一種乙醇鈉環(huán)境下合成醫(yī)藥中間體菲化合物的方法
【專利說明】-種乙醇納環(huán)境下合成醫(yī)藥中間體菲化合物的方法
[0001] 本發(fā)明申請是2015年3月6日申請的申請?zhí)枮?01510100568.5(-種醫(yī)藥中間體菲 類化合物的合成方法)的發(fā)明申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及一種稠環(huán)化合物的合成方法，更具體地設(shè)及一種醫(yī)藥中間體菲化合物 的合成方法，屬于有機合成和醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0003] 稠環(huán)化合物如糞、蔥、菲等化合物由于其普遍存在的生物活性而受到醫(yī)藥研發(fā)人 員的重視與關(guān)注。其中，菲及其衍生物是一類重要的芳香性化合物，已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于藥 物設(shè)計與合成、材料研發(fā)領(lǐng)域。
[0004] 正是由于菲化合物的如此優(yōu)秀性能和潛力，因而研究菲及其衍生物的新型合成方 法也一直是有機化學合成工作者所十分關(guān)切的熱點問題。
[0005] 到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在多種菲化合物的制備工藝，其從多個角度研究 了菲化合物所適合的合成方法。例如：
[0006] Xiao Tiebo等（"Phenanthrene Synthesis by Eosin Y-Catalyzed,Visible Light-Induced[4+2]BenzannuIation of Biaryldiazonium Salts with Alkynes"， Adv. Synth. Ca化I.，2012，354，3195-3199)報道了一種無金屬催化的、可見光誘導(dǎo)的二芳基 偶氮鹽的[4+2 ]苯并環(huán)化反應(yīng)。其方程式如下：
[00071
[0008] Ye Fei等（"Expeditious Synthesis of Phenanthrenes via CuBr2-Catalyzed Coupling of Terminal Alkynes and N-Tosylhydrazones Derived from O-Fo rmyl Biphenyls" ,Organic Letters,2011,13,5020-5023)公開了一種節(jié)Cu化2催化的偶聯(lián)/環(huán)化 反應(yīng)，其衍生于鄰甲酯基聯(lián)苯的N-對甲苯橫酷腺為原料，反應(yīng)式如下所示： 「00091
[0010] Kwon Yongseok等（('Expedient Synthesis of Phenanthrenes via In(III)-C atalyzed 6-Exo-DigCycloisomerization''，Organic Letters,2013,15,920-923)報道了 一種In(III)催化的制備菲化合物的反應(yīng)，其具有反應(yīng)高效、底物適用范圍廣的優(yōu)點，其反 應(yīng)式如下：
[0011]
[0012] 如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了各種類型的菲化合物的制備方法，但運些 方法仍然不能滿足醫(yī)藥、化工合成領(lǐng)域的生產(chǎn)需求，運是由于其固有的生產(chǎn)效率低、原料不 能充分利用等諸多問題。
[0013] 有鑒于此，本發(fā)明人通過大量的實驗研究而旨在提供了一種菲化合物的新型催化 合成方法，達到了收率高、反應(yīng)迅速的目的，具有十分廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 針對上述存在的諸多缺陷，本發(fā)明人在付出了大量的創(chuàng)造性勞動后，經(jīng)過深入研 究，而開發(fā)了一種可用作藥物中間體的菲化合物的合成方法，進而完成了本發(fā)明。
[0015] 具體而言，本發(fā)明提供了一種下式(I)所示菲化合物的合成方法，
[0016]
[0017]所述方法包括:惰性氣氛下，在催化劑、有機配體和堿存在下，于溶劑中，下式(II) 化合物與式(III)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到式(I)化合物；
[0018：
[0019 ] 其中，Ri、R2各自獨立地為H、&-C6烷基、C廣Cs烷氧基或面素；
[0020] R3為Cs-Cio芳基或Cs-Cs雜芳基，所述Cs-Cio芳基或C4-C8雜芳基任選被1-3個取代基 取代，例如可被1個、2個或3個取代基所取代，所述取代基為Ci-Cs烷基或面素。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，Ci-Cs烷基是指具有1-6個碳原子的烷基，例如可為甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、正戊基、異戊基、正己基等。 [00。]在本發(fā)明的所述合成方法中，&-C6烷氧基是指上述定義的乂Ws烷基"與0原子相 連后的基團。
[0023]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述面素例如可為氣、氯、漠或艦。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Cs-Cio芳基是指具有6-10個碳原子的芳基，例如 可為苯基或糞基。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C4-C8雜芳基是指具有4-8個碳原子的雜芳基，例 如可為化晚基、巧嚷基或嚷吩基等。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機鈕化合物與有機銅化合物的混合 物，兩者的摩爾比為1:2-4,例如可為1:2、1:3或1:4。
[0027] 其中，所述有機鈕化合物例為乙酸鈕(Pd(OAc)S)、氯化鈕(PdCb)、乙酷丙酬鈕(Pd (日[日(3)2)、（1，5-環(huán)辛二締)氯化鈕。(1(：12((30(1))、；氣乙酸鈕。(1巧。4)2)、[1，1'-雙(二苯基 麟基)二茂鐵]二氯化鈕(PdCb(dppf))、二(S苯基麟)氯化鈕(PdCb(PPh3)2)中的任何一種 或任何多種的混合物，最優(yōu)選為PdCl2(化時）。
[0028] 其中，所述有機銅化合物為六氣憐酸四乙臘銅（[(C曲CN)4Cu]PF6)、S氣甲橫酸銅 (化(OTf )2)、乙酷丙酬銅(化(acac)2)、乙酸銅中的任意一種或多種，最優(yōu)選為六氣憐酸四乙 臘銅（[(C出 CN)4Cu]PF6)。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機配體為含氮雙齒配體，例如可為取代或未 取代的聯(lián)化晚、取代或未取代的鄰菲羅嘟等，例如可為如下的L1-L4:
[0031 ] 最優(yōu)選為Ll。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為化2C03、K2C03、化OH、KOH、K3P〇4、rfe3P〇4、 化HO)3、KHa)3、乙酸鋼、乙醇鋼、叔下醇鐘、二異丙基胺、二異丙基乙醇胺等中的任何一種或 任何多種的混合物;最優(yōu)選為二異丙基乙醇胺。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為PEG-400與1-締丙基-3-甲基咪挫四氣棚 酸鹽的混合物，兩者體積比為1:0.1-0.3，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.3。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述惰性氛圍例如可為氮氣氛圍或氣氣氛圍。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾比為1: 2-4,例如可為1:2、1:3或1:4。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.08-0.15,即所述式（II)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的兩種組分的摩爾用量之和的比 為1:0.08-0.15，例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與有機配體的摩爾比為1:0.1-0.2,例如可為 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(II)化合物與堿的摩爾比為1:2-3，例如可為 1:2、1:2.5或1:3。
[0039] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可對其用量進行合適的選擇，例如可根據(jù)使得后處理易于進行、足W反應(yīng)順利進行即可。
[0040] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、7(rC或80°C。 [0041 ] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為8-12小時，例如可為8小時、10小時或12 小時。
[0042] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng) 體系中加入去離子水，充分振蕩、洗涂，分出有機層，再次用去離子水洗涂，分出有機層;將 有機層減壓濃縮，除去，所得殘留物上硅膠柱色譜，W體積比為1:2-4的正己醇與氯仿的混 合溶劑作為洗脫溶劑進行洗脫，經(jīng)化C檢測，合并相同組分，除去洗脫溶劑，得到目標化合 物。
[0043] 如上所述，本發(fā)明提供了一種用作醫(yī)藥中間體的菲化合物的合成方法，所述方法 通過合適催化劑、有機配、堿和溶劑的選擇/組合/協(xié)同，從而W高產(chǎn)率得到了目的產(chǎn)物，對 醫(yī)藥、化工等中間體的實際生產(chǎn)大有禪益，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0044] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0045] 其中，在所有實施例中，除非另有規(guī)定，所使用的配體Ll均為上式Ll所指代的配 體。
[0046] 實施例1 [0047
[004引向反應(yīng)器中加入適量由PEG-400與1-締丙基-3-甲基咪挫四氣棚酸鹽組成的混合 溶劑（兩者體積比為1:0.1)，然后用氮氣置換兩次，使得反應(yīng)器內(nèi)為氮氣氛圍；然后加入 IOOmmol上式（II)化合物2-漠-4'-氯聯(lián)苯、200mmol上式（III)化合物苯乙締、由3mmolPdCl2 (dppf)和6mmol六氣憐酸四乙臘銅組成的復(fù)合催化劑、IOmmol配體LI和200mmol二異丙基乙 醇胺，攬拌下升溫至60°C，并在該溫度下反應(yīng)12小時。
[0049] 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入去離子水，充分振蕩、洗涂，分出有機層，再次用去 離子水洗涂，分出有機層;將有機層減壓濃縮，除去，所得殘留物上硅膠柱色譜，W體積比為 1:2的正己醇與氯仿的混合溶劑作為洗脫溶劑進行洗脫，經(jīng)化C檢測，合并相同組分，除去洗 脫溶劑，得到目標化合物2-氯-10-苯基菲，產(chǎn)率為95.3 %。
[0050] iH-NMR(300MHz，CDCl3)S:8.63(d，J = 8.9Hz，lH)，8.49-8.44(m，2H)，7.84(d J = 2.2Hz，lH)，7.71(d，J = 8.1Hz，lH)，7.63(s，lH)，7.52(dd，J = 8.9,2.3Hz，lH)，7.51-7.41 (m，細）。
[0化1] 實施例2
[0化：
[0053] 向反應(yīng)器中加入適量由PEG-400與I-締丙基-3-甲基咪挫四氣棚酸鹽組成的混合 溶劑（兩者體積比為1:0.2)，然后用氮氣置換兩次，使得反應(yīng)器內(nèi)為氮氣氛圍；然后加入 IOOmmol上式（II)化合物2-漠聯(lián)苯、300mmol上式（III)化合物1-甲基-3-乙締基苯、由 3mmolPdCl2(dppf)和9mmol六氣憐酸四乙臘銅組成的復(fù)合催化劑、ISmmol配體Ll和250mmol 二異丙基乙醇胺，攬拌下升溫至70°C，并在該溫度下反應(yīng)10小時。
[0054] 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入去離子水，充分振蕩、洗涂，分出有機層，再次用去 離子水洗涂，分出有機層;將有機層減壓濃縮，除去，所得殘留物上硅膠柱色譜，W體積比為 1:3的正己醇與氯仿的混合溶劑作為洗脫溶劑進行洗脫，經(jīng)化C檢測，合并相同組分，除去洗 脫溶劑，得到目標化合物9-間甲苯基菲，產(chǎn)率為94.7 %。
[005引 lH-NMR(300MHz，CDCl3，）S:8.72(dd，J = 8.3，1.2Hz，lH)，8.51(d，J=l.細z，lH)， 7.96(dd，J = 8.3，1.4Hz，lH)，7.83(d，J = 8.0Hz，lH)，7.68-7.61(m，2H)，7.52(ddd，J = 8.2， 6.9，1.3Hz，lH)，7.45-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)，2.63(s，3H)。
[0化6] 連施例3
[0化7