專利名稱：一種利多卡因醇質(zhì)體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及利多卡因的醇質(zhì)體和制備方法。
背景技術：
利多卡因是公認的理想的經(jīng)皮局部麻醉藥之一，為進一步提高其組織滲透性(經(jīng)皮滲透效果)等性能，人們采用了物理、化學或通過載體等方法來改變其劑型。其中，通過載體來改變其劑型的方法較好，且以醇質(zhì)體更優(yōu)，還有文獻專門報道了利多卡因醇質(zhì)體的組分及包封率的研究與測定[李富利，朱曉亮，彭學標，曾抗.利多卡因醇質(zhì)體的組方研究及其包封率測定.皮膚性病診療學雜志，2011，18 (1):26-29]。該文獻披露的利多卡因醇質(zhì)體由有一定配比的利多卡因、磷脂、膽固醇、醇及水組成，制備方法是均乳-探頭超聲法。其包封率等性能指標的確優(yōu)于其利多卡因配比相同的脂質(zhì)體。然而，該利多卡因醇質(zhì)體的包·封率卻無法進一步提高，原因是其組分仍沿用了傳統(tǒng)脂質(zhì)體的配比，即在加入乙醇的同時，仍然加入了膽固醇，這就導致了其包封率無法進一步提高。而用均乳-探頭超聲法制備利多卡因醇質(zhì)體時，由于其金屬探頭在超聲過程中會產(chǎn)生金屬離子，易污染制品，且該方法制品量小，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。另外，穩(wěn)定性也是藥物制劑最重要的評價指標，不僅是保證藥物有效性和安全性的基本要求，也是影響利多卡因醇質(zhì)體質(zhì)量的關鍵因素，而該現(xiàn)有技術之制品在穩(wěn)定性方面也不盡如人意。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的是，提供一種在組分和配比方面能夠保證有較高包封率、較好穩(wěn)定性的利多卡因醇質(zhì)體。本發(fā)明的第二目的是，在實現(xiàn)第一發(fā)明目的基礎上提供一種在制備過程中不會產(chǎn)生金屬離子污染，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的制備利多卡因醇質(zhì)體的方法。實現(xiàn)所述第一發(fā)明目的之方案，是這樣一種利多卡因醇質(zhì)體，與現(xiàn)有技術相同的方面是，它包括利多卡因、磷脂、短鏈醇和水。其改進之處是，在該利多卡因醇質(zhì)體中還有穩(wěn)定劑，其組分的重量百分比如下
利多卡因O. 1% 5%，
磷脂1% 5%，
短鏈醇30% 60%，
穩(wěn)定劑O. 1% O. 2%,
其余為水；
其中，所述磷脂為卵磷脂或二棕櫚酰磷脂，短鏈醇為無水乙醇、丙二醇、異丙醇或它們的任意混合物，穩(wěn)定劑為十二烷基磺酸鈉、PEG4000、TWeen60、膽酸鈉、泊洛沙姆-188中的一種或兩種的混合物。實現(xiàn)所述第二發(fā)明目的之方法有兩種，它們分別是
一、一種利多卡因醇質(zhì)體的制備方法，本發(fā)明的這一方法是制備實現(xiàn)第一發(fā)明目的之利多卡因醇質(zhì)體，其步驟如下
①按照實現(xiàn)第一發(fā)明目的之利多卡因醇質(zhì)體的組分的重量百分比，將利多卡因和磷脂溶于短鏈醇中，并在充滿氮氣的密閉容器內(nèi)，于30°C 40°C水浴條件下充分攪拌以配制成醇相溶液；
②按照實現(xiàn)第一發(fā)明目的之利多卡因醇質(zhì)體的組分的重量百分比，將穩(wěn)定劑完全溶于水中以制成水相溶液；
③將水相溶液緩慢地滴加到步驟I所得的醇相溶液中，同時攪拌，直至完全溶解；
④反應結(jié)束后取出、并冷卻至室溫，然后置于高壓均質(zhì)機中在200 bar 1500bar壓力下，循環(huán)均質(zhì)2 8次；
⑤將最后一次所得混合液過O.45um微孔濾膜，得利多卡因醇質(zhì)體。二、一種利多卡因醇質(zhì)體的制備方法，本發(fā)明中的這又一方法也是制備實現(xiàn)第一發(fā)明目的之利多卡因醇質(zhì)體，其步驟如下
①按照實現(xiàn)第一發(fā)明目的之利多卡因醇質(zhì)體的組分的重量百分比，將利多卡因和磷脂放入容器中，并加入有機溶劑氯仿與甲醇的混合溶液以將利多卡因和磷脂溶解；
其中，氯仿與甲醇的體積比為I : I 3 : I ;氯仿和甲醇的總用量，以能夠完全溶解利多卡因和磷脂為準；
②將步驟I所得溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)裝置內(nèi)，在30°C 60°C恒溫水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸發(fā)掉有機溶劑以留下均勻薄膜，并繼續(xù)用氮氣將該薄膜吹干；
③然后，按照實現(xiàn)第一發(fā)明目的之利多卡因醇質(zhì)體的組分的重量百分比加入短鏈醇、穩(wěn)定劑及水，以旋轉(zhuǎn)方式進行水合反應；
④反應結(jié)束后取出、并冷卻至室溫，然后置于高壓均質(zhì)機中在200bar 1500bar壓力下，循環(huán)均質(zhì)2 8次；
⑤將最后一次所得混合液過O.45um微孔濾膜，得到利多卡因醇質(zhì)體。從實現(xiàn)第一發(fā)明目的之方案中可以看出，本發(fā)明利多卡因醇質(zhì)體的組分中取消了現(xiàn)有技術中的膽固醇，于是，由膽固醇所導致的其包封率無法進一步提高之不足，就得到了克服，另外，由于在本發(fā)明多卡因醇質(zhì)體的組分中又(相對于現(xiàn)有技術)增加了適量的穩(wěn)定齊U，因此，本發(fā)明的利多卡因醇質(zhì)體就有比現(xiàn)有技術更好的穩(wěn)定性，進而使本發(fā)明的利多卡因醇質(zhì)體的有效性比現(xiàn)有技術更長、在安全性方面顯得更可靠。從實現(xiàn)第二發(fā)明目的之兩個方案中可以看出，它們分別是在現(xiàn)有注入法和薄膜分散法基礎上的改進。其改進的方式是，均在兩種現(xiàn)有方法的最后一步“過O. 45um微孔濾膜”之前，增加了高壓乳均法(第④步“均質(zhì)”)。與現(xiàn)有技術之均乳-探頭超聲法比較，由于注入法、薄膜分散法和高壓乳均法均不采用金屬探頭，于是，產(chǎn)生金屬離子，易污染制品之缺陷就自然被克服了 ；另外，所用高壓均質(zhì)機本身就是為工業(yè)化生產(chǎn)而制造的，所以，本發(fā)明中的這兩種方法均適合于工業(yè)化生產(chǎn)；再者，與現(xiàn)有的注入法和薄膜分散法相比較，由于兩種方法在其最后一步之前均對相應混合液進行了多次均質(zhì)處理，因此，制得的利多卡因醇質(zhì)體不僅其粒徑更小，而且其包封率也能得到進一步提高。簡言之，本發(fā)明的利多卡因醇質(zhì)體、尤其是通過本發(fā)明方法所制得的利多卡因醇質(zhì)體，除在藥物起效快、且能延長藥物作用時間等優(yōu)點方面不比現(xiàn)有技術的差之外，還具備粒徑更小、滲透效率更高、包封率更高的優(yōu)點。
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步的說明。


圖I本發(fā)明驗證例3制備的利多卡因醇質(zhì)體的透射電鏡圖2本發(fā)明驗證例3制備的利多卡因醇質(zhì)體的粒徑分布圖。
具體實施例方式一、產(chǎn)品部分
一種利多卡因醇質(zhì)體，它包括利多卡因、磷脂、短鏈醇和水；在本發(fā)明的利多卡因醇質(zhì)體中還有穩(wěn)定劑，其組分的重量百分比如下
利多卡因O. 1% 5%，· 磷脂1% 5%，
短鏈醇30% 60%，
穩(wěn)定劑O. 1% O. 2%,
其余為水(可以是蒸餾水、去離子水或高純水);
其中，所述磷脂為卵磷脂或二棕櫚酰磷脂，短鏈醇為無水乙醇、丙二醇、異丙醇或它們的任意混合物，穩(wěn)定劑為十二烷基磺酸鈉、PEG4000、TWeen60、膽酸鈉、泊洛沙姆-188中的一種或兩種的混合物。二、方法部分
方法I:一種利多卡因醇質(zhì)體的制備方法，該方法是制備在本具體實施方式
的產(chǎn)品部分中所述的利多卡因醇質(zhì)體，其步驟如下
①按照所述利多卡因醇質(zhì)體之組分的重量百分比，將利多卡因和磷脂溶于短鏈醇中，并在充滿氮氣的密閉容器內(nèi)，于30°c 40°C水浴條件下充分攪拌以配制成醇相溶液；
②按照所述利多卡因醇質(zhì)體之組分的重量百分比，將穩(wěn)定劑完全溶于水中以制成水相溶液；
③將水相溶液緩慢地滴加到步驟I所得的醇相溶液中，同時攪拌，直至完全溶解(通常，攪拌時間為10 min 40min)；
④反應結(jié)束后取出、并冷卻至室溫，然后置于高壓均質(zhì)機中在200bar 1500bar壓力下，循環(huán)均質(zhì)2 8次(在本發(fā)明限定范圍內(nèi)，每次均質(zhì)的壓力，可以相同，也可以不同)；
⑤將最后一次所得混合液過O.45um微孔濾膜，得利多卡因醇質(zhì)體。方法2 :—種利多卡因醇質(zhì)體的制備方法，該方法是本具體實施方式
的產(chǎn)品部分中所述的利多卡因醇質(zhì)體，其步驟如下
①按照所述利多卡因醇質(zhì)體之組分重量百分比，將利多卡因和磷脂放入容器中，并加入有機溶劑氯仿與甲醇的混合溶液以將利多卡因和磷脂溶解；
其中，氯仿與甲醇的體積比為I : I 3 : I ;氯仿和甲醇的總用量，以能夠完全溶解利多卡因和磷脂為準；
②將步驟I所得溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)裝置內(nèi)，在30°C 60°C恒溫水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸發(fā)掉有機溶劑以留下均勻薄膜，并繼續(xù)用氮氣將該薄膜吹干(也即在薄膜上再也嗅不到有機溶劑的氣味)；③然后，按照所述利多卡因醇質(zhì)體之組分重量百分比加入短鏈醇、穩(wěn)定劑及水，以旋轉(zhuǎn)方式進行水合反應；
④反應結(jié)束后取出、并冷卻至室溫，然后置于高壓均質(zhì)機中在200bar 1500bar壓力下，循環(huán)均質(zhì)2 8次；
⑤將最后一次所得混合液過O.45um微孔濾膜，得到利多卡因醇質(zhì)體。本發(fā)明通過了在實驗室的驗證。驗證時按照本具體實施方式
內(nèi)的產(chǎn)品部分中利多卡因醇質(zhì)體組分的配比，分別用本具體實施方式
內(nèi)的方法部分中所述的兩種制備方法來制備出了樣品。其中，在方法I的步驟③中，采用700rpm的磁力攪拌。方法2在步驟①所用的容器，在驗證時用茄形瓶替代——以便于在步驟②中直接將茄形瓶放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、且直接向該茄形瓶中沖氮氣以吹干附在茄形瓶內(nèi)壁上的薄膜；步驟③的水合反應也在步驟②的裝置條件下進行。在制得樣品后，取樣品適量，用馬爾文激光粒度儀測定各樣品的粒徑。具體操作是，在樣品中加適量乙醇水溶液稀釋，然后滴加在覆蓋碳膜的銅網(wǎng)上，用2%的磷鎢酸負染，于透射電鏡下觀察粒徑、外觀形態(tài)，并根據(jù)需要拍攝透射電鏡照片。用葡萄糖凝膠柱層析法分離利多卡因醇質(zhì)體和游離藥物，用高效液相色譜法(HPLC)測定藥物濃度，并計算樣品的包封率。在穩(wěn)定性方面，將本發(fā)明制備的利多卡因醇質(zhì)體在室溫下放置三個月后，再按上述方式檢測粒徑、外觀形態(tài)和包封率，并與放置三月前的同一樣品進行比較。驗證結(jié)果見表I和表2(注表I和表2中，僅寫出了各例有區(qū)別的部分，未寫出部分與對應方法中的部分相同)。表I.采用注入法和高壓乳均法相結(jié)合制備本發(fā)明的利多卡因醇質(zhì)體
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驗 粒徑 Cnm I205~ 125 0 325 154 263 ~ Γ 34Τ 246 2S6
結(jié)果包封率{H) I 78. 3 I 65. S I 72. 5 I 55. 2 I 68. 2 I 54. 2 I 4g:■■2——Μ.■■T——5S. I 57. 6
表2.采用薄膜分散法和高壓乳均法相結(jié)合制備本發(fā)明的利多卡因醇質(zhì)體
權(quán)利要求
1.一種利多卡因醇質(zhì)體，它包括利多卡因、磷脂、短鏈醇和水，其特征在于，在該利多卡因醇質(zhì)體中還有穩(wěn)定劑，其組分的重量百分比如下 利多卡因O. 1% 5%， 磷脂1% 5%， 短鏈醇30% 60%， 穩(wěn)定劑O. 1% O. 2%, 其余為水； 其中，所述磷脂為卵磷脂或二棕櫚酰磷脂，所述短鏈醇為無水乙醇、丙二醇、異丙醇或它們的任意混合物，所述穩(wěn)定劑為十二烷基磺酸鈉、PEG4000、TWeen60、膽酸鈉、泊洛沙姆-188中的一種或兩種的混合物。
2.—種利多卡因醇質(zhì)體的制備方法，其特征在于，該方法是制備權(quán)利要求I所述的利多卡因醇質(zhì)體，其步驟如下 ①按照權(quán)利要求I所述的重量百分比，將利多卡因和磷脂溶于短鏈醇中，并在充滿氮氣的密閉容器內(nèi)，于30°C 40°C水浴條件下充分攪拌以配制成醇相溶液； ②按照權(quán)利要求I所述的重量百分比，將穩(wěn)定劑完全溶于水中以制成水相溶液； ③將水相溶液緩慢地滴加到步驟I所得的醇相溶液中，同時攪拌，直至完全溶解； ④反應結(jié)束后取出、并冷卻至室溫，然后置于高壓均質(zhì)機中在200bar 1500bar壓力下，循環(huán)均質(zhì)2 8次； ⑤將最后一次所得混合液過O.45um微孔濾膜，得利多卡因醇質(zhì)體。
3.—種利多卡因醇質(zhì)體的制備方法，其特征在于，該方法是制備權(quán)利要求I所述的利多卡因醇質(zhì)體，其步驟如下 ①按照權(quán)利要求I所述的重量百分比，將利多卡因和磷脂放入容器中，并加入有機溶劑氯仿與甲醇的混合溶液以將利多卡因和磷脂溶解； 其中，氯仿與甲醇的體積比為I : I 3 : I ;氯仿和甲醇的總用量，以能夠完全溶解利多卡因和磷脂為準； ②將步驟I所得溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)裝置內(nèi)，在30°C 60°C恒溫水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸發(fā)掉有機溶劑以留下均勻薄膜，并繼續(xù)用氮氣將該薄膜吹干； ③然后，按照權(quán)利要求I所述的重量百分比加入短鏈醇、穩(wěn)定劑及水，以旋轉(zhuǎn)方式進行水合反應； ④反應結(jié)束后取出、并冷卻至室溫，然后置于高壓均質(zhì)機中在200bar 1500bar壓力下，循環(huán)均質(zhì)2 8次； ⑤將最后一次所得混合液過O.45um微孔濾膜，得到利多卡因醇質(zhì)體。
全文摘要
一種利多卡因醇質(zhì)體及其制備方法，該利多卡因醇質(zhì)體中不含膽固醇，由0.1％～5％的利多卡因、1％～5％的磷脂、30％～60％短鏈醇、0.1％～0.2％穩(wěn)定劑和水組成。其制備方法有兩種，分別是注入法和高壓乳均法的結(jié)合、薄膜分散法和高壓乳均法的結(jié)合，且在運用高壓乳均法進行了多次循環(huán)。本發(fā)明利多卡因醇質(zhì)體除在藥物起效快、且能延長藥物作用時間等優(yōu)點方面不比現(xiàn)有技術的差之外，還具備粒徑更小、滲透效率更高、包封率更高，且穩(wěn)定性較好的優(yōu)點。本發(fā)明的兩種方法不但均避免了金屬離子對利多卡因醇質(zhì)體的污染，而且易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P23/02GK102813624SQ20121028596
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月13日
發(fā)明者趙先英, 粟永萍, 高繼寧, 劉毅敏, 趙華文, 肖湘, 周小霞, 張定林, 武麗萍 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學