專利名稱:季胺化的2-位具有雜硫烷硫取代基的碳代氰霉烯的制作方法
本發(fā)明涉及新的卡巴哌尼姆(carbapenem)(碳代青霉烯)抗菌素，其2-位取代基如下
其中n為1、2或3;R5表示任意取代的脂族、環(huán)脂族、環(huán)脂族-脂族、芳代脂族、雜環(huán)芳代脂族、雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團;
表示含氮芳族雜環(huán)，其環(huán)碳原子與-S-(CH)n-S-相連并以R5取代基使其季胺化。
含卡巴哌尼姆(carbapenem)(碳代青霉烯)母核的一系列β-內(nèi)酰胺衍生物在文獻中曾有報導(dǎo)，
指出此類碳代青霉烯衍生物有抗菌和/或β-內(nèi)酰胺抑制劑效用。
英國專利申請GB2 128 187 A公開了下式2-位取代的碳代青霉烯衍生物
其中A表示C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;R5表示任意取代的脂族、環(huán)脂族、環(huán)脂-脂族、芳族、芳代脂族、雜芳族、雜芳脂族，雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團、下式
基團代表含氮芳族雜環(huán)，其環(huán)碳原子與亞烷基A相連并以R5取代基使之季胺化。這類衍生物曾被發(fā)現(xiàn)是有用的強效抗菌劑。
本發(fā)明提供了一系列新的碳代青霉烯衍生物，其特征在于具有下式2位取代基
其中n為1、2或3;R5代表任意取代的脂族、環(huán)脂族、環(huán)脂-脂族、芳代脂族、雜芳脂族，雜環(huán)或雜環(huán)脂族基團;下式
基團代表-通過其環(huán)碳原子與-S-(CH2)n-S-相連的含季氮原子的芳族雜環(huán)。更具體地講，本發(fā)明提供了下式碳代青霉烯衍生物，或其藥學(xué)可接受的鹽。
其中R8為氫，R1選自以下基團氫;C1-10取代或非取代烷、烯和炔基;C3-6環(huán)烷基、烷基部分碳原子為C106的環(huán)烷烷基;苯基;芳烷基、芳烯基和芳炔基其中芳族部分為苯基，脂族部分含1-6個碳原子;雜環(huán)芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基以及雜環(huán)烷基，雜環(huán)中所含一個或多個雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子，與雜環(huán)相連的烷基部分含1-6個碳原子;其中與上述各基團相關(guān)的一個或多個取代基獨立地選自以下基團任意被以下基團取代的C1-6烷基，其取代基是氨基、囟原子、羥基或囟代羧基
其中與上述基團相關(guān)的R3和R4分別地選自氫原子、C1-10烷基、烯基和炔基;環(huán)烷環(huán)含3-6個碳原子烷基部分含1-6個碳原子的環(huán)烷基、環(huán)烷烷基和烷基環(huán)烷基;苯基芳烷基、芳烯和炔基其中芳族部分為苯基，脂族部分含1-6個碳原子;芳族雜環(huán)基、芳族雜環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基、該基雜環(huán)部分一個或多個雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子，與其相連的烷基部分含1-6個碳原子，或R3和R4與氮原子一起并且至少有一與其相連形成5或6元含氮雜環(huán);R9除可以不是氫原子外其定義同R3;或R1和R8一起表示被羥基取代的C2-C10亞烷基或亞烷基;R5選自取代和非取代的下述基團C1-10烷基、烯基和炔基;環(huán)烷環(huán)含3-6個，烷基部分含1-6個碳原子的環(huán)烷基及環(huán)烷烷基;芳烷基、芳烯和炔基其中芳族部分為苯基，脂族部分含1-6個碳原子;芳族雜環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基，該基雜環(huán)部分一個或多個雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子與其相連的烷基部分含1-6個碳原子;其中R5基被1-3個取代基任意取代，該取代基分別選自以下各基團被以下取代基一任意取代的C1-6烷基，其取代基是氟、氯代羧基、羥或氨甲酰基;氟、氯或溴;
-OR3-OCO2R3;
-OCOR3;
-OCONR3R4;
;
-OXO;
-NR3R4;
R3CONR4-;
-NR3COR4;
-NR3CONR3R4;
;
-SR3;
-SO3R3;
-CO2R3;
-CONR3R4;
-CN;或被1-3個下列取代基輕易取代的苯基，取代基是氟、氯、溴原子;C1-6烷基、-OR3、-NR3R4、-SO3R3、-CO2R3或-CONR3R4，其中在這樣的R5基中的R3、R4和R9定義如上;或R6-可連到下式環(huán)的
另一端以形成合并的雜環(huán)或芳族雜環(huán)環(huán)，該環(huán)還可含選自O(shè)、S和N的另一雜原子;R15選自下列基團氫原子;取代和非取代的C1-10烷基、烯和炔基;環(huán)烷環(huán)含3-6個烷基部分含1-6個碳原子的環(huán)烷基、環(huán)烷烷基和烷基環(huán)烷基;苯基;芳烷基、芳烯和炔基其中芳族部分為苯基，脂族部分含1-6個碳原子;芳族雜環(huán)基、芳族雜環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基、該基雜環(huán)部分一個或多個雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子，與其相連的烷基部分含1-6個碳原子;其中與上述具體相關(guān)的一個或多個取代基選自氨基、單、雙和三烷氨基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、苯硫基、氨磺?；?、脒基、胍基、硝基、氯、溴、氟、氰基和羧基;其中上述基團的烷基部分含1-6個碳原子;
n是1，2或3的整數(shù);
若R2是氫或的保護基且存在補償離子則R2是氫、帶負荷的或常規(guī)易去除的羧基保護基;下式
表示至少含一個氮原子的取代或非取代的單、雙或多環(huán)芳族雜環(huán)基團，其氮原子以R5基季胺化并通過環(huán)碳原子與S相連。
式(Ⅰ)化合物是強效抗菌劑或制備此類抗菌劑有用的中間體。
式(Ⅰ)化合物可以是6位取代的或是被早先已公開的另一些碳代青霉烯衍生物的取代基取代的化合物。特別是，R8可以是氫R6可以是氫或一已公開的非氫取代基，例如，歐洲專利38，869(見R6的定義)?？晒┻x擇地，R8和R1一起可以是C2-C10亞烷基或被取代的亞烷基，例如被羥基取代。
式(Ⅰ)化合物1位非取代的(R15＝H)或者被早先已公開的另一些碳代青霉烯衍生物的取代基取代的化合物。特別是，R15可以是氫或任一已公開的非氫1位取代基例如，歐洲專利54，917(見R1或R2)或美國專利4，350，631所披露過的。優(yōu)先選用的非氫R15取代基包括C1-C6烷基，最好是甲基、苯基和苯基(C1-C6)烷基。非氫R15取代基可以是α或β-構(gòu)型，本發(fā)明力圖既分別包括α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體，亦包括它們的混合物。最佳1-位取代化合物是具有β-構(gòu)型的那些，特別是那些具有β-甲基取代基的。
R1、R8和R15詳細定義如下
a)脂族“烷基”、“烯基”和“炔基”可以是含1-10個碳原子的直鏈或支鏈上述基團;當(dāng)其為另一取代的一部分時例如，在環(huán)烷基或芳族雜環(huán)烷基或芳族烯基中基烷、烯和炔基最好含1-6個碳原子、最可取的是含1-4個碳原子。
b)“芳族雜環(huán)”包括含1-4個O、N或S原子的單、雙和多環(huán)芳族雜環(huán)基團;可取的是5或6元雜環(huán)諸如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、氧雜二唑基、三唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基等。
c)“雜環(huán)基”包括含1-4個O、N或S原子的單、雙和多環(huán)的取代或非取代的非芳族雜環(huán)基團，最好是5或6元雜環(huán)如噻嗯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基等。
d)“囟原子”包括氯、溴、氟和碘原子，優(yōu)先選用氯、氟或溴原子。
術(shù)語“常規(guī)易除去的羧基保護基”是指在下述化學(xué)反應(yīng)過程中用作保護羧基并在需要時可用不會對分子剩余部分產(chǎn)生任何明顯破壞的方法將其除去的已知酯基。例如用化學(xué)或酶水解在溫和條件下用化學(xué)還原劑處理，用紫外光照射或催化還原。這類酯保護基的例子包括二苯甲醇基、烯丙基、對-硝基芐基、2-萘基甲基、芐基、三氯乙基、甲硅烷基如三甲硅烷基、苯酰甲基、對-甲氧芐基、丙酮基、磷-硝基芐基、4-吡啶基甲基和叔-丁基。在這些保護基中還包括有那些在生理條件下可水解的基團如，新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚滿基和甲氧甲基。特別有利的羧基保護基是對-硝基芐基該基團用催化氫化可容易地被除去。
上述有關(guān)的藥學(xué)可接受的鹽類包括無毒的酸加成鹽，如有機酸加成鹽有馬來酸、醋酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡萄糖和蘋果酸。式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽可用下式表示
R2＝H或保護基，X
表示酸的陰離子。補償陰離子X
的選擇是以提供有療效可給藥的藥學(xué)可接受的鹽類為準(zhǔn)。在式(Ⅰ)中間化合物中X
也可是有毒陰離子。上述情況時陰離子可隨后除去或用藥學(xué)可接受的陰離子取代以形成有活性可供治療的最終產(chǎn)物。當(dāng)酸或堿基存在于R1或R5或下式基團
時，本發(fā)明也可包括這類功能團的適宜的堿或酸鹽，例如堿基和金屬鹽(例如，鈉、鉀、鈣和鋁鹽)例中的酸加成鹽，酸基例中的銨鹽和無毒胺鹽(例如三烷基胺、普魯卡因(procaine)、二芐胺、1-非那明(1-ephenamine)、N-芐基-β-苯乙基胺、N，N′-二芐基乙二胺等)式(Ⅰ)化合物，其中R2是氫、負電荷或生理條件下可水解的酯基，及其藥學(xué)上可接受的鹽類是有用的抗菌劑。其余的式(Ⅰ)化合物是可轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜錾锘钚曰衔锏挠袃r值的中間體。
亞烷基部分，即，(CH2)n，通過-S-原子與下式
季胺化的N-取代芳族雜環(huán)的環(huán)碳原子相連，其中R5取代基最好是任意取代的C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷-C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、苯基-C2-C6烯基、苯基-C2-C6炔基、芳族雜環(huán)烷基(其中烷基部分含1-6個碳原子)、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基(其中烷基部分含1-6個碳原子)、R5取代基芳族雜環(huán)烷基的芳族雜環(huán)部分可以是單一、雙或多環(huán)芳族雜環(huán)含1-4個O、N或S硫子;最好是如噻嗯和呋喃那樣的5-或6-元雜環(huán)，雜環(huán)基(或雜環(huán)烷基中的雜環(huán)基部分)R5取代基可以是單、雙或多環(huán)的飽和或不飽和的非-芳族雜環(huán)基團，含1-4個O、N或S原子;最好是像四氫噻吩、四氫噻喃、四氫呋喃和四氫吡喃那樣的5元或6元雜環(huán)環(huán)。R5取代基可以被1-3個取代基任意取代，該基獨立地選自以下基團a)最好是被以下基團任意取代的C1-C6烷基，取代基是氟、氯、羧基、羥基或氨甲酰基;
b)氟、氯或溴;
c)-OR3d)-OCO2R3;
e)-OCOR3;
f)-OCONR3R4;
g)
h)-OXO;
i)-NR3R4;
j)-R3CONR4-k)-NR3CO2R4;
l)-NR3CONR3R4;
m)
;
n)-SR3;
o)-SOR9;
p)
;
q)-SO3R3;
r)-CO2R3;
s)-CONR3R4;
t)-CN;或u)被1-3個取代基任意取代的苯基，其取代基分別地選自氟、氯、溴、C1-6烷基、-OR3、-NR3R4、-SO3R3或-CONR3R4，其中與上述R5取代基相關(guān)的R3和R4基分別地選自氫、C1-C10烷、烯和炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基和烷基環(huán)烷基(其中環(huán)烷基環(huán)中含3-6個碳原子，烷基部分含1-6個碳原子);苯基、芳族烷基、芳族烯基和芳族炔基其中芳族部分為苯基，脂族部分含1-6個碳原子;雜芳基、雜芳族烷基、雜環(huán)和雜環(huán)基烷基其中雜芳基和雜環(huán)基或基團的一部分定義如上述R5，與上述雜環(huán)部分相連的烷基部分含1-6個碳原子;或R3和R4與氮原子一起并且至少有一與其相連形成5或6元含氮雜環(huán)(定義如上述R5)環(huán);R9的定義與R3相同除可以不是氫原子外，最好的R5取代基是C-C烷基，特別是甲基。
另外，R5取代基與下式
另一環(huán)上原子一起可形成合并的雜環(huán)環(huán)或芳族雜環(huán)環(huán)，該環(huán)可再含最好是1或2個選自O(shè)、N和S的雜原子，例如
代表取代或非取代單一、雙或多環(huán)芳族雜環(huán)至少含一個原子并有0-5個附加的環(huán)雜原子，該雜原子選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)環(huán)通過環(huán)碳原子與A相連并以R5基使其環(huán)氮原子季胺化。下述芳族雜環(huán)
環(huán)可被1-5個，最好是1-3個取代基在可用的環(huán)碳原子上任意取代，其取代基分別地選自C1-C4烷基、C1-C4取代烷基，其取代基最好是1-3個羥基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子(此后意指氯、溴、氟或碘;最好是氯、溴或氟)或磺基;C3-C6環(huán)烷基;C3-C6環(huán)烷(C1-C4)烷基，該基可任意被1-3個上面指出的與C1-C4烷基相連的取代基取代;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4)烷氨基;囟原子;C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;硫;
烷基;羥基;脒基;胍基;苯基;取代苯基，其1-3個取代基分別選自以下基團，它們是氨基、囟原子、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基或磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可任意被上述與苯基相連的1-3個取代基取代，烷基部分可任意被1-3個上述與C1-C4烷基相連的取代基取代;雜芳基或雜芳烷基，其中一個或多個雜原子選自1-4O、S或N原子烷基部分與含有1-6個碳原子的雜芳烷基相連接，所述雜芳基和雜芳烷基可被1-3個取代基在雜環(huán)部分任意取代，取代基分別地選自羥基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基或磺基，其環(huán)基部分可被1-3個上述取代基取代，它們是羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟素和磺基。另外，可用的環(huán)氮原子(不同于季氮原子的)可被獨立地選自以下基團的1-3個取代基取代，它們是C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，最好被1-3個羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基取代;C3-C6環(huán)烷基;C3-C6環(huán)烷(C1-C4)烷基任意被上述針對C1-C4烷基的1-3個取代基取代;苯基;1-3個獨立地選自下述基團的基取代的取代苯基，取代基是氨基、囟原子、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和硫;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可任意被1-3個上述針對苯基提出的取代基取代，烷基部分可被1-3個以上針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代，雜芳基和雜芳烷基其中一個或多個雜原子選自1-4個O、S或氮原子，烷基部分與含1-6個碳原子的雜芳烷基相連接，所述雜芳基和雜芳烷基的雜環(huán)部分被1-3個獨立地選自以下基團的取代基任意取代，它們是羥基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基、烷基部分被1-3個選自以下的基團所取代，它們是羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子和磺基。最可取的環(huán)碳和環(huán)氮取代基是C1-C4烷基，特別是甲基。
在優(yōu)先選用的實施方案中，基團
代表芳族5或6元、含氮的雜環(huán)其含0-3個另外的，選自O(shè)、S或N的雜原子。此類芳族雜環(huán)，若可能，可與另一環(huán)合并，可以是飽和或不飽和的碳環(huán)，最好是C-C碳環(huán)，芳族碳環(huán)最好是苯環(huán)、含1-3個雜原子其選自O(shè)、S、N或NR″(飽和或不飽和)的4-7元雜環(huán)、其中R″是氫、1-2個獨立地選自下述基團取代的C1-C6烷基、取代基是-OR3、NR3R4、-CO2R3、氧、苯、氟、氯、溴、SO3R3和-CONR3R4或被1-3個獨立地選自以下基團的取代基任意取代的苯基，取代基是C1-C6烷基、-OR3、-NR3R4、氟、氯、溴、-SO3R3、-CO2R3和-CONR3R4其中在這類R″取代基中的R3和R4的定義與上述針對R′提出的取代基的定義相同，或5-6元芳族雜環(huán)，含1-3個雜原子，選自O(shè)、S、N或R″，其定義如上。5或6元芳族季氮環(huán)，或可適當(dāng)?shù)嘏c之稠合的碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，或這兩種環(huán)一起均可在合適的環(huán)碳原子上被以上針對基團
所提到的取代基任意地取代、并且最好對整個環(huán)系統(tǒng)有多至5個取代基。
在本發(fā)明的另一較佳實施方案中通式(Ⅰ)化合物其中
代表選自下式基團
其中R6、R7和R10獨立地選自氫、C1-C4烷基;C1-C4取代烷基、最好被1-3個羥基、C1-C4烷氨二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氨基、磺基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴取代;C3-C6環(huán)烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羥基;脒基;胍基;苯基;1、2或3個以下基團取代的取代苯基，取代基是氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基團;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可被1-3個以上針對苯基所提到的取代基任意取代，烷基部分被1-3個以上針對C1-C4烷基所提到的取代基任意取代，雜芳基或雜芳烷基其中雜環(huán)部分的一個或多個雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子，與所述雜芳烷基相連的烷基部分有1-6個碳原子;或其中R6、R7或R10中之二稠合成飽和和稠碳環(huán)、稠合芳族碳環(huán)、稠合非芳族雜環(huán)或稠合雜芳族環(huán)、所述稠環(huán)可被1或2個以上對R3、R7和R10定義的取代基任意取代。
其上的一個碳原子可被獨立地選自以下基團的1-3個取代基任意取代。這些取代基是C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，最好是被1-3個羥基、C1-C4烷氨基、磺基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代的取代烷基;C3-C6環(huán)烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;
烷基;羥基;脒基;胍基;苯基，1、2或3個下述基團取代的取代苯基，取代基是氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可被1-3個上述針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可被1-3個上述針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代，雜芳和雜芳烷基其中的雜環(huán)部分的一個或多個雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子，與所述雜芳烷基相連的烷基部分有1-6個碳原子;或任意取代以使之稠合形成稠碳環(huán)、稠雜環(huán)或稠合芳族環(huán)其上可任意被1或2個上面定義的取代基取代;
其碳原子上可由一個或兩個取代基任意取代，取代基分別選自下列基團C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，最好是由1-3個羥基、C1-C4烷氨基、磺基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代;C3-C6環(huán)烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羥基;脒基;胍基;苯基;由一、二或三個氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由上面提到的1-3個針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由上面提到的1-3個針對C1-C4烷基提出的取代基任意取雜芳基或雜芳烷基中的上述雜環(huán)組成部分中的的一個或多個雜原子選自1-4個氧原子、氮原子或硫原子，與上面提到雜芳烷基部分結(jié)合的烷基部分具有1-6個碳原子或任意取代以使之稠合成稠碳環(huán)、稠合雜環(huán)或稠合雜芳環(huán)，這些環(huán)狀物可由上面定義的1或2個取代基任意取代;
碳原子上由取代基任意取代，取代基從下列基團分別選擇;C1-C4烷基;最好由1-3個羥基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、磺基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代的C1-C4烷基;C3-C6環(huán)烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羥基;脒基;胍基;苯基由一個、二個或三個氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由上面提到的1-3個針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由上面提到的1-3個針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由上面提到的1-3個針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代，雜芳基或雜芳烷基，的雜環(huán)部分中的一個或多個雜原子選自1-4個氧原子、氮原子或硫原子，與上述雜芳烷基部分結(jié)合的烷基部分具有1-6個碳原子;
其中X是O，S或NR，其中R是C1-C4烷基;由1-3個羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;C3-C6環(huán)烷基;C3-C6環(huán)烷基(C1-C4)烷基由上面提到的1-3個針對C1-C4烷基提到的取代基任意取代;苯基;1-3個取代基取代的苯基，取代基分別選自氨基、囟原子、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基，羧基和磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由1-3個上面提到的針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由1-3個上面提到針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代，雜芳基和雜芳烷基其中的一個或多個雜原子是從含有1-4個O、S或N原子中選擇，與雜芳烷基連接的烷基部分具有1-6個碳原子;所述雜芳基和雜烷基中的雜環(huán)部分中可由1-3個取代基隨意取代，其取代基分別選自羥基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基，烷基部分可由1-3個下述取代基取代，該取代基是羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;在一個碳原子上由一個或更多取代基隨意取代的雜芳基，其取代基選自C1-C4烷基;最好由1-3個羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、磺基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)取代的C1-C4烷基;C3-C6環(huán)烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羥基;脒基;胍基;苯基由一、二或三個氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分由1-3個上面提到的針對苯基提出的取代基任意取代，其烷基部分由1-3個上面提到的針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代;雜芳基或雜芳烷基中上面提到的雜環(huán)中的一個或多個雜原子選自1-4個氧原子、氮原子或硫原子，與所述雜芳烷基連接的烷基部分具有1-6個碳原子或隨意取代使之形成由上面定義的1或2個取代基隨意取代的稠碳環(huán)，稠合雜環(huán)，稠合雜芳環(huán);
其中X是O，S或NR，在NR中R是C1-C4烷基;由1-3羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基取代的C1-C4烷基;C3-C6環(huán)烷基;由1-3個上面提到的針對C1-C4烷基提出的取代基隨意取代的C3-C6環(huán)烷基C1-C4烷基;苯基;由1-3個取代基取代的苯基，取代基分別選自氨基、囟原子、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基，羧基和磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由1-3個上面提到的針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由1-3個上面提到針對C1-C4烷基提出的取代基隨意取代;雜芳基和雜芳烷基中的一個或多個雜原子選自1-4個O、S或N原子，與雜芳烷基連接的烷基部分具有1-6個碳原子;可被1-3個取代基任意取代的雜芳基和雜芳烷基中的雜環(huán)部分的取代基分別選自羥基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基，由1-3個取代基取代的烷基部分中，取代是選自羥基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基、磺基，烷基部分被1-3個下述基團取代，它們是羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;所提到的在碳原子上由取代基任意取代的雜芳基團的取代基選自C1-C4烷基;最好由1-3個羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、磺基、羧基或囟原子(氯、溴、氟或碘;最好為氯、氟或溴)C3-C6環(huán)烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷硫基;氨基;C1-C4烷氨基;二(C1-C4烷基)氨基;囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴);C1-C4烷酰氨基;C1-C4烷酰氧基;羧基;
烷基;羥基;脒基;胍基;苯基由一、二或三個氨基、囟原子(氯、溴、氟或碘;最好是氯、氟或溴)、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分可由1-3個上面提到的針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分可由1-3個上面提到的針對苯基提出的取代基任意取代;烷基部分可由1-3個上面提到的針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代。雜芳基或雜芳烷基中的上述雜環(huán)中的一個或多個雜原子選自1-4個氧原子、氮原子或硫原子，與提到的雜芳烷基連接的烷基部分具有1-6個碳原子;
其中R是C1-C4烷基;C1-C4取代烷基，可被1-3個取代基取代，取代基選自羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子或磺基;C3-C6環(huán)烷基;由1-3個上面提到的針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代的C3-C6環(huán)烷基C1-C4烷基;苯基;1-3個取代基取代的苯基，取代基分別選自氨基、囟原子、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基，羧基和磺基;苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分由1-3個上面提到的針對苯基提出的取代基任意取代，烷基部分由1-3個上面提到針對C1-C4烷基提出的取代基任意取代;雜芳基和雜芳烷基中的一個或多個雜原子選自1-4個O、S或N原子，與雜芳烷基連接的烷基部分具有1-6個碳原子;所述雜芳基或雜芳烷基的雜環(huán)部分可被1-3個取代基任意取代，取代基選自羥基、氨基、囟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、羧基和磺基，在由1-3個取代基取代的烷基部分中，取代基選自羥基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、C1-C4烷氧基、羧基、囟原子和磺基。R和R5基團也可放在一起以形成稠碳環(huán)或稠合雜芳環(huán)。
特別適宜的化合物，其中R8是氫原子，R1是
，R15是氫原子或甲基，R2是氫原子或一個陰離子，和基團
通式Ⅰ的碳代青霉烯衍生物由下面通式的起始物制備
其中R1，R8和R15上面已定義，R2′代表常規(guī)易移去的羧基保護基團。式Ⅱ化合物已經(jīng)公開，例如，在歐洲專利申請38，869(化合物7)和歐洲專利申請54，917中，并且式Ⅱ化合物可通過上述文獻中描述的一般方法制備。
從起始物Ⅲ制備化合物Ⅰ的方法通過下面的反應(yīng)路線概述
L＝易離去基團
上面描述的各種方法見下面的反應(yīng)路線
詳細描述上面的方法，在惰性有機溶劑中，起始物Ⅲ和大約等摩爾量的試劑R°-L反應(yīng)，惰性有機溶劑為二氯甲烷，乙腈或二甲基甲酰胺，R°-L為P-甲苯磺酸酐，P-硝基苯磺酸酐，2，4，6-三異丙基苯磺酸酐，甲烷磺酸酐，三氟甲基磺酸酐，二苯基氯磷酸酯，甲苯磺酰氯，P-溴苯磺酰氯，等等，其中L是相應(yīng)的離去基團，例如甲苯磺酰氧基，P-硝基磺酰氧基，二苯氧基氧磷基氧基，以及其它一些由常規(guī)方法建立的并為本技術(shù)領(lǐng)域：
眾所周知的離去基團。在中間體Ⅲ的2一位確定離去具體的反應(yīng)是在堿存在下優(yōu)先進行的，堿為二異丙基乙基胺，三乙基胺，4-二甲氨基吡啶等等，反應(yīng)溫度大約從-20℃至+40℃，最好在大約0℃。中間體Ⅳ的離去基團L也可以是囟原子，此時這類基團是在堿存在下，在溶劑中由中間體Ⅲ和囟化試劑反應(yīng)得到的，囟化試劑為ψ3PCl2，ψPBr2，(ψO)3PBr2，草酰氯等等，溶劑為CH2Cl2，CH3CN等等，堿為二異丙基乙基胺，三乙基胺，4-二甲氨基吡啶等等。如果需要中間體Ⅳ可分離，但也可不加分離或提純而方便地用于下一步驟。
中間體Ⅳ然后通過常規(guī)的取代反應(yīng)轉(zhuǎn)變成中間體Ⅱ。這樣中間體Ⅳ可和近似摩爾量的具有下式的雜芳烷基硫醇試劑反應(yīng)
代表單、雙或多環(huán)的環(huán)中含有一個季氮原子的芳族雜環(huán)基，在惰性有機溶劑和堿存在下，所述環(huán)通過一個環(huán)碳原子連接到基團HS-(CH)nS-，溶劑為二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亞砜或乙腈，堿為二異丙基乙基胺，三乙基胺，碳酸氫鈉，碳酸鉀或4-二甲基氨基吡啶。取代溫度不是關(guān)鍵的，但有利的溫度范圍是從-40℃到25℃。在冷卻下進行反應(yīng)更為有利，例如大約在0℃到-10℃。
中間體Ⅱ的雜芳烷基中的環(huán)氮原子的季胺化是通過在惰性溶劑中中間體Ⅱ和至少1當(dāng)量(直到大約50摩爾過量)的下式烷基化試劑反應(yīng)實現(xiàn)。
R5-X′其中R5定義如上，X′是常規(guī)離去基團，象囟原子(氯、溴或碘最好為碘)或磺酸酯部分如甲磺酰酯，甲苯磺酰酯，曲利佛萊特(triflate)、合適的不反應(yīng)有機溶劑有氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，丙酮，二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。烷基化反應(yīng)的溫度要求不是關(guān)鍵的，溫度范圍最好在0℃到40℃。反應(yīng)在室溫進行更為有利。
生成的中間體Ⅰ′具有-與它相連接的補償離子X′，例如從所用的烷化劑衍生而來，該離子在這步或后面的步驟中，也就是在去保護步驟后，可用常規(guī)方法被一不同的補償離子例如一個藥學(xué)上更可接受的補償離子，所取代。，補償離子可然后在去保護步驟中除去。
除去中間體Ⅰ′的羧基保護基團R2′是通過常規(guī)步驟完成的，象溶劑分解，化學(xué)還原或氫化。所用的能用催化氫化除去的保護基團象P-硝基芐基，芐基，benzyhydryl成2-萘基甲基時，中間體Ⅰ′可在合適溶劑象二噁烷-水-乙醇，四氫呋喃-水合磷酸氫二鉀-異丙醇中，在氫化催化劑存在下，1到4大氣壓的氫氣壓力下，0到50℃，約0.24到4小時內(nèi)，進行處理，催化劑是鈀碳，氫氧化鈀，氧化鉑等等。當(dāng)R2是0-硝基芐基時，光解也可用于解封。當(dāng)保護基是如2，2，2-三氯乙烷時，可通過溫和的鋅還原除去。烯丙基保護基團用含有鈀化合物和三苯基膦混合物的催化劑處理可移走，非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃，二乙醚或二氯甲烷。相似的，其它常規(guī)羧基保護基團可通過本技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的方法移去。最后，像上面提到的那樣式Ⅰ′化合物，其中R2′是生理學(xué)可水解的醋像乙酰氧基甲基，酞基、茚滿基、三甲基乙酰氧基甲基，甲氧基甲基等等，可對宿主直接給藥不必去保護，因為這些酯在生理條件下在體內(nèi)水解。
應(yīng)當(dāng)了解當(dāng)R1，R8，R5或R15取代基或連有(CH2)nS的雜芳環(huán)含有會干擾反應(yīng)正常過程的功能基團，這樣的基團可通過常規(guī)的保護基團保護，然后接著去保護以再生出所要的功能基。適宜的保護基團和引進及去除這些基團的過程是本技術(shù)領(lǐng)域：
眾所周知的。
在上面的各種方法中，中間體Ⅱ的羧基保護基在季胺化步驟前移走。這樣，羧基保護基按上述移走以得到相應(yīng)的游離羧酸，然后此游離酸用烷基化試劑季胺化得到所要的式Ⅰ季胺化產(chǎn)物。當(dāng)沒保護的中間體Ⅱa季胺化時，溶劑可以是不反應(yīng)的有機溶劑。適宜的溶劑包括水，有機溶劑象氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺、水-有機溶劑混合物象水-丙酮或水-二甲基甲酰胺。中間體Ⅱa的季胺化溫度不是關(guān)鍵的。溫度范圍從-40℃到大約室溫可方便使用。反應(yīng)最好在大約0℃進行。
當(dāng)沒保護的中間體Ⅱa以羧酸鹽形式獲得時，加入強酸象甲苯磺酸以便在季胺化前得到游離羧酸是必要的。發(fā)現(xiàn)它大大地促進了氮原子環(huán)優(yōu)先季胺化。
在制備式Ⅰ化合物的另一方法中，下式的中間體
其中R1，R8和R15定義如上，R2′是常規(guī)易移去的羧基保護基，L是常規(guī)離去基團象甲苯磺酰氧基、P-對硝基苯磺酰氧基、二苯氧基氧膦基氧基或囟原子與下式的硫醇化合物反應(yīng)
定義如上，
是補償陰離子，反應(yīng)在惰性溶劑和堿存在下進行以便生成下式碳代青霉烯產(chǎn)物，
其中R1，R8，R2′，R15，n和X
如上定義，如需要，羧基保護基團R2′可按前面描述的移走以得到相應(yīng)的式Ⅰ去保護化合物或藥學(xué)可接受的鹽。
另一個方法利用下式中間體
此中間體前面已提到過并已公開，例如在歐洲專利申請38，869和54，917中，此中間體可按該文獻中描述的一般方法制備。L代表常規(guī)離去基團(在歐洲專利申請38，869中定義為“X”)象氯、溴、碘、苯磺酰氧基，P-甲苯磺酰氧基;P-硝基苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，二苯氧基氧膦苯氧基或二(三氯乙氧基)-氧膦苯氧基。較好的離去基團是二苯氧基膦基氧基。
式Ⅳ中間體通常在原地由下式中間體
(其中R1，R8，R15和R2′定義如上)和適宜的?；噭㏑°-L反應(yīng)形成。在惰性有機溶劑象二氯甲烷，乙腈或二甲基甲酰胺中，在堿存在下，如二異丙基乙基胺，三乙基胺，4-二甲基氨吡啶等等，溫度從-20℃到40℃，最好在大約0℃，L是二苯氧基氧膦基氧基的較好中間體Ⅳ可由酮基酯Ⅲ和約等摩爾量的二苯基氯膦酸酯制備。如果愿意的話，中間體Ⅳ可以分離，但也可不加分離提純而方便地在另一過程中用作起始物質(zhì)。
碳代青霉烯中間體Ⅳ和下式的季胺硫醇化合物反應(yīng)
定義如上，Xθ是補償陰離子。反應(yīng)在堿存在惰性溶劑中進行，惰性溶劑如乙腈、乙腈-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、四氫呋喃-水、乙腈-水或丙酮。堿的性質(zhì)不是關(guān)鍵的。適宜的堿包括氫氧化鈉，二異丙基乙基胺1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]+-(7)烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬(5)烯和三(C1-C4)烷基胺象三乙基胺，三丁基胺或三丙基胺。中間體Ⅳ和硫醇Ⅶ反應(yīng)在廣泛的溫度范圍內(nèi)進行，例如-15℃到室溫，但較好的溫度范圍是從-15℃至15℃，最好在0℃左右。
由季胺硫醇Ⅶ和中間體Ⅳ反應(yīng)制備的碳代青霉烯產(chǎn)物具有一個與它相連的補償陰離子[例如，(C6H5O2)PO-2，Cl-或與季硫醇連接的陰離子，此產(chǎn)物可在此步驟由不同補償陰離子取代，例，通過常規(guī)的步驟得到藥學(xué)上更可接受的產(chǎn)物。另一方面，補償陰離子可在后面的去保護步驟中去掉。當(dāng)季胺化的碳代青霉烯化合物和補償陰離子形成不溶的產(chǎn)物時，產(chǎn)物-形成就成結(jié)晶析出通過過濾收集純品。
所要的碳代青霉烯產(chǎn)物形成后中間體Ⅰ′的羧基保護基團R2′可通過常規(guī)步驟象溶劑分解，化學(xué)還原或氫化去掉。當(dāng)用可通過催化氫化除去的對-硝基芐基、芐基、benzhydryl或2-萘甲基為保護基團時，中間體Ⅰ可在適宜的溶劑中，壓力為1-4個氫氣壓，氫化催化劑存在下，溫度為0至50℃且時間約0.24至4小時的條件進行處理，溶劑為二噁烷-水-乙醇、四氫呋喃-二乙基乙醚-緩沖劑，四氫呋喃-水合磷酸氫二鉀-異丙醇等，催化劑為鈀炭，氫氧化鈀，氧化鉑等。當(dāng)R2′是0-硝基芐基時，光解也可用于去保護。象2，2，2-三氯乙基保護基團可通過溫和的鋅還原除去。烯丙基保護基在適宜的非質(zhì)子溶劑中用含有鈀化合物和三苯基膦的混合物的催化劑除去，非質(zhì)子溶劑象四氫呋喃，二氯甲烷或二乙醚。相似的其它易保護基團可通過此技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知的方法除去。最后，就像上面提到的那樣，R2′是生理學(xué)可水解酯的式Ⅰ′化合物可不必去保護對宿主直接給藥，這些酯在體內(nèi)生理條件下水解。這些酯為乙酰氧基甲基，酞基，茚滿基，三甲基乙酰氧基甲基，甲氧基甲基等。
式Ⅶ硫醇中間體可通過例如，HS(CH2)nSH的二硫醇與下式化合物反應(yīng)制備。其中L是如上定義的離去基團，n和
定義如上，X
是補償離子。反應(yīng)是在前面描述的化合物Ⅳ和Ⅶ反應(yīng)的同樣條件下進行。
在其它的β-內(nèi)酰胺抗菌素的例中，通式Ⅰ化合物可通過已知的步驟轉(zhuǎn)變成藥學(xué)可接受的鹽，按照本發(fā)明的目的此鹽與非鹽的化合物實質(zhì)是等同的。例如，可在惰性溶劑中溶解R2是負電荷的式Ⅰ化合物然后加入等量的藥學(xué)可接受酸。所需的酸加成鹽可通過常規(guī)步驟重新獲得，例如，溶劑沉淀，冷凍干燥等。當(dāng)其它堿性或酸性功能基存在于式Ⅰ化合物中時，藥學(xué)可接受的堿和酸加成鹽可通過已知的方法相似地制備。
通式Ⅰ所囊括的一些產(chǎn)物可生成旋光異構(gòu)體及其差向異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括這些旋光異構(gòu)體及其差向異構(gòu)體混合物。例如，當(dāng)6-位取代物是羥乙基時，取代物可以是R或S構(gòu)型并生成異構(gòu)體反差向異構(gòu)體混合物，這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式Ⅰ的化合物及其可作為藥物的鹽，(其中R2是氫或負電荷)也可以通過一般的方式將其轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的R2為生理上可水解的酯基的化合物或可將通式Ⅰ的化合物(其中R2是一常用的羧基保護基)轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的R2為氫，負電荷或生理上可水解的酯基的化合物或其藥理上可接受的鹽。通式Ⅰ新的碳代氰霉烯衍生物或其藥理上可接受的鹽，其中R2是氫，負電荷或生理上可水解的羧基保護基，除對各種革蘭氏陽性和陰性菌有很強的抗菌作用外，它們也可作為飼料添加劑以促進動物的生長，作為食品防腐劑，作為工業(yè)抗菌素如應(yīng)用于水基涂料和造紙廠的白水中以抑制有害細菌的生長，以及作為殺菌劑用于消滅和抑制醫(yī)療和口腔設(shè)備中有害細菌的生長。然而它們最大的用途還在于治療由革蘭氏陽性和陰性菌所引起的人類和其它動物的傳染病。
本發(fā)明的藥理活性的化合物可以單獨使用也可將碳代氰霉烯與其它藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合制成組合物來使用?？梢圆煌姆绞椒眠@些化合物;主要的方式有口服，局部或非腸道服用(例如靜脈或皮下注射)。藥物組合物可以固體的形式如膠囊，片劑，粉末等或以液體的形式如溶液，懸浮液或乳液形式服用。優(yōu)先選用的服用方式，即組合物注射液可用安培或多次劑量器制成單位劑量，其中可含有輔劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和分散劑。也可在服藥時將組合物如其粉狀物臨時與賦形劑如消毒水混合，然后使用。
服用劑量的變化范圍很大，具體劑量根據(jù)所用具體化合物，具體的組合物配方，服用方式，服藥主體的種類和條件以及需治療的具體部位和生物體而定。具體優(yōu)先選用的劑量和應(yīng)用方式留給治療學(xué)家來決定。然而一般地對哺乳類動物來講，化合物的非腸道或口服的劑量是大約5-200毫克/公斤/天。服藥次數(shù)一般為每天3或4次。
本發(fā)明的碳代氰霉烯類化合物在體內(nèi)和體外都具有強大的廣譜抗菌效果，下面給出了本發(fā)明優(yōu)先選用的碳代氰霉烯化合物低毒性效果和生化數(shù)據(jù)。
體外活性將以實施例1的方法制得的碳代氰霉烯化合物試樣溶于水中，用營養(yǎng)肉湯稀釋，此樣品通過試管稀釋法在37℃過夜培養(yǎng)，經(jīng)測定相對于所給出的微生物其最小稀釋濃度(MI.C)mcg/ml如下。
實施例1的碳代青霉烯衍生物的體外抗菌活性MIC(mcg/ml) 50生物體 新化合物 IM抗肺炎鏈霉菌屬 Str.pneumoniae 0.0005Str.pyogenes 0.0005金黃色葡萄球菌 Saph.aureus 0.004金黃色葡萄球菌+50%血清Saph.aureus+50%serum 0.008Saph.aureus(Pen-R) 0.004糞鏈球菌 Str.faecalis 0.13大腸桿菌 E.coli 0.008大腸桿菌 E.coli 0.0016肺炎球菌 K.pneumoniae 0.03肺炎球菌 K.pneumoniae 0.06奇異變形菌 Pr.mirabilis 0.016普通變形菌 Pr.vulgaris 0.016摩氏變形菌 Pr.morganii 0.06雷氏變形菌 Pr.rettgeri 0.013粘質(zhì)沙雷氏菌 Ser.marcescens 0.03陰溝腸桿菌 Ent.cloacae 0.06陽溝腸桿菌 Ent.cloacae 0.13銅綠假單胞菌 Ps.aeruginosa 8假桿菌屬 Ps.(Carb-R) 2
體內(nèi)活性下表給出了被各種生物體感染了的小白鼠內(nèi)服實施例1的化合物后的體內(nèi)療效及PD50值(需保護50%被傳染小白鼠的劑量，以mg/kg計)。
對感染小白鼠進行體內(nèi)治療的保護效果生物體 PD50/治療(mg/kg)實施例1的化合物綠銅假單胞菌P.S aerkginosa 2.9治療過程感染2小時后對小白鼠進行肌內(nèi)注射，藥量＝0。
體內(nèi)服藥后小白鼠的血球水平下表給出了小白鼠體內(nèi)服用20mg/kg的藥物后的血球水平和實施例1化合物的半衰期。
服用后時間分鐘(分)(μg.h/ml)化合物 10 20 30 45 60 90 ＊t1/2 ＊＊AUC血球水平(μg/ml)實施例1 11.1 8 3.61 ＜0.3 ＜0.3 8 4.1的化合物化合物溶于0.1M PH為7的磷酸鹽緩沖液中。
試驗數(shù)據(jù)是通過單試驗所得到;每個化合物用4只小白鼠?；衔锶芙庠赑H＝7的0.1M磷酸鹽緩沖液中。
＊t1/2指半衰期(分鐘)
＊＊AUC指曲線面積尿的回收下表給出了小白鼠內(nèi)服實施例1的化合物(20mg/kg)后尿的回收結(jié)果。
小白鼠內(nèi)服藥物20mg/kg后尿的回收回收劑量百分比化合物 服藥0-24小時后實施例1的化合物 31.5將化合物溶于0.1M PH為7的磷酸鹽緩沖液內(nèi)。
試驗數(shù)據(jù)是單試驗的結(jié)果;每個化合物用4只小白鼠。
下述實施例進一步說明本發(fā)明但并不限定本發(fā)明的范圍。
實施例1(5R，6S)6-(1R-羥乙基)-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代乙硫基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)(3.2.0)庚-2-烯-2-羧酸酯的制備A.2-(2-巰基硫乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物和/或氟化物
向1，2-乙二硫酚(0.63毫升，7.5毫摩爾)，水(21毫升)和四氫呋喃(4毫升)的混合物內(nèi)同時加入2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物(見G.B.Barlin and J.A.Benbow，J.C.S.Perkin Ⅱ，790(1974)所述)(0.90克，3.72毫摩爾)和1N氫氧化鈉溶液以(5-6毫升)保持混合物的PH值在6至7之間。加完2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物后將反應(yīng)混合物在23℃攪拌，同時通過加入1NNaoH溶液將PH保持在7.1。混合物的PH值穩(wěn)定在7.1后，在高真空條件下蒸去溶劑直至干燥。用乙醚(3×10毫升)和乙腈(2×8毫)研磨固體。乙醚液用(Mg2SO4)干燥并濃縮乙醚溶液，得到0.1克的N-甲基-2-(1H)吡啶硫酮。乙腈液用(Mg2SO4)干燥并濃縮乙腈溶液得到0.74克的2-(2-巰基硫乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物和/或氟化物(帶有一些無機鹽);IR(KBr)νmax1617(吡啶鎓)cm-1，(DMSO-d6)δ2.75-3.1(m，2H，CH2SH)，3.4-3.9(m，3H，CH2S and SH)，4.17(s，3H，CH3吡啶鎓)7.6-9.2(m，4H，吡啶鎓的H)。乙腈不溶物(0.38克)是1，2-二(1-甲基-吡啶鎓-2-硫)二碘乙烷和/或其二氟乙烷或其-碘-氟乙烷(混有一些無機鹽);1Hmr(DMSO-d6)δ3.90(4H，S，SCH2CHS)，4.21(6H，s，吡啶鎓上的CH3)，7.7-9.1(8H，m，吡啶鎓的H)。沒有對所用的硫酚進一步提純。
B.(5R，6S)6-(1R-羥乙基)-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代硫乙基]-7-氧-1-氮雜雙環(huán)(3.2.0)庚-2-烯-2-羧酸酯
向氮氣氛下的溶在乙腈(7毫升)中的(5R，6S)對硝基芐基6-(1R-羥乙基)-3，7-二氧-1-氮雜雙環(huán)(3.2.0)庚烷-2R-羧酸酯(0.62克，1.79毫摩爾)的冷溶液(0℃)內(nèi)加入二異丙基乙胺(0.374毫升，2.15毫摩爾)和磷酸氯二苯酯(0.446毫升，2.15毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用懸浮于乙腈(6.5毫升)和水(1.1毫升)混合物內(nèi)的粗2-(2-巰基硫乙基)-1-甲基吡啶鎓碘化物和/或氟化物(1.2克)處理，并滴入(10分鐘)二異丙基乙胺(0.374毫升，2.15毫摩爾)。在5℃攪拌1.25小時后加入40毫升冷水。用Preppak-500/c18(water公司)柱(3.5×9cm)對所得溶液進行色層析，以25-40%乙腈水溶液為洗脫劑，冷凍干燥后得到淡黃色粉狀物(0.60克)。向溶有粉狀物的四氫呋喃(31毫升)和磷酸鉀-氫氧化鈉緩沖液(0.15M PH7.22)的混合物內(nèi)加入乙醚(31毫升)和10%披鈀木炭(0.58克)。在23℃及40psi條件下將所生成混合物氫化1小時然后用硅藻土過濾。分離開兩相后用緩沖液(2×10毫升)提取有機相。合并水相，用乙醚洗滌(2×20毫升)，真空濃縮至20毫升，用Preppak-500/c18柱(3.5×12cm)進行層析，以0-4%乙腈水溶液為洗脫劑，冷凍干燥后得到0.16克產(chǎn)物。用高壓液相色譜(M-bondapak c18)再次提純化合物，冷凍干燥后得到0.078(11%)產(chǎn)物;
ir(KBr)νmax3000-3700(OH)，1750(C＝0 of β-lactam)，1610(pyridinium)，1588(carboxylate)cm-1，1Hmr(D2O)δ1.23(d，J 6.3 Hz，3H，CH3CHOH)，2.8-3.5(m，6H，H-6，H-4，H-5，CH2S-pyridinium)，3.5-3.8(m，2H，SCH2CH2S pyridinium)，4.17(s，CH3on pyridinium)，3.9-4.4(m，CH3CHOH)，7.4-8.7(m，4H，H′s of pyridinium);uv(H2O)λmax248(ε4187)，309(ε10336)[α]23D6.6°(c 0.37，H2O)。
實施例2制備過程同實施例1，用結(jié)構(gòu)式所示的中間體可制備下述碳代氰霉烯產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物或其可作為藥物的鹽
其中R8是氫，R1選自下列任一基團氫；取代或未取代的具有1-10碳原子的烷基，鏈烯基和炔基；在環(huán)烷基環(huán)的部分具有3-6碳原子，在烷基部分具有1-6碳原子的環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；苯基；芳烷基，芳鏈烯基和芳炔基其中的芳基基團是苯基，脂族基團部分具有1-6碳原子；雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)烷基其中雜環(huán)部分的雜原子選自下列任一原素1-4氧原子，氮原子或硫原子，與所說雜環(huán)相連的烷基部分具有1-6碳原子；其中的取代基或相對于上述基團的取代基分別選自下列基團被氨基、囟素、羥基或羧基囟任意取代的C1-C6烷基
其中，在上述取代其中R3和R4基團分別選自氫；具有1-10碳原子的烷基，鏈烯基和炔基；環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基和烷基環(huán)烷基其中環(huán)烷基的環(huán)具有3-6碳原子，烷基部分具有1-6碳原子；苯基；芳烷基，芳鏈烯基和芳炔基其中芳基部分是苯基，脂族基部分具有1-6碳原子；雜烷基，雜芳烷基，雜環(huán)和雜環(huán)烷基其中上述雜環(huán)部分的雜原子選自1-4氧原子，氮原子或硫原子，與雜環(huán)相連的烷基部分具有1-6碳原子，或R3和R4中至少有一個與氮原子相連接生成-5或6-員含氮雜環(huán)；R9的定義與R3相同，但不可以是氫；或其中的R1和R8共同代表C2-C10的亞烷基或C2-C10被羥基取代的亞烷基；R5選自下列取代或未取代的基團具有1-10碳原子的烷基，鏈烯基和炔基；環(huán)烷基的環(huán)為3-6碳原子和其烷基部分為1-6碳原子的環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；芳烷基，芳鏈烯基和芳炔基其中芳基部分是苯基，脂族基部分具有1-6碳原子；雜芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)烷基其中上述雜環(huán)部分的雜原子選自1-4氧，氮或硫原子，與雜環(huán)部分相連的烷基部分具有1-6碳原子；其中上述的R5基分別地被下述基團通過1-3取代所任意地取代被氟，氯羧基，羥基或氨基甲?；我獾厝〈腃1-C6烷基；氟，氯或溴；-OR3-OCO2R3；-OCOR3；-OCONR3R4；
；-OXO；-NR3R4；R3CONR4-；-NR3CO2R4；-NR3CONR3R4；
；-SR3；
；
；-SO3R3；-CO2R3；-CONR3R4；-CN；or或任意地被1-3氟，氯，溴C1-C6烷基，OR3，NR3R4，-SO3R3，-CO2R3或-CONR3R3取代了的苯基，其中包括在R5取代基中的R3，R4和R9如上所定義；或R5可連接到
環(huán)的一端以生成稠雜環(huán)或芳香雜環(huán)，這些環(huán)可含有另外的O，S和N雜原子；R15選自下列化合物氫；取代或未取代的具有1-10碳原子的烷基，鏈烯基，炔基；在環(huán)烷基環(huán)的部分具有3-6碳原子，在烷基部分具有1-6碳原子的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基和烷基環(huán)烷基；具有3-6碳原子的螺環(huán)烷基；苯基；芳烷基，芳鏈烯基和芳炔基其中芳基部分是苯基，脂族基部分具有1-6碳原子；雜烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)烷基其中的雜原子任意地選自1-4氧，氮或硫原子，與雜環(huán)部分相連的烷基部分具有1-6碳原子，其中的取代基或和上述基團有關(guān)的取代基選自下列基團氨基，單-、雙-、或三烷氨基，羥基，烷氧基，巰基，烷碳基，苯硫基，氨磺酰，脒基，脲基，硝基，氯，溴，氟，氰基和羧基；其中上述取代基的烷基部分具有1-6碳原子；n是整數(shù)1，2或3；R2是氫，負電荷或通常易于除去羧基的保護基團，當(dāng)R2是氫或保護基時也可有抗衡離子存在；
代表一取代或未取代在環(huán)中至少有一個氮原子的單-、雙-、或多環(huán)芳族雜環(huán)基，該環(huán)通過一環(huán)碳原子連接在S原子上并且具有一被R5季銨化了的環(huán)氮原子。
2.權(quán)項1所定義的化合物，其中R1是
3.權(quán)項1所定義的化合物，其中R15是氫或甲基。
4.權(quán)項2所定義的化合物，其中R15是氫或甲基。
5.權(quán)項1所定義的化合物，其中R2是氫或負電荷。
6.權(quán)項2所定義的化合物，其中R2是氫或負電荷。
7.權(quán)項3所定義的化合物，其中R2是氫或負電荷。
8.權(quán)項4所定義的化合物，其中R2是氫或負電荷。
9.權(quán)項1所定義的化合物，其中基團A是B。
10.權(quán)項2所定義的化合物，其中基團A是B。
11.權(quán)項3所定義的化合物，其中基團A是B。
12.權(quán)項4所定義的化合物，其中基團A是B。
13.權(quán)項5所定義的化合物，其中基團A是B。
14.權(quán)項6所定義的化合物，其中基團A是B。
15.權(quán)項7所定義的化合物，其中基團A是B。
16.權(quán)項8所定義的化合物，其中基團A是B。
17.(5R，6S)6-(1R-羥乙基)-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代乙硫基]-7-氧-1-氮雜雙環(huán)(3.2.0)庚-2-羧酸酯。
18.(4R，5R，6S)6-(1R-羥乙基)-4-甲基-3-[(1-甲基吡啶鎓-2-基)-2-硫代乙硫基]-7-氧-1-氮雜雙環(huán)(3.2.0)庚-2-烯-2-羧酸酯。
專利摘要
本發(fā)明涉及一類新的碳代氰霉烯衍生物，其特征在于具有下式2-位取代基式中各項定義詳見說明書。
文檔編號A61K31/40GK86107742SQ86107742
公開日1987年8月12日 申請日期1986年11月21日
發(fā)明者彼里·迪克斯特拉茨 申請人:布里斯托爾-米爾斯公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan