本發(fā)明涉及一種鹽酸阿考替胺中間體及其合成工藝與應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
鹽酸阿考替胺的化學(xué)名稱為N-2-[(雙異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽三水合物，其為毒蕈堿M1、M2受體和腺苷A1受體拮抗劑，具有促進胃動力、抗乙酰膽堿酯酶活性和改善消化道運動的功效，鹽酸阿考替胺于2013年在日本批準上市，是首個功能性消化不良治療藥，用于治療功能性消化不良引起的餐后飽脹、上腹部脹氣及過早飽等功能性消化不良癥狀，其結(jié)構(gòu)式如下：
傳統(tǒng)的鹽酸阿考替胺的合成路線是以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，與氯化亞砜反應(yīng)生成2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯縮合得到2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，選擇性脫甲基得到2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，經(jīng)二異丙基乙二胺胺解，最后與鹽酸、水反應(yīng)制得鹽酸阿考替胺，其反應(yīng)路線如下：
上述技術(shù)的縮合反應(yīng)步驟中，使用了大量的氯化亞砜，眾所周知，氯化亞砜為強腐蝕溶劑，對設(shè)備損害大；且酰氯的制備受環(huán)境濕度影響較大，操作要求相對較高；此外，氯化亞砜產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫會對環(huán)境造成污染；更重要的是，上述方法后處理繁瑣，不易放大生產(chǎn)，整體收率低，成本高。
為此，中國專利文獻CN 104892544 A公開了一種阿考替胺中間體的改進制備方法，該方法以2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸與2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯為反應(yīng)原料，以甲苯為溶劑，N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺為縮合劑，4-二甲氨基吡啶為活化劑，室溫反應(yīng)得到阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，該制備方法避免了高腐蝕性高毒性的試劑氯化亞砜，改善了操作環(huán)境，但其反應(yīng)時間過長(20小時以上)，且副反應(yīng)多后處理復(fù)雜，原料消耗完畢需向反應(yīng)體系中滴加冰醋酸，過濾除去不溶物，濾液濃縮除去溶劑，濃縮液用乙酸乙酯稀釋，稀釋液經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物再經(jīng)過硅膠色譜純化，才能得到阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲 酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，因此，限制了其在工業(yè)上的放大生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有的鹽酸阿考替胺中間體的合成工藝所存在的反應(yīng)時間長、后處理繁雜從而不適用工業(yè)化放大生產(chǎn)的缺陷，進而提供一種反應(yīng)時間短、后處理簡單、收率高以及適用工業(yè)化放大生產(chǎn)的鹽酸阿考替胺中間體及其合成工藝與應(yīng)用。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題采用的技術(shù)方案為：
一種鹽酸阿考替胺中間體的合成工藝，包括如下步驟：
(1)將2,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、1-羥基苯并三氮唑、縛酸劑與有機溶劑混合；
(2)向所述步驟(1)的混合物中，加入二異丙基碳二亞胺；
(3)所述步驟(2)完成后，控制溫度為25～50℃，反應(yīng)得到所述鹽酸阿考替胺中間體。
控制步驟(2)的溫度為0～10℃。
所述二異丙基碳二亞胺與所述1-羥基苯并三氮唑的摩爾比為(0.5～2):1。
所述2,4,5-三甲氧基苯甲酸與所述2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、所述1-羥基苯并三氮唑、所述縛酸劑的摩爾比為1:(1.01～2)：(1.01～1.5)：(1.05～1.3)。
所述有機溶劑為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
所述縛酸劑為三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
所述步驟(2)中，還包括將二異丙基碳二亞胺溶于所述有機溶液，在攪拌狀態(tài)下，逐滴加入步驟(1)的混合物中。
將所述步驟(3)反應(yīng)完成后得到的反應(yīng)液過濾，濾餅用所述有機溶劑洗滌、并干燥得到所述中間體的步驟。
上述鹽酸阿考替胺中間體的合成工藝制備得到的鹽酸阿考替胺中間體 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑。
上述鹽酸阿考替胺中間體的合成工藝制備得到的鹽酸阿考替胺中間體在制備鹽酸阿考替胺的應(yīng)用。
本發(fā)明的上述技術(shù)方案具有如下優(yōu)點：
本發(fā)明所述的阿考替胺中間體的合成工藝，該合成工藝為在二異丙基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑與縛酸劑的存在下，2,4,5-三甲氧基苯甲酸與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯在有機溶劑中發(fā)生反應(yīng)，制得鹽酸阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5－三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，本發(fā)明不僅避免使用氯化亞砜，改善了操作環(huán)境，有利于環(huán)境保護，而且反應(yīng)時間短、副反應(yīng)少，只需簡單的過濾洗滌即可得到高純度的中間體，其原因是上述縮合反應(yīng)在反應(yīng)過程中在降溫至10℃以下后，再向體系中滴加二異丙基碳二亞胺，2,4,5-三甲氧基苯甲酸首先與二異丙基碳二亞胺反應(yīng)生成一個過渡態(tài)的中間體，該過渡態(tài)的中間體再與體系中的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯縮合得到所需的阿考替胺中間體，將二異丙基碳二亞胺的滴加過程控制在10℃以下，可促進上述過渡態(tài)的中間體與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的縮合反應(yīng)，減少了過渡態(tài)的中間體自身重排生成副產(chǎn)物的機率，由此可大大減少副反應(yīng)的進行，從而也有利于提高反應(yīng)收率和產(chǎn)品的純度，經(jīng)計算，本發(fā)明最高收率可達68％，純度為98.8％。
此外，本發(fā)明所述的阿考替胺中間體的合成工藝，完成反應(yīng)的時間最快為2.5小時，遠小于現(xiàn)有技術(shù)所需要的20個小時；且二異丙基碳二亞胺的反應(yīng)產(chǎn)物二異丙基脲在本申請選取的有機溶劑中易溶，因此純化處理只需將反應(yīng)液過濾，濾餅用所述有機溶劑洗滌，干燥，即制得所述鹽酸阿考替胺中間體。
具體實施方式
下面將對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。此外，下面所描述的本發(fā)明不同實施方式中所涉及的技術(shù)特征只要彼此之間未構(gòu)成沖突就可以相互結(jié)合。
實施例1
本實施例提供的鹽酸阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制備方法包括如下步驟：
將25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、22.7g(0.132mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、17.8g(0.132mol)1-羥基苯并三氮唑、20mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反應(yīng)瓶中，冷卻到5℃，攪拌下滴加溶解有18.0g(0.143mol) 二異丙基碳二亞胺的二氯甲烷溶液30mL，滴畢，升溫到30℃反應(yīng)4h，過濾，濾餅用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得27.5g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率62.5％，采用HPLC歸一化法測得產(chǎn)物純度為98.8％。
實施例2
本實施例提供的鹽酸阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制備方法包括如下步驟：
將51g(0.24mol)2,4,5－三甲氧基苯甲酸、44.7g(0.26mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、35.6g(HOBt，0.26mol)1-羥基苯并三氮唑、50mL N,N-二異丙基乙胺和600mL 1,2-二氯乙烷投入1L反應(yīng)瓶中，冷卻到10℃，攪拌下滴加溶解有40.0g(0.32mol)二異丙基碳二亞胺的1,2-二氯乙烷溶液50mL，滴畢，升溫到50℃反應(yīng)3小時。過濾，濾餅用1,2-二氯乙烷浸洗，真空干燥得58g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率65.9％，采用HPLC歸一化法測得產(chǎn)物純度為97.6％。
實施例3
本實施例提供的鹽酸阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制備方法包括如下步驟：
將25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、20.9g(0.1212mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、24.27g(0.18mol)1-羥基苯并三氮唑、17.5mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反應(yīng)瓶中，冷卻到0℃，攪拌下滴加溶解有45.3g (0.35mol)二異丙基碳二亞胺的二氯甲烷溶液50mL，滴畢，升溫到35℃反應(yīng)2.5h，過濾，濾餅用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得29.9g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率68％，采用HPLC歸一化法測得產(chǎn)物純度為98.8％。
實施例4
本實施例提供的鹽酸阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制備方法包括如下步驟：
將25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、41.2g(0.24mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、16.3g(0.1212mol)1-羥基苯并三氮唑、22mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反應(yīng)瓶中，冷卻到10℃，攪拌下分批加入7.6g(0.06mol)二異丙基碳二亞胺，室溫反應(yīng)4h，過濾，濾餅用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得29.26g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率66.5％，采用HPLC歸一化法測得產(chǎn)物純度為98.0％。
實施例5
本實施例提供的鹽酸阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的制備方法包括如下步驟：
將25.5g(0.12mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、20.7g(0.12mol)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、17.6g(0.13mol)1-羥基苯并三氮唑、17.5mL三乙胺和500mL二氯甲烷投入1L反應(yīng)瓶中，控溫在20℃，攪拌下滴加溶解有16.4g(0.13mol)二異丙基碳二亞胺的二氯甲烷溶液20mL，滴畢，再25～30℃反應(yīng)3h，過濾， 濾餅用二氯甲烷浸洗，真空干燥即得25.9g 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑，收率58.9％，采用HPLC歸一化法測得產(chǎn)物純度為92.1％。
上述實施例3制備得到的鹽酸阿考替胺中間體2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的氫譜數(shù)據(jù)與質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.29-1.32(t,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.00(s,3H),4.29(q,2H),6.81(s,1H),7.39(s,1H),8.30(s,1H),11.85(s,1H)；ESI-MS(m/z)：389.1[M+Na]+。
顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而并非對實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護范圍之中。