s，1H);m/z398。實(shí)施例224-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)嘧咬-2-胺將N-(6-嗎啉-4-基吡口定-3-基)胍(方法13;750mg,2.58mmol，1.2當(dāng)量)和(2E)-3-(二曱氨基)畫l-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯畫l-酮(WO03/076436的方法24;475mg，2.15mmo1，l.O當(dāng)量)在甲氧基乙醇(15ml)中合并，再加入甲醇鈉溶液(1.18ml,5.16mmol，2.4當(dāng)量)。將該混合物加熱至13(TC達(dá)72小時。此后將該混合物濃縮并色譜化(Biotage40S,洗脫液0-10%EtOH:EtOAc),再將含有各級分的產(chǎn)物濃縮，進(jìn)一步通過制備型HPLC(酸性體系)純化。收集含有各級分的產(chǎn)物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在濃縮之前用1M氨/MeOH溶液分離，得到灰黃色固體的產(chǎn)物(204mg，26%)。NMR:1.35(d,6H)，2.44(s，3H),3.35(t,4H),3.69(t,4H),5.63(m,1H),6.81(d,1H)，6.95(d,1H),7.40(s,1H)，7.75(dd,1H),8.29(d,1H),8.30(s,1H),9.13(s,1H);m/z380。實(shí)施例23N-(5-氯-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺在室溫下將N-(5-氯-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)胍重碳酸鹽(方法16;450mg，1.42mmo1，1.1當(dāng)量)和(2E)-3-(二曱氨基)-1-(1-異丙基-2-曱基-lH-咪哇-5-基)丙-2-烯-l-酉同(WO03/076436的方法24;285mg，1.29mmo1,1.0當(dāng)量)在甲氧基乙醇(15ml)中混合，再將該混合物加熱至130。C達(dá)72小時。將該混合物濃縮、色譜化(Biotage40S,洗脫液0-10%EtOH:EtOAc),再將含有各級分的產(chǎn)物濃縮，進(jìn)一步通過制備型HPLC(酸性制備型)純化。收集含有各級分的產(chǎn)物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在濃縮之前用]M氨/MeOH溶液分離，得到灰黃色固體的產(chǎn)物(208g，36%)。NMR:1.40(d,6H),2.46(s,3H),3.14(t,4H),3.72(t,4H),5.57(m，1H)，7.06(d,1H),7.42(s,1H)，8.13(d,1H),8.38(d，1H),8.45(d,1H)，9.49(s,1H);m/z414。實(shí)施例24N-(5-氯-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-lH-咪哇畫5-基)嘧咬-2-胺在室溫下將N-(5-氯-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)胍重碳酸鹽(方法16;450mg，1.42mmol，1.1當(dāng)量)和(2Z)-3-(二曱氨基)畫2畫氟匿1畫(l畫異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(方法26;309mg，1.29mmol,1.0當(dāng)量)在曱氧基乙醇(15ml)中合并，再將該混合物加熱至130。C達(dá)72小時。將該混合物濃縮并色譜化(Biotage40S，洗脫液0-10%EtOH:EtOAc)，將含有各級分的產(chǎn)物濃縮，進(jìn)一步通過制備型HPLC(酸性制備型)純化。收集含有各級分的產(chǎn)物，再吸附在IsoluteSCX-2筒中，然后在濃縮之前用1M氨/MeOH溶液分離，得到灰黃色固體的產(chǎn)物(208g，36%)。NMR:1.39(d,6H),2.49(s，3H),3.14(t,4H)，3.72(t，4H)，5.33(m,1H),7.35(d，1H)，8.01(d,1H),8.43(d,1H)，8.53(d,1H)，9.57(s,1H);m/z432。實(shí)施例254-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-「6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基l嘧啶-2-胺將HBTU(0.22g)加至攪拌的5-[4畫(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基吡啶-2-甲酸鋰鹽(方法28;0.20g)在DMF(10ml)中的混懸液中。在室溫下攪拌20min之后，加入嗎啉(0.06mL),接著加入DIPEA(0.24ml),再在室溫下連續(xù)攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100ml)稀釋，再用INNaOH(100ml)洗滌，水溶液用EtOAc(100ml)萃取，再將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗涂。干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到膠狀物。通過RPHPLC純化得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物；NMR(400.132MHz)1.47(d,6H),2.51(s，3H)，3.63(m，8H)，5.64(m，1H)，7.16(d，1H)，7.46(s，1H)，7.63(d,1H),8.25(d,1H)，8.47(d,1H),8"0(s,1H),9.88(bs,1H);m/z408。實(shí)施例26至29下列化合物使用實(shí)施例25的操作從5-[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-基]氨基吡咬-2-曱酸的鋰鹽(方法28)和適當(dāng)?shù)陌分苽洹?shí)施例化合物NMR(概132MHz)26(4-甲基哌漆-l-基)-[5-[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-3H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基吡啶-2-基]-甲酮1.47(d,6H),2.20(s，3H)，2,34(m,4H)，2.51(s,3H)3.59(m，4H)，5.64(m，1H)，7.〗6(d,1H),7.47(s,1H),7.58(d，1H)，8,22(d，1H),8.47(d,1H),8.88(s，1H)，9,85(bs，1H)42127(4-曱基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[5-[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-3H—咪唑—4-基)嘧啶—2—基]氨基吡啶-2-基]-曱酮1.47(d，6H),1.83(m，2H),2.27(m,3H)，2.51(s,3H),2.55(m'3H),2.63(m,1H),3.59(m,4H),5.65(m，1H),7.15(d,1H),7.46(s，1H),7.56(m,1H)，8.20(d,1H),8.47(d,1H),8.88(s,1H),9.83(bs,1H)435285-([4-(l-異丙基-2-曱基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)-N-(1-曱基哌。定-4-基)吡啶-2-羧酰胺1.48(d,6H)，1.69(m,4H),1.99(m,2H)，2.17(s,3H),2.51(s,3H),2.73(m,2H),3.75(m,1H),5.63(m,1H),7.18(d,1H),7.48(s,1H),7,97(d,1H),8.28(d,1H),8.41(m,1H),8.48(d,1H),8.87(s，lH),9.94(bs,lH)43529N—(6—([(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]羰基)吡啶-3-基)-4-(1-異丙基-2-曱基-111-咪唑-5-基)嘧咬-2-胺1.48(m,6H),1,72(m，1H),2.06(m,1H),2.17(m,6H)，2.51(s,3H),2.69(m,1H),3.50(m,1H),3.72(m,2H),3.93(m,1H),5.66(m，1H)，7.17(m,1H),7.47(s,1H),7.76(d,1H),8.23(m,1H),8,48(d,1H)，8.94(d，1H),9.90(bs,m)435實(shí)施例30至33下列化合物使用方法27的操作，用2-氨基-5-氯-4畫(l-異丙基-2陽曱基-lH-咪唑-S-基)嘧啶(WOO5/075461中的方法5)代替2-氨基-4-(1-<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>下列化合物使用方法27的操作，用4-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法37)代替2-氨基-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶，并用所示的溴吡啶酰胺代替曱基-5-溴吡啶-2-羧酸酯制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實(shí)施例38(2S)-1-「4-(6-U4-(l-環(huán)戊基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基l氨基W匕啶-3-基)哌嗪-l-基l-l-氧丙-2-醇在室溫和氮?dú)庀聦?-(l-環(huán)戊基-2-曱基-lH-咪唑-S-基)-5-氟^-(5-哌嗪-l-基吡啶-2-基)。密啶-2陽胺(實(shí)施例52;43mg，O.lmmol)、L誦乳酸(9mg,0.1mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、DIEA(50pL，42mg,0.29mmol)和DMF(2ml)攪拌過夜。除去DMF。將產(chǎn)物通過硅膠色譜法(5%MeOH/l%TEA/DCM)純化，接著通過半制備型HPLC純化。Gilson半制備型HPLC(25mg，35%)。NMR(400MHz):1.21(d,3H),1.56(m，2H)，1.76(m,2H),1.96(m,2H)，2.20(m，2H),2.79(s，3H)，3.20(m,4H),3.75(m,4H),4.49(m，1H),5.39(m，1H),7.88(m,2H),8.00(m,1H),8.19(s，1H)，8.89(s，1H);m/z494。實(shí)施例39-41按照用于制備實(shí)施例38的方法，并且分別用D-乳酸、羥基乙酸和乙酸酐代替L-乳酸，制備下列類似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)施例化合物NMR(400MHz)SMmz402-[4-(6-([4-(1-環(huán)戊基-2-曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧咬-2-基]氨基)吡啶-3-基)。底漆-1-基]-2-氧乙醇1.56(m，2H),1.76(m，2H)，1.99(m，2H)，2.20(m,2H),2.75(s，3H)，3.19(m，4H),3.54(m,2H),3.65(m,2H),4.15(s，2H)，5.39(m,1H),7.86(m,2H),8.01(m，1H)，8,19(s,1H),8,89(s，1H)實(shí)施例52+羥基乙酸+HATU+DIEA480N-[5-(4-乙?；?。秦-1-基)吡啶-2-基]-4-(l-環(huán)戊基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺1.70(m，2H),U9(m,2H),2.04(m，2H),2.09(s,3H),2.31(m,2H),2.79(s,3H),3,28(m,4H),3,70(m,4H),4.49(m，1H),5.45(m,1H),7.50(dd,1H),7.76(mm),8.04(m,1H),8,19(dd，1H),02(m，1H)實(shí)施例52+乙酸肝+5mo"/。4-二甲氨基吡啶+DIEA464實(shí)施例42「4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基1-(5-哌噢-l-基-吡咬-2-基)胺3-二甲基氨基小(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮(方法43;0.44g;0.001mol)、N-(5-哌。秦-l-基-吡啶-2-基)-胍(方法45;0.22g;0.001mol)和碳酸鉀(-325目，0.52g;0.004mol)在5ml壓力管中，與曱氧基乙醇(約3ml)—起。將該管密封并加熱至200。C達(dá)30min，得到混懸有固體的褐色溶液。將其熱過濾，再將濾餅用更多的熱曱氧基乙醇洗滌。減壓下除去溶劑，得到琥珀色的半固體。將其通過硅膠色譜法(10—>30%EtOH/DCM;EtOH含有5%v:v的濃氬氧化銨)純化。獲得的三種主要級分中最大極性者的LC/MS顯示了期望的離子。使用反相制備型HPLC(3—〉14%乙腈)將該級分進(jìn)一步純化，與雜質(zhì)獲得良好的分離。減壓除去溶劑，得到膠狀的產(chǎn)物。將該物質(zhì)經(jīng)冷凍干燥，獲得期望的產(chǎn)物為玻璃狀固體。NMR:1.52(d，6H),2.08(s,1H),2.78(s，3H),3.28(bm,4H),3.36(m，4H)，5.81(m，1H)，7.29(d,1H),7.65(dd,1H),7.90(d,1H),8.08(d,1H),8.27(s，1H),8.67(d，1H),8.98(brs，2H),10.43(brs，1H);m/z379。實(shí)施例43「4-(3-環(huán)戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基1-(5-哌嗪-l-基-吡啶-2-基)-胺通過實(shí)施例42的方法，從N-(5-哌嗪-l-基-p比啶-2-基)-胍(方法45)和3-二曱基氨基-1-(3-環(huán)戊基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮(方法44)制備該標(biāo)題化合物。NMR:1.58(m，2H),1.78(m，2H),2.00(m,2H)，2.18(m，2H),3.28(brs，4H),3.35(m,4H),5.76(m,1H)，7.23(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.90(d,1H),8.08(d,1H)，8.21(s,1H)，8.65(d,1H),8.90(brs,1H),10.25(s,1H)m/z405。實(shí)施例44(R)-2-羥基-1-(4陽{6-「4-(3-異丙基-2-甲基-3H畫咪唑-4畫基)-嘧啶畫2-基氨基l-吡啶-3-基卜哌嗪-l-基)-丙-l-酉同[4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-l-基-吡啶-2-基)-胺(實(shí)施例42)的貯備溶液是通過將0.65g原料溶于13mlDMF中制備的，這樣1ml貯備溶液含有0.065g(0.00017mol)。向在5ml壓力管中的1.3ml的DMF溶液(1.3ml=0.065g;0.00017mol)中加入DIEA(0.04g;0.002mol)，接著加入D-乳酸(0.02g,0.0002mol)，然后加入固體HATU(0.08g;0.002mol)和另外的1mlDMF。將該反應(yīng)混合物攪拌16h。減壓除去溶劑，然后將殘余物在EtOAc和水之間分配。將水相用EtOAc萃取2次，然后將合并的有機(jī)層用水洗滌，再用鹽水洗滌，然后千燥。減壓除去溶劑，再將產(chǎn)生的殘余物預(yù)吸附到硅膠上。Biotage純化(10—〉30%EtOH/DCM;EtOH用5%的濃NH4OH"去肩峰，，("spiked")),得到純化合物。NMR:1.21(d,3H)，1.52(d,6H),2.77(s，3.18(m,4H)，4.48(m,1H),5.75(m,1H)，7.31(d,1H),7.72(m,1H),7.74(m,1H)，7.83(d,1H)，8.02(d,1H),8.27(s,1H)，8.68(d，1H)，10.54(brs,1H);m/z451。實(shí)施例45-50按照用于制備實(shí)施例44的方法，并且分別用L-乳酸、羥基乙酸和乙酸酐代替D-乳酸，制備下列類似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實(shí)施例514-(l-環(huán)戊基-2-甲基-]H-咪唑-5-基)^fc^(5-嗎啉-4匿基吡啶-2畫基)嘧咬-2-胺在125。C下將在曱氧基乙醇(2ml)中的鹽酸N-(5-嗎啉代-4-基-p比。定-2-基)胍(方;去46;33mg,0.1mmol)、K2C〇3(42mg,0.3mmol)和(2Z)-1-(l-環(huán)戊基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-3-(二曱氨基)-2-氟丙-2隱烯-l-酉同(方法47;27mg,0.1mmol)力。熱過夜。該產(chǎn)物通過Gilson半制備型HPLC純化(20mg，31%)。NMR(400MHz):1.58(m,2H),1.77(m,2H),1.99(m,2H),2.22(m,2H)，2.80(s，3H)，3.17(m，4H),3.77(m,4H)，5.36(m,1H),7.89(d,1H)，7.97(m，2H)，8.20(m，1H),8.92(m,1H);m/z423。實(shí)施例524-(l-環(huán)戊基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-5-氟-1^-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)嘧夂-2-胺在125。C下將在曱氧基乙醇(2ml)中的鹽酸N-(5-哌溱-l-基吡啶-2-基)胍(方法45;34mg,O.lmmol)、K2C〇3(42mg,0.3mmol)和(2Z)-1-(l-環(huán)戊基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-3-(二曱氨基)-2-氟丙-2-烯-l-酉同(方法47;27mg,0.1mmol)力口熱過夜。該產(chǎn)物通過Gilson半制備型HPLC純化(19mg，25%)。NMR(400MHz):1.59(m，2H),1.76(m，2H),2.01(m，2H)，2.21(m,2H)，2.80(s,3H)，3.24(m,4H),3.42(m，4H),5.39(m,1H),7.82(m,1H),7.94(m,2H),8.05(s,1H),8.18(s,1H),8.89(s,1H);m/z422。原料的制備方法12-氨基-5-氟-4-(l-異丙基J-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶在135。C下將(2Z)-3-(二曱氨基)-2-氟-1-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酉同(方法26;5g，20.90mmol)和碳酸胍(7.53g，41.8mmol)加熱過夜。額外加入碳酸胍(7.53g,41.8mmol)，再在135。C下將該混合物加熱3h。濾出過量的碳酸胍，蒸發(fā)溶劑得到固體，將其在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc萃取2次。濾出生成的沉淀物，得到純的產(chǎn)物。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到固體，將其通過色譜法用MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5至9:45.5:45.5)洗脫純化。獲得固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在50。C下干燥過夜(3.3g，67%)。NMR(400MHz):1.47(d,6H),2.49(s,3H)，5.27(七重峰，1H)，6.57(s,2H)，7.28(d,1H),8.28(d,1H);17FNMR(400MHz):-153.14(t,IF);m/z236。方法22-曱基-6-氣-1,6-二氫吡啶-3-曱酸乙酯在回流下將2-甲基-6-氧-l,4,5,6-四氫吡啶-3-甲酸乙酯(2g,10.93mmol)和DDQ(5.21g,22.95mmol)在1,4-二哺烷(110ml)中加熱5h。將減壓下蒸發(fā)溶劑后獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再用碳酸氳鈉飽和溶液洗滌。將水層用DCM萃取2次。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，干燥，再將溶劑蒸發(fā)，得到固體，其通過色譜法使用MeOH:DCM(l"9至4:96)洗脫純化。在純化之前，將在DCM和MeOH中的不溶性物質(zhì)濾出，得到純的產(chǎn)物。將純化之后獲得的產(chǎn)物溶于DCM,再通過預(yù)平衡的中性氧化鋁柱，用DCM洗脫，然后用5。/。MeOH:DCM洗脫。重蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥過夜(1.23g，62%)。麗R(400MHz):1.28(t，3H)，2.53(s，3H),4.21(q，2H)，6.21(d,1H),7.82(d,1H),12.00(s，1H);m/z182。作為以上另選方案，該反應(yīng)混合物可以用DCM稀釋，再通過預(yù)平衡的中性氧化鋁柱，用DCM洗脫，然后用MeOH洗脫。色譜法在硅膠上，然后在中性氧化鋁柱上用DCM洗脫，得到產(chǎn)物。方法36-氯-2-甲基煙酸乙酯在回流下將2-曱基-6-氧-l,6-二氫吡啶-3-曱酸乙酯(方法2;2.281g，12.60mmol)和石岸酰氯(phosphorusoxychloride，50ml)力口熱過夜。將蒸發(fā)溶劑獲得的油傾到冰中，溶液用NHg水溶液中和。濾出生成的沉淀物，用水洗滌，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物為固體(2.32g,81%)。NMR(400MHz):1.33(t，3H),2.70(s,3H),4.33(q,2H),7.49(d，1H)，8.21(d,1H);m/z200-202。方法45-(曱硫基)吡。秦-2-胺在IO(TC和氮?dú)庀聦?-渙吡。秦-2-胺(2.0g,11.56mmo1)和硫代甲醇鈉(1.62g,23.12mmol)在干燥的二甲基曱酰胺(29ml)中的混合物攪拌并加熱20小時。在真空中除去溶劑，再將殘余物用蒸餾水處理。水溶液用DCM(3次)萃取。合并有機(jī)物，用無水硫酸鈉千燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物為棕色固體(1.12g,69%)。NMR(CDC13):2.75(s,3H),4.65(s,2H),8.13(s，1H)，8.2(s,1H);m/z142。方法54-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-醇乙酸鹽在60。C下將2-氨基-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39;1.0g，4.6mmol)在70%乙酸-水(29ml)中攪拌并加熱，再歷經(jīng)2分鐘加入在水(2ml)中的亞硝酸鈉(1.1g，16mmo1)。在60°(3下將該混合物攪拌并加熱3小時。使反應(yīng)冷卻，使用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0。加入更多的水(10ml),將該混合物用EtOAc(3次)萃取。合并有機(jī)物，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.94g,73%)。NMR(CDC13):1.6(d，6H)，2.1(s，3H)，2.63(s，3H),6.0(m，1H)，6.68(d,1H),7.63(s,1H),7.68(d，1H);m/z218。方法62-氯-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶在回流和氮?dú)庀拢瑢?-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-醇乙酸鹽(方法5;821mg,2.95mmol)在亞磷酰氯(phosphorousoxychloride,12.6ml)和五氯化碌(phosphorouspentachloride,0.69g)的混合物中攪拌并加熱24小時。在真空中除去過量的亞磷酰氯。將殘余物溶于DCM中，將該溶液在冰中攪拌，加入水。該混合物用40%氫氧化鈉處理至pHll。將各層分配并分離，再將有機(jī)物用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用MeOH:DCM(2:98)洗脫，得到標(biāo)題化合物為棕色膠狀物(512mg,73.5%)。NMR:1.5(d,6H),2.5(s,3H),5.23(m,1H),7.7(s,1H),7.77(d,1H),8.6(d,1H);m/z237。方法75-(甲硫基)吡咬-2-胺鹽酸鹽向5-p引哚吡。定-2-胺(2.0g，9.09mmol)、無水碳酸鉀(2.5g,18.18mmol)、曱硫醇鈉(1.27g，18.18mmol)和石爽化亞銅(172mg，0.909mmol)在異丙醇(27ml)中的混合物中加入乙二醇(1.01ml，18.18mmol)。在80。C和氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc洗滌，再依次用水(2次)、飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉千燥，過濾，蒸發(fā)。將殘余物溶于醚中，再過濾除去不溶性雜質(zhì)。取濾液，用在1,4-二嚅烷中的過量的氯化氫處理。將沉淀的固體過濾，用醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.385g，86%)。NMR:2.43(s，3H),7.0(d,1H)，7.9(m，2H);m/z140。方法8((Z)-{「5-(甲硫基)吡啶-2-基1氨基}曱基亞基)二氨基甲酸二叔丁酯向N-[N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]-N'-(三氟曱基磺?；?甲脒基]氨基曱酸叔丁酯(221mg,0.566mmol)和三乙胺(158^L,1.132mmol)在干燥的DCM(3.0ml)中的溶液中加入5-(甲硫基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(方法7;100mg,0.566mmol)。在室溫和氮?dú)庀聦⒃撊芤簲嚢?20小時。用額外的DCM稀釋該反應(yīng)混合物，再用水(2次)、飽和^友酸氫鈉溶液(2次)、水和飽和氯化鈉洗滌。將該溶液用無水石克酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物通過色譜法純化，用EtOAc:己烷(5:95)洗脫，得到標(biāo)題化合物為膠狀物(95mg,44%)。NMR:1.47(s，18H)，2.53(s，3H+DMSO),7.83(d，1H),8.15(d,1H)，8.23(d,1H)，10.54(s，1H),11.35(s,1H);m/z383。方法9N-「5-(曱硫基)吡啶-2-基l胍在室溫下將((Z)-{[5-(曱硫基)吡啶-2-基]氨基}曱基亞基)二氨基曱酸二叔丁酯(方法8;1.57g,4.1mmol)在三氟乙酸(28ml)和水(3.1ml)中的溶液攪拌過夜。在真空中除去水和過量的三氟乙酸，再將殘余物與曱苯共沸(2次)。將粗制的鹽溶于MeOH(70ml),再加入大孔聚苯乙烯碳酸鹽樹脂(4g，容量3.0m.叫u/g)。在室溫下將該混合輕輕地攪拌4小時。加入蒸餾水(20ml),濾出樹脂，再用MeOH-水洗滌。蒸發(fā)濾液，再將殘余物與曱苯共沸，得到標(biāo)題化合物為白色固體(618mg，93%)。NMR:2.4(s，3H),6.55(d，1H),7.45(dd，1H),8.02(d，1H);m/z182。方法106-甲基-5-(甲硫基)吡啶-2-胺向5-硤代-6-甲基吡咬-2-胺(如WO02/37927中制備；3.0g，12.82mmol)、無K石友酸鉀(3.54g,25.64mmol)、曱碌^醇鈉(1.8g，25.64mmol)和石典化亞銅(245mg，1.28mmol)在異丙醇(41ml)中的混合物中加入乙二醇(1.43ml,25.64mmol)。在80。C和氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，過濾。濾器用EtOAc洗涂。取濾液，用水洗滌。通過珪藻土(celite)墊過濾該混合物，用水和EtOAc洗滌該濾器。分離有機(jī)層，依次用水、飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將殘余物溶于醚中，再用在1,4-二嚅烷中的過量的氯化氫處理。將沉淀的固體過濾，用醚洗滌，干燥。將該鹽酸鹽溶于水中，再用40%氫氧化鈉溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)至12。水層用DCM(2次)萃取。將有機(jī)層合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物為蠟狀固體(1.78g,90%)。NMR:2.25(s,3H),2.34(s,3H),5.87(s，2H),6.27(d，1H)，7.33(d,1H);m/z155。方法11((Z)-"6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基1氨基}甲基亞基)二氨基曱酸二叔丁酯向N-[N-[(2-曱基丙烷-2-基)氧羰基]-N'-(三氟甲基磺?；?曱脒基]氨基曱酸叔丁酯(4.1g，10.51mmol)和三乙胺(1.46ml，10.51mmol)在干燥的DCM(51ml)中的溶液中加入6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-胺(方法10;1.62g,10.51mmo1)。將該溶液在回流和氮?dú)庀聰嚢?6小時。加入N,N-二曱基乙二胺(1.15ml，10.51mmol),再在室溫下將該溶液攪拌2]/2小時。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，殘余物溶于醚和水，再將各層分配、分離。有機(jī)層依次用水、0.25M枸櫞酸(2次)、水、稀碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉洗滌，再用無水;克酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物為粉紅色固體U.32g,31%)。NMR:1.55(s,18H),2.43(s，3H),2.5(s,3H),7.5(d,1H),8.2(s，1H),10.7(s,1H)，11.52(s,1H);m/z397。方法12N-「6-甲基-5-(曱硫基)吡啶-2-基l胍在室溫下將((Z)-{[6-曱基-5-(曱硫基)吡啶-2-基]氨基}曱基亞基)二氨基甲酸二叔丁酯(方法11;673mg，1.7mmol)在三氟乙酸(12ml)和水(1.25ml)中的溶液攪拌過夜。在真空中除去水和過量的三氟乙酸，將殘余物與曱苯共沸(2次)。將殘余物在蒸餾水(20ml)中混懸并攪拌，并用40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該混懸液的pH值至13(pH計)。用EtOAc萃取該溶液(4次)，合并有機(jī)物，用無水石克酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用醚研磨，過濾，用醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(237mg，71%)。NMR:2.33(s，3H),2.4(s,3H),6.56(d,1H),7.47(d,1H);m/z197。方法13鹽酸N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)胍在室溫下將6-嗎啉代-3-吡啶胺(1g,5.58mmol，1當(dāng)量)和氨腈(293mg，6.98mmol,1.25當(dāng)量)在1,4-二哺烷(15ml)中合并。加入4.0M的在1,4-二哺烷中的HCl溶液(2.1ml，8.37mmol，1.5當(dāng)量)，將該混合物加熱至95。C達(dá)24小時。此后將該混合物濃縮，再用醚充分洗滌，產(chǎn)生的粗制的HC1鹽為椋色固體(1.52g，94%)。NMR:3.53(t，4H)，3.70(t，4H)，7.03(d,1H),7.48(bs,3H)，7.56(dd，1H)，8.00(d，1H)和9.70(s,1H)。方法144-(3-氯-5-硝基吡咬-2-基)嗎啉在(TC下將嗎啉(4ml,過量)和2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.5g，7.77mmol,1當(dāng)量)合并，然后使之溫?zé)嶂潦覝?，再攪?4小時。此后將該混合傾入冷水(100ml)中，然后過濾。將該固體用水充分洗滌，再在干燥前用醚洗滌，得到黃色固體的產(chǎn)物U.llg，60%)。NMR:3.73(t，4H)，3.84(t，4H),8.33(m，1H),8.97(m,1H);m/z244。方法155-氯-6-嗎啉-4-基吡啶-3-胺將氫氣導(dǎo)入4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)嗎啉(方法14;1.01g,4.15mmol,1當(dāng)量)和Pd/C10%催化劑(100mg,起催化作用)在EtOH(50ml)中的脫氣的混懸液中。在室溫下將該反應(yīng)攪拌24小時，過濾該混合物，濃縮，產(chǎn)生需要的產(chǎn)物為淡棕色固體(884mg，100%)。M/z214。方法16N-(5-氯-6-嗎啉-4-基吡咬-3-基)胍重碳酸鹽將5-氯-6-嗎啉-4-基吡啶-3-胺(方法15;800mg，3.76mmol，l當(dāng)量)和氨腈(205mg,4.88mmol，1.3當(dāng)量)在1,4-二嚅烷(25ml)中合并，再加入4.0M的在1,4-二喝烷中的HCl溶液(1.22ml，4.88mmol，1.3當(dāng)量)。將該混合物加熱至95。C,并在該溫度下攪拌過夜。此后將混合物濃縮，再重新溶解于水(10ml)中。緩緩加入飽和的NaHC03(15ml)溶液，再將該混合物攪拌18小時，此后濾出沉淀物，用冷水洗滌(3xl0ml)，充分干燥，得到淺褐色的固體產(chǎn)物(900mg，76%)。M/z256。方法176-H4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)。密啶-2-基1氨基}煙酸乙酯將2-氨基-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39，477.4mg，2.2mmol)、6-氯煙酸乙酯(373mg，2mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二4巴(0)(9.2mg,0.5mol%)、BINAP(12.5mg，1mol%)和碳酸銫(912.3mg,2.8mmol)在無水1，4-二哺烷(6ml)中抽真空，再重新充氮(3次)。在氮?dú)夂?00。C下將反應(yīng)加熱過夜。將減壓下蒸發(fā)溶劑后獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再將水層用DCM萃取2次。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，干燥，再將溶劑蒸發(fā)，得到固體，其通過色譜法使用MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5至10:45:45)洗脫純化。與醚研磨之后蒸發(fā)溶劑，獲得標(biāo)題化合物為固體(乙酯:曱酯的1:2混合物)，其在真空箱中在50。C下干燥過夜(293.5mg,40%)。乙酯化合物的NMR(400MHz):1.34(t，3H),1,48(d,6H),2.58(s,3H在DMSO中的信號)，4.33(q,2H)，5.93(七重峰，1H),7.29(d,1H)，7.57(s，1H),8.23(dd，1H),8.31(d,1H),8.52(d,1H)，8.84(d,1H),10.43(s,1H);m/z367和m/z353。方法186-{「4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}煙酸在回流下將6-{[4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-S-基)嘧啶-2-基]氨基〉煙酸乙酯(方法17;193.4mg,0.54mmol)和2.5NNaOH水溶液(0.1ml)在THF/H2〇(1.5ml/lml)中加熱3h。將減壓蒸發(fā)溶劑獲得的殘余物溶于MeOH中，濾出無機(jī)物，重新蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為固體(133.7mg,73%)。M/z339。方法19-21下列化合物通過方法18的操作從給出的原料制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>方法226-{「5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}煙酸曱酯從2-氨基-5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(方法1;775.5mg，3.3mmol)和6-氯煙酸曱酯(514.7mg,3mmol)通過方法17的操作制備標(biāo)題化合物。在氮?dú)夂蚷o(TC下將反應(yīng)加熱3h。加入額外的三(二苯亞甲基丙酮)二4巴(0)(7mg,0.25mol%)和BINAP(9.35mg，0.5mol%)，再在氮?dú)夂?00°C下將反應(yīng)混合物加熱5.5h，減壓蒸發(fā)。將獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再將水層用DCM萃取2次。濾出生成的沉淀物，得到純的產(chǎn)物。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，干燥、濃縮。用MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5至10:45:45)作色譜洗稅，得到固體，其需要通過反相色譜法(酸性制備型HPLC系統(tǒng))進(jìn)一步純化。將含有各級分的產(chǎn)物通過預(yù)平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脫，再用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在S0。C下干燥過夜(735.9mg,66%)。NMR(400MHz):1.48(d,6H),2.55(s,3H)，3.86(s,3H)，5.71(七重峰，ih),7.49(d,1h),8.17(d,1h),8.23(dd,1h),8.68(d，1H)，8.83(d，1H),10.58(s,1H);17FNMR(400MHz):-144.55(t,1F);m/z371。方法235-{『5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}吡啶-2-甲酸乙酯將2-氨基-5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(方法1;517mg，2.2mmo1)、5-淡吡梵-2-曱酸乙酉旨(460.12mg，2mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二4巴(0)(18.31mg,1mol%)、Xantphos(25.5mg，2.2mol%)和碳酸銫(912.3mg,2.8mmol)在無水1,4-二噹烷(8ml)中抽真空，再重新充氮(3次)。在氮?dú)夂虸O(TC下將反應(yīng)加熱3.化。加入額外的三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(18.31mg，1mol%)和Xantphos(25.5mg，2.2mol%),再在氮?dú)夂?00°C下將反應(yīng)混合物加熱，減壓蒸發(fā)。將獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再將水層用DCM萃取2次。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，干燥，再將溶劑蒸發(fā)，得到泡沫狀物質(zhì)，將其通過反相色譜法(酸性制備型HPLC系統(tǒng))純化。將含有各級分的產(chǎn)物通過預(yù)平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脫，再用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在50。C下干燥過夜(540mg，70%)。NMR(400MHz):1.33(t,3H),1.48(d,6H),2.54(s,3H),4.32(q，2H),5.39(七重峰，1H)，7.41(d,1H),8.02(d,1H)，8.35(dd,1H),8.67(d,1H)，8.91(d,1H)，10.16(s，1H);17FNMR(400MHz):-〗45.98(t，IF);m/z385。方法245-"5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}吡啶-2匿腈從2-氨基-5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(方法1;517mg,2.2mmol)和5-溴吡。定-2-腈(366mg,2mmol)通過方法23的操作制備標(biāo)題化合物。在氮?dú)夂?0(TC下將反應(yīng)混合物加熱過夜，減壓蒸發(fā)。將獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再將水層用DCM萃取2次。濾出生成的沉淀物，得到純的產(chǎn)物。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，干燥，再將溶劑蒸發(fā)，得到固體，將其通過反相色譜法(酸性制備型HPLC系統(tǒng))純化。將含有各級分的產(chǎn)物通過預(yù)平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脫，然后用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為固體(與從工作水溶液收集的固體合并)，其在真空箱中在50。C下干燥過夜(351mg,52%)。NMR(400MHz):1.48(d，6H),2.55(s,3H),5.36(七重峰，1H),7.42(d，1H),7.95(d，1H),8.69(d,1H)，8.98(d，1H)，10.31(s,1H);17FNMR(400MHz):-145.24(t,1F);m/z338。方法256-H4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嗜咬-2-基1氨基}-2-甲基煙酸乙酯從2-氨基-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39，501.3mg,2.31mmol)和6-氯-2-曱基煙酸乙酯(方法3;419mg,2.1mmol)通過方法17(1mol%Pd和1.5mol%BINAP)的才喿作制備標(biāo)題化合物。將蒸發(fā)溶劑獲得的殘余物在DCM與水之間分配，再將水層用DCM萃取2次。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，千燥，濃縮。通過反相色語法(酸性制備型HPLC系統(tǒng))純化。將含有各級分的產(chǎn)物通過預(yù)平衡的IsoluteSCX-2柱，用MeOH洗脫，然后用氨/MeOH的7摩爾溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，其在真空箱中在5(TC下干燥過夜(395.4mg,50%)。NMR(400MHz):1.33(t,3H),1.48(d，6H),2.53(s，3H在DMSO中的信號)，2.70(s，3H)，4.30(q,2H)，5.92(七重峰，1H),7.27(d,1H),7.56(s,1H),8.18(s，2H),8.50(d,1H),10.20(s，1H);m/z381。方法26(2Z)-3-(二曱氨基)-2-氟-1-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙_2-烯-1-酮在室溫下向(2E)-3-(二曱氨基)-1-(I-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酉同(WO03/076436的方法24;5.53g，25mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中歷經(jīng)~5min分批加入Selectfluor(14.16g，40mmol)。通過輕微冷卻將溫度維持在25-30°C。攪拌90mm之后，在冰/丙酮中冷卻反應(yīng)混合物，過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液，再將殘余物置于DCM中。將其用氨水溶液、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，減壓蒸發(fā)。通過MPLC使用兩個分離柱(10%EtOH:EtOAc,然后是3.5%EtOH:DCM)將標(biāo)題化合物分離，為金黃色粘稠的油，將其靜置數(shù)周結(jié)晶。產(chǎn)率二2.50g(42%)。NMR:(s，6H)，4.70(七重峰，1H)NMR(376MHz):-166.7(d);1.40(d，6H)，2.38(s,3H),3.05，6.96(d,1H)，7.08(s,1H);17Fm/z240。方法275-C4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基吡啶-2-曱酸甲ii將2-氨基-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶(WO03/076436的方法39)(5.0g，23mmol)在二嚅烷(150ml)中攪拌，再加入曱基-5-溴吡啶-2-羧酸酯(4.73g,21.9mmo1)。將反應(yīng)充氮?dú)膺_(dá)20min，然后加入乙酸釔(II)(0.295g，1.31mmol)、XANTPHOS(1.14g,1.97mmol)和碳酸銫(14.27g，43.8mmol)，再在回流下將該混合物加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫，通過過濾除去不溶性固體。蒸發(fā)溶劑，得到棕色膠狀物(12.57g)。將其溶于DCM中，再通過快速色譜法使用5。/。MeOH/DCM作為洗脫液純化。蒸發(fā)溶劑得到無色泡沫狀的產(chǎn)物(4.02g,52%);!HNMR(400.132MHz)1.49(d，6H)，2.50(s，3H),3.86(s，3H),5.64(m,1H)，7.21(d,1H),7.49(s，1H),8.03(d,1H)，8.41(d，1H)，8.51(d，1H)，8.95(s,1H),10.06(s，1H);m/z353。方法285-「4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基吡"定-2-曱酸鋰補(bǔ)JUL將5-[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基吡啶-2-甲酸曱酯(方法27;4.02g,11.4mmol)溶于EtOH(100ml)中，再加入氫氧化鋰(0.273g，11.4mmol)在(25ml)中的溶液。在室溫下將該黃色溶液攪拌19小時。蒸發(fā)溶劑，再將殘余物溶于水(200ml)中，用EtOAc(2x200ml)萃取。將水溶液蒸發(fā)成白色固體，其在真空中、40。C下干燥，得到標(biāo)題化合物(3.93g，100%);&NMR(400.132MHz)1.45(d，6H),5.62(m,1H)，7.13(d,1H),7.45(s,1H),7.94(d,1H),8.26(d,1H)，8.45(d，1H),8.72(s,1H),9.81(s,1H);m/z339。方法295-渙吡啶-2-曱酸鋰鹽將曱基-5-溴吡啶-2-羧酸酉旨(5.02g，23.24mmol)混懸于EtOH(200mL)中，然后歷經(jīng)5min加入氫氧化鋰(557mg,23.24mmol)在水(45mL)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后蒸發(fā)，得到黃色糊狀物，再將殘余物在水(1.2L)和EtOAc(600mL)之間分配。分離水層，用額外的EtOAc(600mL)洗滌，蒸發(fā)至千燥，得到固體，將其在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(4.9g);!HNMR(400.132MHz)7.卯(d,1H),8.09(dd，1H),8.57(d,1H);m/z202。方法305-溴-N-(l-甲基-4-哌啶基)-吡啶-2-羧酰胺將5-溴吡咬-2-曱酸鋰鹽(方法29;1g，4.81mmol)混懸于DMF(40ml)中，加入HBTU(2.01g,5.29mmol),在室溫下使反應(yīng)混合物攪拌40mm。加入DIPEA(2m1,11.47mmol),然后加入4-氨基-1-曱基哌啶(632mg,5.53mmo1)。將反應(yīng)在室溫和惰性氣氛下攪拌62小時，然后在真空中濃縮。將殘余物在2MNaOH(50ml)與DCM(50ml)之間分配。水層用DCM(2x75ml)萃取，再將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到棕色膠狀物。通過快速色譜法在硅膠上用10%MeOH/DCM洗脫純化，得到膠狀物。加入醚，再將該混合物重新蒸發(fā)，得到淺褐色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(1.05g);^NMR(400.132MHz)1.69(m,4H),2.02(m,2H),2.19(s，3H)，2.76(m,2H)，3.76(m,1H)，7.96(m,1H),8.25(m,1H),8.54(d,1H),8.76(m,1H);m/z298。方法31-33下列化合物通過方法30的操作從給出的原料制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>方法34環(huán)丙烷曱酸n-n-氨基-曱-(z)-亞基i-2-氧-丙基v異丙基-酰胺在4atm的壓力下，將在EtOH中的環(huán)丙烷曱酸異丙基-(5-曱基-異哺唑_4-基)-酰胺(WO03/076434的方法36;18g,0.086mol)和10%釔/炭(3.0g)與氬反應(yīng)。將反應(yīng)過濾，在真空中除去溶劑，得到固體，加入醚，再將該固體過濾(7.9g,44%);m/z211。方法351-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-乙酮將環(huán)丙烷曱酸U-[l-氨基-曱-(Z)-亞基]-2-氧-丙基》-異丙基-酰胺(方法34;7.9g,0.038mol)和氬氧化鈉(2.28g,0.057mol)加至EtOH(150ml)中，再在回流下加熱過夜。在真空中除去溶劑，再將產(chǎn)生的固體用飽和NH4C1(100ml)處理，用醚(3xl00ml)萃取，干燥，在真空中除去溶劑，得到黑色油。通過柱色譜法在硅膠上使用100%醚純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.9g，53%)。^NMR(400.132MHz，CDC13)1.07-1.03(m,2H),1.17-1.11(m，2H)，1.57(d,6H),1.98-1.91(m,1H)，2.44(s,3H),5.63-5.48(m,1H)，7.65(s，1H);m/z193。方法36(E)-1-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮將1-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-乙酮(方法35;3.74g，0.019mol)和DMFDMA(6.66ml,0.039mol)加至DMF中，再在130。C加熱4小時。在真空中除去溶劑，得到橙色膠狀物，加入DCM,接著加入醚，得到標(biāo)題化合物為黃色固體，將其過濾并干燥(4.5g,96%)。!HNMR(400.132MHz，CDC13)1.03-0.98(m，2H),1.13-1.09(m,2H)，1.60(d，6H),1.98-1.92(m，1H),3.12-2.88(m,6H),5.50(d，1H)，5.61(七重峰，1H)，7.40(s，1H),7.63(d,1H);m/z248。方法374-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺將(E)-1-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(方法36;4.5g,0.019mol)和碳酸胍(6.55g,0.036mol)加至乙二醇醚(75ml)中，再在142。C下加熱2天。在真空中除去溶劑，加入水(100ml)，然后用DCM(3x150ml)萃取，干燥，在真空中除去溶劑，得到黃色固體。加入DCM,接著加入醚，將該混合物攪拌30分鐘，過濾，干燥(3.6g,78%);^NMR(400.132MHz,CDC13)8.22(d，1H)，7.28(s,1H)，6.79(d,1H)，5.57(七重峰，1H),5.01(brs,2H)，2.03-1.96(m,1H)，1.64(d，6H),1.17-1.13(m,2H)，1.05-1.00(m,2H);m/z244。1.05-1.00(m，2H),1.17-1.13(m,2H)，1.64(d，6H),2.03-1.96(m,1H)，5.01(brs，2H)，5.57(七重峰，1H),6.79(d，1H)，7.28(s,1H),8.22(d,1H);m/z244。方法38鹽酸N-異丙基-乙脒將鹽酸乙酰亞胺酸乙酯(12.36g;0.1mol)加至150ml壓力管中，接著加入約60mlEtOH，形成白色的混懸液。一次性加入異丙胺(5.91g;0.1mol)。將管密封，迅速得到澄清溶液。在油浴中將該溶液加熱至95。C,并維持6h，然后在室溫下維持另外的60h。將管開封，再在減壓下除去溶劑。該物質(zhì)未進(jìn)一步純化即被使用。NMR(400MHz):1.12(d，6H),1.98(s,3H),3.00(s，6H),3.55(m,1H)，6.98(br，2H)。方法39鹽酸N-環(huán)戊基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是通過方法38的操作從環(huán)戊基胺和鹽酸乙酰亞胺酸乙酯制備的。方法403-氯-4,4-二乙氣基-丁-2-酉同在氮?dú)饬飨?，將原曱酸三乙?33.0ml;0.2mol)加至500ml的3頸圓底燒瓶中，并在干水/丙酮浴中冷卻至約-30。C。將三氟化硼醚合物(30.0ml;0.24mol)與約100mlDCM—起置于另一漏斗中，再歷經(jīng)約50mm點(diǎn)滴加入，整個過程維持溫度約-30。C(添加少量的干冰)。在-30。C下攪拌15min之后，使該溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后在干?丙酮浴中冷卻到-WC,引起細(xì)的混懸物形成。從一個加樣漏斗中以迅速滴加的方式加入氯丙酮(9.2g;O.lmol),再用小份的DCM洗滌。歷經(jīng)約40min滴加DIEA(38.8g;0.3mol),整個過程維持溫度《70。C。再攪拌1小時之后,將該反應(yīng)混合物傾入至攪拌的飽和NaHC03中。攪拌約15min之后，分離各層。水層用小份的DCM洗滌，然后將合并的有機(jī)層用冷的稀(約1:10冰/水)H2S04洗滌，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥，然后分離(stripped),獲得16.9g的黑色的、翡翠綠的油狀物。將該粗制的物質(zhì)蒸餾(在房屋真空(housevacuum)下壺溫度約150°C),獲得淡琥珀色油狀物，重約13g,理論約66%)。NMR:1.24(m,6H)，2.32(s,3H),3.67(m，4H)，4.25(d，1H),4.73(d,1H)。方法411-(3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙酮在氮?dú)饬飨?，將鹽酸N-異丙基-乙脒(方法38;3.0g;0.02mol)與20mlCH3CN攪拌。接著連續(xù)是18-冠醚-6(0.26g;5mol%)、3-氯畫4,4-二乙氧基畫丁隱2-酉同(方法40;3.9g;0.02mol)、碳酸鉀(8.3g;0.06mol)。將該混懸液加熱至回流，并維持16h。冷卻之后，在減壓下將全部棕色混懸液蒸發(fā)。將生成的殘余物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc萃取2次，再將合并的有機(jī)層用小份的水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，再干燥。減壓除去溶劑，得到2.1g黑色琥珀色油狀物。Biotage純化(0至10。/。異丙醇/DCM)，得到主要的物質(zhì)為蜜黃色的流動的油(1.6g;理論約50%)。NMR:1.50(d，6H),2.45(s，3H)，2.52(s,3H),5.30(brs,1H)，7.71(s，1H);m/z167。方法421-(3-環(huán)戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)乙酮通過方法41的操作從鹽酸N-環(huán)戊基-乙酰胺(方法39)和3-氯-4,4-二乙氧基-丁-2-酮(方法40)制備該標(biāo)題化合物。硅膠柱純化(在DCM中5%MeOH/1%TEA)產(chǎn)生產(chǎn)物(2.0g,68%)。NMR(400MHz):1.69(br，2H),2.01(br，6H),2.46(s,3H),2.51(s,3H),5.20(m,1H),7.74(s,1H);m/z192。方法433-二曱基氨基-1-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮將l-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-乙酮(方法41;0.83g;0.005mol)與約5ml曱笨一起加至15ml壓力管中，獲得輕微渾濁的溶液。以單份加入DMFDMA(0.66g;0.0055mol),并用一'卜份曱苯洗滌。將該管密封并加熱至150。C的油浴溫度，產(chǎn)生澄清的、琥珀色的溶液。加熱24h后，反應(yīng)仍約完成50%(根據(jù)LC/MS分析)。加入另外的1.1當(dāng)量的DMF/DMA,再將反應(yīng)混合物加熱另外的16小時，隨后反應(yīng)幾乎完全。冷卻，減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到黑色的油狀物，其變?yōu)榘牍腆w。將該物質(zhì)用熱的曱基環(huán)己烷萃取數(shù)次，丟棄黑色的殘余物。將合并的萃取物加熱回流，再用活性炭處理，獲得濾液，將其沉積成固體。將該物質(zhì)加熱，獲得澄清、橙色的溶液。在冷藏器中放冷，得到橙色固體。在真空過濾器上分離該固體，再用冷的石油醚洗滌，獲得需要的產(chǎn)物，理論產(chǎn)率約60%。NMR:1.54(d,6H),2.55(s,3H),3.01(brs,3H),5.41(m,1H),5.54(d,1H),7.48(s,1H),7.65(d，1H);m/z221。方法443-二曱基氨基-1-(3-環(huán)戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮通過方法43的操作從1-(3-環(huán)戊基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)乙酮(方法42)制備該標(biāo)題化合物。溶劑蒸發(fā)后粗制產(chǎn)物硅膠柱純化(在DCM中5%MeOH/1%TEA)，產(chǎn)生需要的產(chǎn)物(2.25g,87%)。NMR(400MHz):1.71(m，2H),1.97(m，2H),2.09(m,4H),2.54(s,3H),3.03(br，6H),5.35(m,1H)，5.55(d,1H),7.41(s，1H),7.67(d,1H);m/z247。方法45鹽酸N-(5-哌嗪-l-基-口比啶-2-基)-胍將4-(6-((二叔丁氧基羰基)胍基-。比啶-3-基)-哌。秦-1-甲酸叔丁酯(方法53;2.6g;0.005mol)與約75ml二嚅烷一起加至250ml的圓底燒瓶中，得到淡綠色混懸液。以單份加入4N二喁烷/HCl(25ml;O.lmol)。約6h之后，減壓除去溶劑，得到一固體。NMR:3.21(brs，4H),3.39(m,4H)，7.02(d，1H)，7.62(dd,1H),7.99(d，1H),8.19(brs,5H),9.38(brs,2H);m/z221。方法46鹽酸N-(5-嗎啉代-4-基-吡啶-2-基)胍通過方法45的操作從4-(6-((二叔丁氧基羰基)胍基-卩比啶-3-基)-嗎啉(方法54)制備該標(biāo)題化合物。方法47(2Z)-1-(l-環(huán)戊基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-3-(二甲氨基)-2-氟丙-2-烯-l-酉同將在MeOH(80ml)中的3-二甲基氨基-1-(3-環(huán)戊基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-丙烯酮(方法44;2.94g,13.30mmol)在冰-丙酮浴中冷卻。以一4分加入Selectfluor(5.88g，16.7mmol)。在-5。C下將反應(yīng)攪拌lh,然后在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，再將EtOAc加至該殘余物中。通過硅膠柱色譜法(在DCM中10%MeOH/l%TEA)純化產(chǎn)生的固體，得到產(chǎn)物U.80g，57%)。將粗制的產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法(在DCM中10%MeOH/1%TEA)純化，得到產(chǎn)物(2.16g，82%)。NMR(400MHz):1.55(m,2H),1.80(m,2H)，1.98(m,4H)，2.41(s，3H),3.23(m，6H)，4.74(m，1H),7.03(d,1H),7.20(s,1H);m/z265。方法481-(6-硝基-口比啶-3-基)-哌。秦在氮?dú)饬飨?，將固體4-溴-2-硝基吡啶(10.1g;0.05mol)、碳酸鉀(10.5g;0.075mol;-325目)、石典化四丁基4妄(1.25g;5mol%)和旅溱(5.4g;0.0625mol)連續(xù)加至80ml乙腈中。將該混懸液加熱至回流，并維持16h。將當(dāng)時亮黃色的混懸液熱過濾，再將濾餅用少許幾份的熱乙腈洗滌，從而使濾液僅流出微黃色。濾液快速沉積為黃/橙色固體。將其重新加熱，獲得一澄清溶液，將其置于冷藏器中達(dá)16h。通過過濾分離該黃/橙色固體，再將濾餅用小份冷的CH3CN洗滌，接著用小份石油醚洗滌。風(fēng)千該固體，得到約10.2g的固體物質(zhì)，理論產(chǎn)率約65%。另外的2g物質(zhì)是通過將乙腈濾出液蒸發(fā)成半固體再將殘余物從最小量的熱的異丙醇中重結(jié)晶(用活性炭處理)而分離的。NMR:1.63(s,1H),2.99(m,4H),3.36(m,4H),7.14(m,1H)，8.08(m,2H),m/z209。方法491-(6-硝基-外匕啶-3-基)-嗎啉通過方法48的操作從4-溴-2-硝基吡啶并用嗎啉代替哌漆制備該標(biāo)題化合物。方法504-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯在氮?dú)饬飨?，?-(6-硝基-他啶-3-基)-哌嗪(方法48;15.6g;0.075mol)混懸于約120mlTHF中。分別以單^f分連續(xù)加入三乙胺(10.5ml;0.075mol)和4-二甲基氨基吡咬(0.46g;5mol%)。將二叔丁基重碳酸酯(16.6g;0.075mol)溶于約50mlTHF中，再置于加樣漏斗中。將該溶液滴加至攪拌的混懸液中，通過控制添加速度使整個過程維持溫度低于27。C。添加完畢后，使溫度降至室溫，加熱至回流。加熱lh之后，通過過濾除去少量不溶物。減壓除去溶劑，然后將黃色殘余物在EtOAc和水之間分配。將水相用EtOAc萃取2次。將合并的有機(jī)層用小份的水洗滌，然后用飽和氯化鈉洗滌，再干燥。減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物。將該固體從2-丙醇中重結(jié)晶(用活性炭處理)，獲得產(chǎn)物為結(jié)晶固體，約19g(理論約80%)。NMR:1.49(s,9H),3.46(m,4H),3.65(m,4H)，7.20(m,1H)，8.17(m,2H).m/z309。方法514-(6-氨基-外匕啶-3-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯在氮?dú)饬飨?，?-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯(方法50;15.4g;0.05mol)混懸于約250mlEtOH中。分別以單^f分加入環(huán)己烷(78ml;0.75mol)和10%釔/炭(7.8g;7.5mol%),用更多的Et〇H洗滌。將該混懸液在油浴中加熱維持在85。C達(dá)60h。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土塾熱過濾。濾餅用多份熱EtOH洗滌，直到濾液變得幾乎澄清。減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，獲得ng的淺褐色固體，將其進(jìn)一步通過從熱的曱基環(huán)己烷中重結(jié)晶而純化。NMR:1.50(s,9H),2.98(m,4H),3.58(m，4H),4.7(brs,2H),6.58(d,1H)，7.28(d,1H),7.68(s,1H);m/z279。方法521-(6-氨基-吡啶-3-基)-嗎啉通過方法51的操作從41-(6-硝基-吡咬-3-基)-嗎啉(方法49)制備該標(biāo)題化合物。方法534-(6-((二叔丁氣基羰基)胍基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯將4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(方法51;2.8g;0.01mol)溶于約100ml氯仿中。接著分別以單份連續(xù)加入三乙胺(3.2ml;0.022mol)、二(叔丁氧基羰基)疏脲(3.2g;0.011mol)和2-氯-1-曱基吡啶碘化物(2.8g;0.011mol)。攪拌60h之后，減壓除去溶劑，再將殘余物在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌2次，然后用鹽水洗滌，再千燥。減壓除去溶劑，得到黃色固體。將該物質(zhì)進(jìn)一步通過從熱的甲基環(huán)己烷中重結(jié)晶而純化。NMR:1.41(s，18H)，1.46(s，9H),3.02(m，4H),3.52(m,4H),7.22(d,1H)，7.90(d，1H),8.17(brd，1H);m/z521。方法544-(6-((二-叔丁氧羰基)胍基-p比啶-3-基)-嗎啉該標(biāo)題化合物是通過方法53的操作從1-(6-氨基-口比啶-3-基)-嗎啉(方法52)制備的。實(shí)施例53下面闡述含有式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯(下文稱化合物X)的代表性藥物劑型，供人類治療性或預(yù)防性使用<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>備注以上配方可通過制藥領(lǐng)域公知的常規(guī)方法獲得。片劑(a)-(C)可通過常規(guī)方式包腸溶衣，例如提供一種鄰苯二甲酸醋酸纖維素的包衣。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯其中R1是氨磺?；?、氨甲酰、-R6-R7基團(tuán)或者氮連接的任選含有額外的氮、氧或硫原子的4-7元飽和環(huán)；其中所述的環(huán)可以任選地在碳上被一個或多個R8取代；并且其中如果所述的環(huán)含有額外的氮原子則氮可以任選地被R9取代；X1、X2、X3和X4中的一個選自＝N-，X1、X2、X3或X4中的其它三個獨(dú)立地選自＝N-或＝C(R10)-；R2是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷?；?、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷?；被?、N-(C1-3烷基)氨甲?；，N-(C1-3烷基)2氨甲酰基、C1-3烷基S(O)a其中a為0到2、N-(C1-3烷基)氨磺?；騈，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R2可以任選地在碳上被一個或多個R11取代；n為0到2，其中R2的取值可以相同或不同；R3是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R3可以任選地在碳上被一個或多個R12取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R13的基團(tuán)取代；R4、R5和R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲?；€基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；趸-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a為0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被3-8環(huán)烷基或4-7元飽和雜環(huán)基；其中R4、R5和R8相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R14取代；并且其中如果所述的4-7元飽和雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R15的基團(tuán)取代；R6是-O-、-C(O)-、-N(R16)C(O)-、-C(O)N(R17)-、-S(O)r-、-OC(O)N(R18)SO2-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20獨(dú)立地為氫或任選地被一個或多個R21取代的C1-6烷基，并且r是0-2；R7選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7可以任選地在碳上被一個或多個R22取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R23的基團(tuán)取代；R10選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨甲?；?、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；R12、R21和R22獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；趸?、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a為0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基-R24-、雜環(huán)基C1-6烷基-R25-、碳環(huán)基-R26-或雜環(huán)基-R27-；其中R12、R21和R22相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R28取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R29的基團(tuán)取代；R24、R25、R26和R27獨(dú)立地選自-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R32)-、-S(O)s-、-SO2N(R33)-或-N(R34)SO2-；其中R30、R31、R32、R33和R34獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基，并且s是0-2；R9、R13、R15、R23和R29獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲?；，N-(C1-4烷基)氨甲酰基、苯甲酰基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；黄渲蠷9、R13、R15、R23和R29相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R35取代；和R11、R14、R35和R28獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；?、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R^是氨曱?；?116-117基團(tuán)或者氮連接的任選含有額外的氮或氧原子的4-7元飽和環(huán)；其中如果所述的環(huán)含有額外的氮原子則氮可以任選地被R9取代；其中R6是-C(0)-、-C(0)N(R17)-或畫S(0)r;其中R"是氫或C"烷基，并且r是0或2;f選自C-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中W可以任選地在碳上被一個或多個R^取代；并且其中如果所述的雜環(huán)基含有-NH-部分則氮可以任選地被選自R"的基團(tuán)取代；R22是N,N-(d—6烷基)2氨基；W和R"獨(dú)立地選自d-4烷基或d-4烷?；?；其中W和R"相互獨(dú)立地可以任選地在碳上被一個或多個R"取代；和R"是羥基。3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中XA是二N-并且X1、乂2和乂3獨(dú)立地選自=。(R1Q)-;或者X是N-并且X3、乂2和乂4獨(dú)立地選自=(3(R1Q)-;或者乂1和X4是二N-并且X2和X3獨(dú)立地選自二C(R1G)-;其中R"選自氫、鹵素或C-6烷基。4.如權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中f是卣素。5.如權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中n是0或l。6.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中RS是Cw烷基或碳環(huán)基。7.如權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R"是C"烷基或碳環(huán)基。8.如權(quán)利要求l-7任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中W是氫。9.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯W是氨曱?；?、嗎啉代、N-曱基氨曱?；?、N,N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲磺?；-環(huán)丙基氨曱?；-乙基氨甲?；?、哌。秦-l-基、4-((R)-2-羥基丙?；?哌嗪-l-基、4-((S)-2-羥基丙?；?哌溱-l-基、4-(2-羥基乙?；?哌嗪-l-基、4-(乙?；?哌嗪-l-基、嗎啉代羰基、4-甲基哌嗪-l-基羰基、4-曱基-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基羰基、N-(1-曱基哌啶-4-基)氨甲?；?S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基；X4是-N-并且X1、乂2和乂3獨(dú)立地選自=。(R1G)-;或者X1是二N-并且X3、X2和X4獨(dú)立地選自=C(R1Q)-;或者X1和X4是-N-并且X2和乂3獨(dú)立地選自=0(R1Q)-;W是氟或氯；n是0或1;W是異丙基或環(huán)戊基；R"是曱基或環(huán)丙基；R"是氫；和R"選自氫、氯或曱基。10.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯:5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3陽基)嘧啶-2-胺；5-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)-N-曱基吡啶-2-羧酰胺；6-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-甲基煙酰胺；6-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)-N,N-二曱基煙酰胺；5-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶-2-羧酰胺；N-環(huán)丙基-5-([5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}他啶-2-羧酰胺；^乙基-5-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}。比啶-2-羧酰胺；N-(6-{[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-3-基)-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；5-氯-N-(6-{[(3S)-3-(二曱氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-3-基)-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；和其選自4畫(2-環(huán)丙基畫l陽異丙基-lH陽咪唑畫5陽基)國N畫(6國{[(3S)畫3國(二曱氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咬-3-基)嘧咬-2-胺；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。11.制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，除非另有說明，其中可變基團(tuán)是如權(quán)利要求1所定義的，該方法包括方法a)式(II)的嘧i定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中L是可置換基團(tuán)，與下式(III)的苯胺的反應(yīng)或者方法b)將式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與下式(V)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(V)其中T是O或S;Rx可以相同或不同并且選自C"烷基；或者方法c)對于其中W是氨曱酰基或-C(0)N(R17)(R7)的式(I)化合物，將式(VI)的酸或其活性衍生物與下式(VII)的胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(vn)其中R、是R7或氫；或者方法d)對于式(I)化合物，將式(VIII)的嘧啶:。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>與下式(IX)的化合物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是可置換基團(tuán)；然后必要時i)將該式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一個式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。12.—種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。13.權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯作為藥物的應(yīng)用。14.權(quán)利要求l-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的藥物中的應(yīng)用。15.權(quán)利要求l-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于產(chǎn)生CDK2或CDK4抑制作用的藥物中的應(yīng)用。16.權(quán)利要求l-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。17.權(quán)利要求l-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用白血病或惡性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌。18.權(quán)利要求l-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用癌癥、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。19.在需要該治療的溫血動物中產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求l-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。20.法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求l-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。21.在需要該治療的溫血動物中治療癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。22.在需要該治療的溫血動物中治療白血病或惡性淋巴瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。23.在需要該治療的溫血動物中治療癌癥、纖維增殖和分化性疾病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。全文摘要公開了其中的可變基團(tuán)如本文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。還公開了它們的制備方法及其作為藥物的應(yīng)用，特別是在溫血動物例如人中產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制(抗細(xì)胞增殖)作用的藥物。文檔編號C07D401/14GK101163694SQ200680013676公開日2008年4月16日申請日期2006年3月7日優(yōu)先權(quán)日2005年3月8日發(fā)明者C·格倫,C·瓊斯,D·安德魯斯,M·R·芬利,V·奧扎申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司