1.一種恩雜魯胺的制備方法,其特征在于,以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料,經(jīng)酯化和Pd/C加氫還原反應(yīng)制備4-氨基-2-氟-苯甲酸酯,再與2-溴代異丁酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氧甲?;?苯氨基異丁酸甲酯,再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈進(jìn)行環(huán)合和甲胺化反應(yīng)生成恩雜魯胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法,其特征在于:具體包括以下步驟:
步驟(1):以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料,加入醇類有機(jī)溶劑和酸性催化劑,反應(yīng)液加熱回流反應(yīng)16-48小時(shí),TLC跟蹤反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,減壓蒸出大部分醇,冷卻,倒入水中,有沉淀析出,靜置,過濾,干燥后得2-氟-4-硝基苯甲酸酯;
步驟(2):向步驟(1)制得的2-氟-4-硝基苯甲酸酯中加入有機(jī)溶劑和Pd/C催化劑,在室溫下除去氧氣,通入氫氣,在2-10大氣壓的環(huán)境中加氫反應(yīng)4-8小時(shí),反應(yīng)完全結(jié)束后過濾回收Pd/C催化劑,濾液在減壓下回收有機(jī)溶劑,得4-氨基-2-氟苯甲酸酯;
步驟(3):向步驟(2)制得的4-氨基-2-氟苯甲酸酯中加入2-溴代異丁酸甲酯和堿性催化劑,在120-150℃進(jìn)行反應(yīng)24-48小時(shí)反應(yīng)生成2-(3-氟-4-甲氧甲?;?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲?;?苯氨基異丁酸甲酯或(3-氟-4-異丙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯;
步驟(4):向步驟(3)制得的2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-異丙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯中加入有機(jī)溶劑、2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈,在100-120℃進(jìn)行反應(yīng)8-12小時(shí)反應(yīng)后,再加入甲醇和鹽酸水溶液進(jìn)行環(huán)合,生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸酯;
步驟(5):向步驟(4)制得的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑?yàn)橥?1-基)-2-氟-苯甲酸酯中加入有機(jī)溶劑、甲胺水溶液,在100-120℃進(jìn)行反應(yīng)8-12小時(shí)反應(yīng)生成恩雜魯胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法,其特征在于:所述的醇類有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法,其特征在于:所述酸性催化劑為硫酸、對(duì)甲基苯磺酸、干燥的氯化氫、磷酸中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法,其特征在于:步驟(2)中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法,其特征在于:步驟(3)中的堿性催化劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、四丁基溴化胺、四丁基碘化胺中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法,其特征在于:步驟(4)中的有機(jī)溶劑為吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、 4-甲基吡啶中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法,其特征在于:步驟(5)中的有機(jī)溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或幾種。