本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種抗前列腺癌藥物恩雜魯胺的制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是一種常見(jiàn)的男性惡性腫瘤，近幾年來(lái)已快速上升為一種全球性腫瘤疾病，在許多歐美國(guó)家，前列腺癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤第一位，死亡率占第二位。2015年在美國(guó)約有220，800例男性罹患前列腺癌，其中約20，710例患者死亡。在所有男性腫瘤中分別排第一位和第二位。近年來(lái)隨著前列腺癌早期診斷水平的提高，前列腺癌在我國(guó)發(fā)病率逐年上升，其將成為影響我國(guó)男性健康的常見(jiàn)惡性腫瘤。
前列腺癌早期是雄激素依賴(lài)性，雄激素去勢(shì)治療(Androgen Deprivation Therapy，ADT)是治療前列腺癌的首選治療方法，其中包括手術(shù)去勢(shì)法和化學(xué)去勢(shì)法。但幾乎所有患者在經(jīng)歷12～18個(gè)月后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，腫瘤轉(zhuǎn)移，發(fā)展為難以醫(yī)治且極易導(dǎo)致患者死亡的去雄激素抵抗型前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)。去勢(shì)抵抗型前列腺癌的發(fā)生發(fā)展?fàn)可娴揭幌盗袕?fù)雜信號(hào)分子的相互作用，其中雄激素受體(Androgen Receptor,AR)的基因突變及過(guò)度表達(dá)為去勢(shì)抵抗型前列腺癌主要發(fā)展機(jī)制。
恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)為第二代非甾體類(lèi)雄性激素受體抑制劑，可以阻斷腫瘤細(xì)胞雄性激素受體信號(hào)通路傳導(dǎo)，是美國(guó)藥物開(kāi)發(fā)商Medivation公司開(kāi)發(fā)的新一代口服抗雄激素藥物，主要用于治療晚期前列腺癌(CRPC)患者(①M(fèi)enon MP,Higano CS.,Enzalutamide,a second generation androgen receptor antagonist:development and clinical applications in prostate cancer.CurrOncol Rep.2013,15(2),69-75。②Chris Tran,SamedyOuk,Nicola J.et.al,Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer,Science,2009,324,787-790)，2012年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。經(jīng)統(tǒng)計(jì)恩雜魯胺市場(chǎng)銷(xiāo)售2013年5.8億美元、2014年10億美元、2015年22億美元。
式1：恩雜魯胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式
目前有文獻(xiàn)報(bào)道的恩雜魯胺合成路線主要有三條：方法一，美國(guó)學(xué)者Jung等報(bào)道以2-氟-4-硝基甲苯為原料，通過(guò)氧化、氯化、胺化和還原生成2-氟-4-(1，1-二甲基氰基)甲氨基苯甲酰甲胺；再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈反應(yīng)進(jìn)行環(huán)合生成產(chǎn)物恩雜魯胺(Jung ME,Ouk S,Yoo D,et.al,Journal ofMedicinal Chemistry 2010,53,2779)；方法二，美國(guó)Medivation公司專(zhuān)利報(bào)道以2-氟-4-溴苯甲酸為原料，通過(guò)氯化、甲胺化與2-氨基異丁酸進(jìn)行Ullmann縮合反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氨甲?；?苯氨基異丁酸，進(jìn)行甲基化得2-(3-氟-4-甲氨甲?；?苯氨基異丁酸甲酯，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈反應(yīng)進(jìn)行環(huán)合生成產(chǎn)物恩雜魯胺。(Thompson A，Lamberson C，Greenfield S，W02011/106570A1，2011)；方法三以4-溴-2-氟苯甲酸為原料，通過(guò)酯化后與2-溴代異丁酸甲酯反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈進(jìn)行環(huán)合生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯，再與甲胺反應(yīng)制備恩雜魯胺(中國(guó)專(zhuān)利，恩雜魯胺的制備，CN 104803918A)；
其中方法一用了劇毒的丙酮合氫氰酸，縮合使用了微波反應(yīng)器，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；方法二使用了氯化亞銅催化下的Ullmann縮合反應(yīng)，總收率低，廢水多，污染大；方法三使用劇毒的碘甲烷進(jìn)行甲基化，生產(chǎn)成本高，難以工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種恩雜魯胺的制備方法，克服現(xiàn)有技術(shù)中恩雜魯胺制備過(guò)程中合成收率低，生產(chǎn)成本高和環(huán)境污染等問(wèn)題，為清潔工藝生產(chǎn)技術(shù)，工藝操作簡(jiǎn)便，適合大量制備抗前列腺癌藥物恩雜魯胺。
技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
一種恩雜魯胺的制備方法，以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化和Pd/C加氫還原反應(yīng)制備4-氨基-2-氟-苯甲酸酯，再與2-溴代異丁酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈進(jìn)行環(huán)合和甲胺化反應(yīng)生成恩雜魯胺。合成路線如下：
所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：
(1)以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，加入醇類(lèi)有機(jī)溶劑和酸性催化劑，反應(yīng)液加熱回流反應(yīng)16-48小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出大部分醇，冷卻，倒入水中，有沉淀析出，靜置，過(guò)濾，干燥后得淺灰色固體2-氟-4-硝基苯甲酸酯；
(2)向步驟(1)制得的2-氟-4-硝基苯甲酸酯中加入有機(jī)溶劑和Pd/C催化劑，在室溫下除去氧氣，通入氫氣，在2-10大氣壓的環(huán)境中加氫反應(yīng)4-8小時(shí)，反應(yīng)完全結(jié)束后過(guò)濾回收Pd/C催化劑，濾液在減壓下回收有機(jī)溶劑，得淺黃色固體4-氨基-2-氟苯甲酸酯；
(3)向步驟(2)制得的4-氨基-2-氟苯甲酸酯中加入2-溴代異丁酸甲酯和堿性催化劑，在120-150℃進(jìn)行反應(yīng)24-48小時(shí)反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯或(3-氟-4-異丙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯；
(4)向步驟(3)制得的2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯中加入有機(jī)溶劑、2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈，在100-120℃進(jìn)行反應(yīng)8-12小時(shí)反應(yīng)后，再加入甲醇和鹽酸水溶液進(jìn)行環(huán)合，生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸酯；
(5)向步驟(4)制得的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸酯中加入有機(jī)溶劑、甲胺水溶液，在100-120℃進(jìn)行反應(yīng)8-12小時(shí)反應(yīng)生成恩雜魯胺。
作為優(yōu)選方案，所述的醇類(lèi)有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
作為優(yōu)選方案，所述酸性催化劑為硫酸、對(duì)甲基苯磺酸、干燥的氯化氫、磷酸中的一種或幾種。
作為優(yōu)選方案，步驟(2)中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或幾種。
作為優(yōu)選方案，步驟(3)中的堿性催化劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、四丁基溴化胺，四丁基碘化胺中的一種或幾種。
作為優(yōu)選方案，步驟(4)中的有機(jī)溶劑為吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一種或幾種。
作為優(yōu)選方案，步驟(5)中的有機(jī)溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或幾種。
有益效果：本發(fā)明提供的一種恩雜魯胺的制備方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、采用清潔工藝制備技術(shù)，能大量制備抗雄激素藥物恩雜魯胺，適合批量生產(chǎn)，收率高，純度好；其中Pd/C催化加氫獲得4-氨基-2-氟苯甲酸酯的工藝收率高(98％)，產(chǎn)品純度好(98％以上)，該技術(shù)為綠色清潔生產(chǎn)工藝技術(shù)，適于大量制備4-氨基-2-氟苯甲酸酯；2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈在催化劑作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)收率高，后處理簡(jiǎn)便，合適工業(yè)化生產(chǎn)；2、廢水量少，催化劑和有機(jī)溶劑均可回收使用；3、反應(yīng)溫和，合成總收率在30％以上(以4-氨基-2-氟苯甲酸計(jì))，現(xiàn)有技術(shù)中一般總收率在10％左右(US20070254933A1)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做具體說(shuō)明：
實(shí)施例1：2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
在反應(yīng)瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(185g,1.0mol)，甲醇(1600ml)，濃硫酸(7.0ml)，加熱回流反應(yīng)48小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部甲醇，殘留物倒入水中，過(guò)濾，干燥，得淺黃色固體2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(187.5g，收率94.2％)，溶點(diǎn)69.5-71.2℃。
實(shí)施例2：4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯
在反應(yīng)瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸酯(187.5g,0.94mol)，甲醇(1500ml)，10％Pd/C催化劑(19g)，在室溫下通入氫氣，在10大氣壓氫氣的環(huán)境中反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完全結(jié)束后過(guò)濾回收Pd/C催化劑，濾液在減壓下回收甲醇，用甲醇重得4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯153.5g，收率96.4％。
實(shí)施例3：2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯
在反應(yīng)瓶中加入4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(153.5g,0.91mol)，2-溴代異丁酸甲酯(270g,1.48mol)，三乙胺(150g,1.48mol)，四丁基溴化胺(3g)，加入后密封，加熱至120℃下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部有機(jī)物,冷卻倒入水中，過(guò)濾，干燥，用甲醇重結(jié)晶，得白色固體2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯(203.5g，收率83.1％)。lHNMR(400MHz，DMSO-d6),δ(ppm)：7.77-7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(br,1H),7.36-7.39(d,J＝8.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.66(s,3H),1.59(s,3H)。
實(shí)施例4：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯
在反應(yīng)瓶中加入2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯(135.0g,0.50mol)，2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈(125g,0.55mol),吡啶(1250ml)，將反應(yīng)液加熱至100℃，在100℃下反應(yīng)16小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部分吡啶，加入甲苯(500ml)再蒸出甲苯和殘留的吡啶，再加入甲醇(1500ml)和10％鹽酸(1000ml)，在70℃下反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部份甲醇，殘留物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥，過(guò)濾，蒸出乙酸乙酯后，再用異丙醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯(203g,收率87.3％)，lH NMR(400MHz，DMSO-d6),δ(ppm)：8.37-8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.04-8.09(m,2H),7.48-7.52(dd,J1＝11.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.37-7.40(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H),1.52(s,3H)。
實(shí)施例5：恩雜魯胺
在反應(yīng)瓶中加入4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸酯(200g,0.43mol)和乙腈(360ml)冷卻至0℃,滴加40％甲胺水溶液,在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部乙腈，殘留物倒入水中，過(guò)濾，用異丙醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺,164.5g,收率82.4％。溶點(diǎn)：195～196.5℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.36(m,2H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.79(t,J＝8.1Hz,1H),7.44(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H),1.55(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)，δ：22.84,25.99,65.61,109.41,113.69,116.78,116.99,119.71,121.60,121.69,121.89,125.17(d,J＝3.4Hz)126.04(d,J＝4.6Hz),131.11,132.35,132.36(d,J＝3.5Hz),134.29,135.81,137.97(d,J＝10.4Hz),138.01,158.35,160.34,161.67(d,J＝3.3Hz),173.41,178.72.19F NMR(471MHz,CDCl3)，δ：-110.70,-61.99.
實(shí)施例6：2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯
在反應(yīng)瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(185g,1.0mol)，乙醇(1600ml)，對(duì)甲基苯磺酸(12.0g,1.0mol)，加熱回流反應(yīng)24小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部乙醇，殘留物倒入水中，過(guò)濾，干燥，用50％乙醇水溶液重結(jié)晶，得灰白色固體2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(152.0g，收率71.4％)；溶點(diǎn)73.0-74.5℃。
實(shí)施例7：4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯
在反應(yīng)瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(152g,0.71mol)，乙酸乙酯(1200ml)，10％Pd/C催化劑(8g)，在室溫下通入氫氣，在10大氣壓氫氣環(huán)境中反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完全結(jié)束后過(guò)濾回收Pd/C催化劑，濾液在減壓下回收乙酸乙酯,用乙醇重結(jié)晶得4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯123.5g，收率94.9％,熔點(diǎn):110.3–112.5℃。
實(shí)施例8：2-(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯
在反應(yīng)瓶中加入4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(123.5g,0.67mol)，2-溴代異丁酸甲酯(245g,1.34mol)，N,N-二異丙基乙胺(173g,1.34mol)，四丁基碘化胺(5g)加入后密封，加熱至120℃下反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部有機(jī)物，冷卻倒入水中，過(guò)濾，干燥，用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體2-(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯(148.5g,收率78.2％)。
實(shí)施例9：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯
在反應(yīng)瓶中加入2-(3-氟-4-乙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯(141.5g,0.50mol)，2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈(125g,0.55mol),2-甲基吡啶(100ml)，將反應(yīng)液加熱至100℃，在100℃下反應(yīng)8小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下蒸出大部2-甲基吡啶，加入甲苯(300ml)，再蒸出甲苯和殘留的吡啶，再加入甲醇(1200ml)和10％鹽酸(800ml)，在60℃下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓下蒸出大部份甲醇，殘留物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥，過(guò)濾，蒸出乙酸乙酯后，再用異丙醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸乙酯(106.5g，收率76.2％)。
實(shí)施例10：恩雜魯胺
在反應(yīng)瓶中加入4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸乙酯(100g,0.35mol)和1,4-二氧六環(huán)(280ml)冷卻至0℃，滴加40％的甲胺水溶液，在40℃反應(yīng)24小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部1,4-二氧六環(huán)，殘留物倒入水中，過(guò)濾，用異丙醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(130.1g，收率79.9％)，溶點(diǎn)：194.8～196.4℃。
實(shí)施例11：2-氟-4-硝基苯甲酸異丙酯
在反應(yīng)瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(185g,1.0mol)，異丙醇(1000ml)，濃硫酸(6.0ml)，甲苯(100ml),加熱回流脫水,反應(yīng)36小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部甲苯和異丙醇，殘留物倒入水中，過(guò)濾，干燥，用異丙醇重結(jié)晶，得灰白色固體2-氟-4-硝基苯甲酸異丙酸酯(162.0g，收率71.3％)。
實(shí)施例12：4-氨基-2-氟苯甲酸異丙酯
在反應(yīng)瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸異丙酯(162g,0.71mol)，乙酸甲酯(1200ml)，10％Pd/C催化劑(16g)，在室溫下通入氫氣，在10大氣壓氫氣的環(huán)境中反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完全結(jié)束后過(guò)濾回收Pd/C催化劑，濾液在減壓下回收乙酸乙酯,用異丙醇重結(jié)晶得4-氨基-2-氟苯甲酸異丙酯(112g，收率80.1％)。
實(shí)施例13：2-(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯
在反應(yīng)瓶中加入4-氨基-2-氟苯甲酸異丙酯(112g,0.567mol)，2-溴代異丁酸甲酯(246g,1.35mol)，碳酸鈉(143g,1.35mol)，四丁基碘化胺(10g)加入后密封，加熱至130℃下反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部有機(jī)物,冷卻倒入水中，過(guò)濾，干燥，用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體2-(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯(116g，收率68.7％)。
實(shí)施例14：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸異丙酯
在反應(yīng)瓶中加入2-(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯(148.5g,0.50mol)，2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈(125g,0.55mol),3-甲基吡啶(200ml)，將反應(yīng)液加熱至80℃，在80℃下反應(yīng)6小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下蒸出大部3-甲基吡啶，加入甲苯(500ml)，再蒸出甲苯和殘留的3-甲基吡啶，再加入甲醇(1500ml)和10％鹽酸(1000ml)，在50℃下反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓下蒸出大部份甲醇，殘留物倒入水(800ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥，過(guò)濾，蒸出乙酸乙酯后，再用異丙醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸乙酯(163g，收率66.1％)。
實(shí)施例15：恩雜魯胺
在反應(yīng)瓶中加入4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸異丙酯中(100g,0.20mol)和四氫呋喃(280ml)冷卻至少0℃,滴加40％甲胺水溶液,在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出大部四氫呋喃，殘留物倒入水中，過(guò)濾，用異丙醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(80.2g,收率86.4％)。
以上已以較佳實(shí)施例公開(kāi)了本發(fā)明，然其并非用以限制本發(fā)明，凡采用等同替換或者等效變換方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。