專利名稱：制備5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法
制備5- (4- [4- (5-氰基-3-丐l哚基)-丁基]-1-哌"秦基) -苯并呋喃-2-甲酰胺的方法本發(fā)明涉及一種通過前體3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈與 卣化的苯并呋喃-2-曱酰胺衍生物的化學選擇性、金屬催化的偶合而制 備5- (4- [4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-l-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺 及其生理上可接受的鹽的方法。本發(fā)明還涉及一種通過采用5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺進行的 3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的還原氨化而制備5-(4-[4-(5-氰 基-3-巧l咪基)丁基]-1-哌溱基)苯并呋喃-2-甲酰胺及其生理上可接受 的鹽的方法。迄今為止的技術(shù)手段是基于活化的5-氰基-3-丁基-吲哚與5-哌 嗪基苯并呋喃衍生物的偶合，例如從如下來源得知的方法J. Med. Chem. (2004)， 47 (19), 4684-4692， Heinrich， T.; Boettcher， H.; Gericke， R. ， Bartoszyk， G. D. ， Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner， H. E. ; van Amsterdam, C. and J. Med. Chem. 2004, 47， 4677-4683， Heinrich， T， B6ttcher， H. Bartoszyk, G. D. Greiner, H. E. Seyfried， C. A. ， van Amsterdam, C.以及其中引用的文獻。出乎意料的是，作為藥物合成的一部分的研究(這些研究例如描 述于EP 0 648 767 )現(xiàn)在已經(jīng)證實，可以以與現(xiàn)有纟支術(shù)相比至少可比 較或更高的總產(chǎn)率獲得5- (4- [4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲酰胺，其中這里可以提到的至關(guān)重要的優(yōu)點是包含更少 的合成步驟的簡單反應以及由此簡單的產(chǎn)物分離。
于是，這意味著更低的溶劑和能量消耗。因此，本發(fā)明涉及一種制備5-(4-[4-(5-氰基-3-吲咪基)丁 基]-l-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的鹽類之一 的方法，其中，利用Pd復合物通過過渡金屬催化的偶合使式I的化合 物NH其中L表示C1、 Br、 I、 S02F、 S02CF3、 S02C2F" 與3-(4-哌。秦-l-基丁基)吲咪-5-曱腈反應，和/或特征在于，通過用酸處理而將形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚 基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽類之一。 (方法變體a))使用的基團L優(yōu)選地是溴。因此，上述的方法變體a)是基于，在過渡金屬催化劑的存在下、 哌溱與5-鹵代吲哚衍生物(優(yōu)選5-溴-吲哚衍生物)的金屬催化的偶 合，而且方法變體a)產(chǎn)生上述終產(chǎn)物。與從現(xiàn)有技術(shù)得知的可能包 含多達10個步驟的方法相比，該方法變體短得多，因此費用也低得多。所用的過渡金屬催化劑優(yōu)選是Pd (O)復合物，例如三(二亞節(jié)基 丙酮)二鈀或者與磷配體例如P(t-Bu)3組合的類似復合物。然而，Pd2+ 4汙生物例如PdCh或Pd (0Ac)2也可以用作4巴源。
例如從W0 01/40219 (Merck Patent GmbH)得知制備5-(l-旅溱 基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法，該方法中使用過渡金屬催化劑。對于 金屬催化的偶合來說，使用非質(zhì)子傳遞溶劑，例如曱苯、二曱苯、THF 或其它醚類。合適的堿是堿金屬醇鹽，優(yōu)選叔丁醇鈉，或者是堿金屬碳酸鹽。根據(jù)采用的反應條件，反應時間在數(shù)分鐘和7天之間，反應溫度 在(TC和150。C之間，優(yōu)選在20。C和120。C之間。本發(fā)明還涉及一種制備5- (4- [4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-l-哌 嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的鹽類之一的方法， 其中通過還原氨化使堿或HX鹽(其中X = Cl、 Br、硫酸根或有機抗 衡離子，例如甲璜酸陰離子(CH3S03—))形式的式II化合物與3-(4-氧代丁基)-lH-吲哚-5-甲腈反應，和/或其中，通過用酸處理而將這里形成的5_(4-[4-(5-氰基-3-吲哚 基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-曱酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽類之一(方 法變體b))。醛類的還原氨化(方法變體b ))是一種普遍的胺合成(參見Baxter, E. W. ; Reitz， A. B. Organic Reactions 2002， 59.1)。在本發(fā)明 的方法中，首先從3-(4-羥基丁基)-lH-吲哚-5-甲腈獲得醛3-(4-氧代 丁基)-1H-巧|咮-5-曱腈。在下一個步驟中，在添加還原劑的條件下使 所述醛與式II的化合物偶合，在該步驟中形成了堿形式的5- (4_ [4- (5-氰基-3--引哚基)丁基]-l-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺并 且可以采用常規(guī)的實驗室方法進行分離，或者，在用酸例如鹽酸處理 之后將所述堿轉(zhuǎn)化成溶液形式或固體形式的一鹽酸鹽(維拉佐酮)。 所以，可能用采用3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的還原氨化來代 替如下文獻中所述的使用3-(4-氯丁基)吲咪-5-甲腈的烷基化步驟 J. Med. Chem.(2004)， 47 (19)， 4684-4692， Heinrich， T.; Boettcher， H. ; Gericke， R. j Bartoszyk， G. D. j Anzali， S.; Seyfried， C. A.; Greiner, H. E. ; van Amsterdam, C. 以及其中 引用的文獻。合適的溶劑是醇類，優(yōu)選甲醇，但也可以是醚、烴或可以在相同 程度上溶解原料的其它溶劑。根據(jù)采用的反應條件，反應時間在數(shù)分 鐘和7天之間，反應溫度在(TC和150。C之間，優(yōu)選在(TC和30。C之間。在如下實施例中，"常規(guī)的實驗室處理"是指這樣過程添加水 (如果需要)，調(diào)節(jié)pH (如果需要)至在2和10之間的數(shù)值，根據(jù) 終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離兩相，在硫 酸鈉上干燥有機相，蒸發(fā)，通過在硅膠上的層析和/或通過結(jié)晶而將產(chǎn) 物純化。可以使用酸將5- (4- [4- (5-氰基-3--引哚基)丁基]-l-哌嗪基)苯 并吹喃-2-甲酰胺這種堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過等量的堿與 酸在惰性溶劑(例如乙醇)中的反應繼之以蒸發(fā)。用于該反應的合適 的酸特別是能產(chǎn)生生理上可接受的鹽的那些酸。于是，可能使用無機 酸，例如硫酸、硝酸、氫卣酸例如HC1或HBr、磷酸例如正磷酸、氨 基磺酸，以及有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一 元的或多元的羧酸、磺酸或石克酸。金屬催化的氨化(方法變體a))
實施例1:在保護氣體、20。C和攪拌下，將80mg的三(二亞芐基丙酮)-二鈀 和65 mg的三叔丁基膦引入70 ml的二甘醇二曱醚。隨后將1. 5 g的 5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺和2. 5 g的3-(4-哌嗪-1-基-丁基)吲哚-5-曱 腈引入。隨后添加2. 3g的叔丁醇鈉后，形成了黃-灰色的懸浮體。在 120。C下將反應混合物加熱48小時，然后將反應混合物冷卻至RT (約 23°C)，用常規(guī)的實驗室方法處理，并且分離目標化合物，任選地呈 維拉佐酮的堿的形式或者在用含水鹽酸處理溶解的堿后呈一鹽酸鹽的 形式(=維拉佐酮/5- {4- [4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并 呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽)。通過與參比物質(zhì)的層析對比，確認了目標化合物。還原氨化(方法變體b))實施例2:前體3-(4-氧代丁基)-lH-吲哚-5-曱腈將18 g的3-(4-羥基丁基)-lH-吲哚-5-甲腈和34 ml的三乙胺溶 解在300 ml的二氯甲烷中，在冰/曱醇浴中冷卻至大約(TC。隨后， 在2至5'C下按量提供39g三氧化硫/吡啶復合物和140ml 二甲亞砜的 溶液。在2至3'C下又攪拌大約20分鐘，然后在2小時期間將反應溶 液溫熱至22 - 23°C (室溫)。通過又添加200 ml的二氯曱烷來稀釋 反應混合物，然后用水、10%檸檬酸溶液和10%氯化鈉溶液提取。在 真空中將有機相濃縮至油狀殘留物，然后使用二氯甲烷和MTB醚的混 合物在硅膠上進行層析。 對比H-NMR和MS確i人了同一性。制備5- {4- [4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-l-哌嗪基}苯并呋喃-2-曱酰胺鹽酸鹽在20。C、攪拌下，將1. 7 g的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺 和1. 1 g的氰基硼氫化鈉溶解于200 ml甲醇中。在該溫度下，在15 分鐘期間內(nèi)添加2.4 g 3-(4-氧代丁基)-lH-吲哚-5-曱腈和50 ml曱 醇的溶液。在2(TC下，將反應混合物攪拌大約18小時，然后冷卻至 10。C達6小時。分離出沉淀的固體產(chǎn)物，用甲醇和水洗滌，在真空中 干燥。在2(TC、攪拌下將剩余的固體溶解于四氫呋喃，過濾。將含水 1NHC1加到濾液中。在20。C下進一步攪拌反應混合物，然后濾出沉淀 的固體產(chǎn)物。用THF和水洗滌過濾器殘留物，在真空中加熱干燥。根據(jù)與參比物質(zhì)的層析對比，所得固體是目標化合物維拉佐酮 (5- {4- [4- (5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-l-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺 鹽酸鹽)。
權(quán)利要求
1.制備5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的鹽類之一的方法，其特征在于，利用Pd復合物通過過渡金屬催化的偶合使式I的化合物其中L表示Cl、Br、I、SO2F、SO2CF3、SO2C2F5，與3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈反應，和/或特征在于，通過用酸處理而將形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽類之一。
2. 權(quán)利要求l的方法，其特征在于，所述式I化合物中的L表 示Br。
3. 權(quán)利要求1和/或2的方法，其特征在于，所用的過渡金屬催 化劑體系是三(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀或類似的Pd(O)復合物。
4. 制備5- (4- [4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-l-哌嗪基)苯并呋喃 -2-甲酰胺和/或其生理上可接受的鹽類之一的方法，其特征在于，通 過還原氨化使堿或HX鹽(其中X - Cl、 Br)形式的式II化合物 <formula>formula see original document page 3</formula>與3-(4-氧代丁基)-lH-吲哚-5-甲腈反應，和/或特征在于，通過用酸處理而將形成的5-(4-[4-(5_氰基-3-吲哚 基)丁基]-l-哌嗪基)苯并呋喃-2-曱酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽類之一。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的鹽的方法，其特征在于，利用Pd復合物通過過渡金屬催化的偶合使式(I)的化合物(其中L＝Cl、Br、I、SO₂F、SO₂CF₃或SO₂C₂F₅)與3-(4-哌嗪-1-基-丁基)-吲哚-5-甲腈反應，和/或，通過用酸處理而將形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。還涉及第二種方法，其特征在于，通過還原氨化使堿或HX鹽(其中X＝Cl或Br)形式的式(II)化合物與3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈反應，和/或，通過用酸處理而將形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
文檔編號C07D405/06GK101163698SQ200680013816
公開日2008年4月16日 申請日期2006年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者A·巴斯 申請人:默克專利股份有限公司