本發(fā)明涉及一種苯并雜環(huán)類化合物，特別涉及一種苯并咪唑酮類化合物及其合成方法，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代社會生活節(jié)奏快，人們?nèi)粘９ぷ鲏毫Υ?，長期處于亞健康狀態(tài)。自身免疫力的不足，導致各種外源性的病菌入侵和內(nèi)源性的細胞異常生長比率持續(xù)增高，嚴重威脅人類生命。20世紀以來人類對于藥物的研究逐漸轉(zhuǎn)向有機化學合成，其中雜環(huán)化合物以其獨特的空間立體結(jié)構(gòu)、電子分布、活性基團的空間排布等特點，在各種疾病治療中發(fā)揮出了突出的作用。
苯并咪唑環(huán)是含兩個氮原子的芳香雜環(huán)，這種特殊的結(jié)構(gòu)可以與生物體內(nèi)的酶和受體等形成氫鍵。眾多含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)片段的藥物被應(yīng)用于多種疾病的臨床治療，如阿司咪唑、奧美拉唑、阿苯達唑等。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供了一種具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的苯并咪唑酮類化合物，同時本發(fā)明還提供了制備該化合物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療細菌感染的藥物化合物或組合物，該藥物化合物或組合物含有式Ⅰ苯并咪唑酮類化合物、或其生物學可接受的鹽，作為為活性成分。
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：
一種苯并咪唑酮化合物，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：
其中，X為氧或硫；
Y為C1-C5的亞基，可以是直鏈的C1-C5的亞基，也可以是含有支鏈的C1-C5的亞基。
或者說，Y為m＝1-5，其上原子可以被C1-C3烷基取代；優(yōu)選Y為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基或亞異丁基。
R1選自未被取代或被取代基取代的如下基團：芳基、烷基芳基、或者氮雜芳基，其中，所述取代基選自氫、鹵素、氰基、氨基、羥基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、鹵代烷基、烷氧基和硝基中的一個。
其中，R5是
R2、R3可以是各自獨立的取代基，也可以是相互連接形成的環(huán)形結(jié)構(gòu)。
當其為各自獨立的取代基時，R2、R3各自獨立的選自：氫、鹵素、氰基、C1-C7烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、氨基羰基，C1-C6烷基氨基羰基、硝基、氨基、取代氨基、惡唑基、噻唑基、哌啶基、六氫哌啶基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噻嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、取代哌嗪基、呋喃基、吡喃基、任選地被取代基Z取代的雜環(huán)基，任選地被取代基Z取代的芳基，任選地被取代基Z取代的雜芳基；
所述取代基Z為氫原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵素、羥基、芳基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氰基、或C3-C7環(huán)烷基；
R2、R3與連接它們的環(huán)原子一起形成具有3-8個環(huán)原子的環(huán)。當R2和R3共同形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，不再是單獨的取代基結(jié)構(gòu)。
所述取代氨基包括苯基氨基、苯基甲基氨基、取代苯基氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)己基氨基、哌啶基氨基、甲基哌啶基氨基、吡啶基氨基、哌嗪基氨基。
取代苯基氨基是指甲基苯基氨基、乙基苯基氨基、丙基苯基氨基、二甲基苯基氨基、甲基(乙基)苯基氨基、鹵取代苯基氨基、硝基苯基氨基、苯基亞砜基苯基氨基、苯甲酮基苯基氨基、二苯甲酮基氨基中的一個。
所述取代哌嗪基是指甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、二甲基哌嗪基、甲基(乙基)哌嗪基、異丙基哌嗪基、鹵取代哌嗪基；鹵取代哌嗪基中鹵素包括氟、氯、溴、碘。
n＝0-3。
R4為各自獨立的選自：氟、氯、溴、硝基、氨基、C1－C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6烯基，羥基-C1-C6烷基，(二-C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基氨基羰基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、羥基-C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基砜、C2-6烯基砜、C3-C7環(huán)烷基砜、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、哌啶基氨基、N-甲基哌啶-4-羰基、哌嗪-C1-C6烷基、吡咯甲酰胺基、N-甲基哌啶甲酰胺基、或雜環(huán)C1-C6烷基氧基。各個取代基R4都可以相同，也可以不同。
或者還可以是上述式Ⅰ化合物的藥用鹽。可以是式Ⅰ化合物和乙酸、二氫乙酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸、乙二胺四乙酸等形成的鹽?？梢允菃我挥袡C酸、無機酸成鹽，也可以是多種有機酸或無機酸成鹽得到的藥用鹽。
進一步，R1為苯基、芐基或它們的衍生物。所述苯基或芐基的衍生物是指被C1-C3烷基、鹵素、硝基和氨基中的任意一種或幾種取代的苯基或芐基。
進一步，R2、R3其中一個為氫。
進一步，優(yōu)選的R5選自惡唑基、中的一個。所述惡唑基的惡字是口邊一個惡的惡。
進一步，更具體的來說，本發(fā)明所述的苯并咪唑酮化合物是以下化合物之一。
本發(fā)明同時還提供了一種制備上述式Ⅰ化合物的方法。
合成上述苯并咪唑酮化合物的方法，包括以下步驟：
(1)向鄰硝基苯胺溶液中加入溴化芐或其類似物，反應(yīng)，得到式Ⅴ化合物；
(2)將式Ⅴ化合物和氯磺酸反應(yīng)得到式Ⅳ化合物；
(3)用胺與式Ⅳ化合物反應(yīng)得到式Ⅲ化合物；
(4)還原式Ⅲ化合物得到式Ⅱ化合物；
(5)將式Ⅱ化合物與BTC(三光氣)反應(yīng)得到式Ⅰ化合物。
反應(yīng)流程如下：
本發(fā)明另一方面還提供了用于治療腫瘤疾病的藥物化合物、組合物，該藥物化合物或組合物含有具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的苯并咪唑酮類化合物或其生物學可接受的鹽，作為活性成分。
進一步，所述生物學可接受的鹽是指式Ⅰ化合物與乙酸、二氫乙酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸、乙二胺四乙酸等形成的鹽。當然還可以是其它現(xiàn)有技術(shù)中已知的可用于醫(yī)藥領(lǐng)域的有機酸或無機酸。
本發(fā)明另一方面還提供了用于治療細菌感染的藥物化合物、組合物，該藥物化合物或其生物學可接受的鹽、或含有具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的苯并咪唑酮類化合物的組合物，作為活性成分。
進一步，所述生物學可接受的鹽是指式Ⅰ化合物與乙酸、二氫乙酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸、乙二胺四乙酸等形成的鹽。當然還可以是其它現(xiàn)有技術(shù)中已知的可用于醫(yī)藥領(lǐng)域的有機酸或無機酸。
本發(fā)明另一發(fā)明目的是提供應(yīng)用式Ⅰ化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一發(fā)明目的是提供應(yīng)用式Ⅰ化合物在制備抗細菌感染藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一發(fā)明目的是提供應(yīng)用式Ⅰ化合物在制備抗病毒感染藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一發(fā)明目的是提供應(yīng)用式Ⅰ化合物在制備抗真菌感染藥物中的應(yīng)用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明提供了一種具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的全新化合物，可以有效的抑制腫瘤細胞的生長，應(yīng)用于多種人體自身細胞異常生長導致的腫瘤疾病的治療和預(yù)防。同時本發(fā)明提供的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的全新化合物，可以有效的抑制多種致病細菌的生長并具有將其殺死的潛力，可以應(yīng)用于多種細菌感染疾病的治療和預(yù)防。
具體實施方式
本發(fā)明中部分專業(yè)術(shù)語解釋如下：“三光氣”，英文縮寫B(tài)TC，即雙(三氯甲基)碳酸酯，俗稱固體光氣，化學式為C3Cl6O3。低級烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基。
C1-C5烷基包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正-戊基、異-戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基等。C1-C7烷基包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正-戊基、異-戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、己基、庚基等。低級烯基包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。
下面結(jié)合試驗例及具體實施方式對本發(fā)明作進一步的詳細描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1制備式Ⅴ化合物
方案1Z：a為丙酮為溶劑，氫氧化鈉催化，滴加溴化芐或其類似物反應(yīng)；產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1。
將1毫摩爾鄰硝基苯胺溶于3～5毫升的丙酮，再加入1～2倍的氫氧化鈉在60～70℃攪拌3～5分鐘，緩慢滴加1.2～1.5毫摩爾的溴化芐或其類似物，反應(yīng)5～60分鐘，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后加入5～10倍水，用乙酸乙酯萃取(10毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1)，產(chǎn)率35～95％。
方案1A：a為丙酮作為溶劑，叔丁醇鉀催化，滴加溴化芐或其類似物反應(yīng)；產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1。
將1毫摩爾鄰硝基苯胺溶于3～5毫升的丙酮，再加入1～2倍的叔丁醇鉀在60～70℃攪拌3～5分鐘，緩慢滴加1.2～1.5毫摩爾的溴化芐及或其類似物，反應(yīng)5～60分鐘，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后加入5～10倍水，用乙酸乙酯萃取(10毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1)，產(chǎn)率60～85％。
方案1B：a為丙酮作為溶劑，氫化鈉催化，滴加溴化芐或其類似物反應(yīng)；產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1。
將1毫摩爾鄰硝基苯胺溶于3～5毫升的丙酮，再加入1～2倍的氫化鈉在60～70℃攪拌3～5分鐘，緩慢滴加1.2～1.5毫摩爾的溴化芐及其類似物，反應(yīng)5～60分鐘，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后加入5～10倍水，用乙酸乙酯萃取(10毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1)，產(chǎn)率30～70％。
方案1C：a為二氯甲烷作為溶劑，甲醇鈉催化，滴加溴化芐或其類似物反應(yīng)；產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1。
將1毫摩爾鄰硝基苯胺溶于3～5毫升的二氯甲烷，再加入1～2倍的甲醇鈉在60～70℃攪拌幾分鐘，緩慢滴加1.2～1.5毫摩爾的溴化芐或其類似物，反應(yīng)5～60分鐘，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后加入5～10倍水，用乙酸乙酯萃取(10毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1)，產(chǎn)率30～95％
方案1D：a為四氫呋喃作為溶劑，甲醇鈉催化，滴加溴化芐或其類似物反應(yīng)；產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1。
將1毫摩爾鄰硝基苯胺溶于3～5毫升的四氫呋喃，再加入1～2倍的甲醇鈉在60～70℃攪拌3～5分鐘，緩慢滴加1.2～1.5毫摩爾的溴化芐及其類似物，反應(yīng)5～60分鐘，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后加入5～10倍水，用乙酸乙酯萃取(10毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝6～10：1)，產(chǎn)率20～75％
實施例2制備式Ⅳ化合物
方案2Z：b為分批次將式Ⅴ化合物加入到氯磺酸中反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冰浴，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1。
取5～10毫摩爾的氯磺酸在0℃攪拌5～10分鐘，分批次加入1毫摩爾原料，加畢，將溫度緩慢升至室溫(20～35℃)，反應(yīng)0.5～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后，把反應(yīng)液極緩慢的倒入冰水浴(帶有大量冰塊，體積為反應(yīng)液10～20倍)中并用玻璃棒不斷攪拌，用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1)，產(chǎn)率40～95％。
方案2A：b：向氯磺酸中加入五氧化二磷，然后分批次將式Ⅴ化合物加入到氯磺酸中反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冰浴，乙酸乙酯萃取，飽合食鹽水反洗，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1。
取5～10毫摩爾的氯磺酸在0℃攪拌5～10分鐘，加入1毫摩爾的五氧化二磷繼續(xù)攪拌5～10分鐘，分批次加入1毫摩爾原料，加畢，將溫度緩慢升至室溫(20～35℃)，反應(yīng)0.5～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后，把反應(yīng)液極緩慢的倒入冰水浴(帶有大量冰塊，體積為反應(yīng)液10～20倍)中并用玻璃棒不斷攪拌，用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1)，產(chǎn)率50～95％。
方案2B：b：以氯仿為溶劑，將式Ⅴ化合物溶解于其中，然后加入氯磺酸反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冰浴，乙酸乙酯萃取，飽合食鹽水反洗，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1。
取1毫摩爾原料溶于3～5毫升氯仿，在0℃攪拌10分鐘左右，一次性加入5～10毫摩爾的氯磺酸，將溫度緩慢升至室溫(20～35℃)，反應(yīng)0.5～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后，把反應(yīng)液極緩慢的倒入冰水浴(帶有大量冰塊，體積為反應(yīng)液10～20倍)中并用玻璃棒不斷攪拌，用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1)，產(chǎn)率40～90％。
方案2C：b：向式Ⅴ化合物中，緩慢加入氯磺酸反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冰浴，乙酸乙酯萃取，飽合食鹽水反洗，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離；優(yōu)選的，分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1。
將1毫摩爾的原料置于0℃保溫10分鐘，緩慢加入5～10毫摩爾的氯磺酸，加畢將溫度緩慢升至室溫(20～35℃)，反應(yīng)0.5～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢后，把反應(yīng)液極緩慢的倒入冰水浴(帶有大量冰塊，體積為反應(yīng)液10～20倍)中并用玻璃棒不斷攪拌，用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4～6：1)，產(chǎn)率35～85％。
實施例3制備式Ⅲ化合物
具體方案：c：取式Ⅳ化合物與胺，在有機溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)完畢萃取分離得到式Ⅲ化合物。
取原料1毫摩爾，氨1毫摩爾，溶于3～5毫升四氫呋喃，室溫(20～35℃)攪拌0.5～2h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完全后加入適量甲醇，再加入適量300～400目硅膠，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝2～4：1)產(chǎn)率為60～95％。
實施例4制備式Ⅱ化合物
方案4Z反應(yīng)條件d：鐵粉、硅膠在乙醇溶液中，pH＝3～5，80±5℃的條件下反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過濾，用調(diào)節(jié)pH＝8～9，過濾收集濾液，乙酸乙酯萃取，柱層析分離得到產(chǎn)物。優(yōu)選的，柱層析分離液為環(huán)己烷：乙酸乙酯＝1～2：1。
取2.5～3毫摩爾的鐵粉和適量300～400目硅膠加入10～15毫升50～90％的乙醇溶液，用稀鹽酸將乙醇溶液pH調(diào)制4左右，80℃攪拌5～10分鐘左右，將原料1毫摩爾分批加入混合液，反應(yīng)2～5h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢，過濾(漏斗中裝有適量300～400目硅膠)，向濾液中加入適量300～400目硅膠，用飽和碳酸氫鈉將溶液pH調(diào)制8～9，過濾(漏斗中裝有適量硅膠)，向濾液中加入5～10倍水，用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(環(huán)己烷：乙酸乙酯＝1～2：1)，產(chǎn)率60～90％。
方案4A水合肼還原式Ⅲ化合物，結(jié)果不反應(yīng)。
方案4B氫氣還原式Ⅲ化合物，結(jié)果不反應(yīng)。
(文獻：Benzimidazole derivatives as novel nonpeptide luteinizing hormone-releasing hormone(LHRH)antagonists.Part 1:Benzimidazole-5-sulfonamides中采用H2,10％Pd/C,THF,rt,99％；)
實施例5 制備式Ⅰ化合物
方案5Z反應(yīng)條件e：以四氫呋喃為溶劑，將式Ⅱ化合物與BTC反應(yīng)生成式Ⅰ化合物。反應(yīng)完畢調(diào)節(jié)pH＝8～9，乙酸乙酯萃取，柱層析分離得到式Ⅰ化合物。優(yōu)選的，柱層析分離液為二氯甲烷：甲醇＝15～30:1。
取原料1毫摩爾溶于3～5毫升無水四氫呋喃，在0℃攪拌5～10分鐘，取0.6毫摩爾的BTC(三聚光氣)(三聚光氣)用1～2毫升無水四氫呋喃溶解，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入上述溶液中(3～5分鐘滴完)，反應(yīng)0.2h～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入3～5倍水，用飽和碳酸氫鈉將溶液pH調(diào)制8～9，再用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝15～30:1)，產(chǎn)率60～95％。
方案5A反應(yīng)條件e：將式Ⅱ化合物溶于四氫呋喃中，緩慢滴加BTC的四氫呋喃溶液，反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)pH＝8～9，乙酸乙酯萃取，柱層析分離得到式Ⅰ化合物。優(yōu)選的，柱層析分離液為二氯甲烷：甲醇＝15～30:1。
取原料1毫摩爾溶于四氫呋喃，在0℃攪拌5～10分鐘左右，取0.6毫摩爾的BTC(三聚光氣)用3～5毫升四氫呋喃溶解，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入上述溶液中(3～5分鐘滴完)，反應(yīng)0.5～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)不完全且較雜，向反應(yīng)液中加入3～5倍水，用飽和碳酸氫鈉將溶液pH調(diào)制8～9，再用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝15～30:1)，產(chǎn)率為10～50％。
方案5B反應(yīng)條件e：將式Ⅱ化合物溶于四氫呋喃中，緩慢滴加BTC的四氫呋喃溶液，反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)pH＝8～9，乙酸乙酯萃取，柱層析分離得到式Ⅰ化合物。優(yōu)選的，柱層析分離液為二氯甲烷：甲醇＝15～30:1。
取原料1毫摩爾溶于無水四氫呋喃，在0℃攪拌5～10分鐘，取0.3毫摩爾的BTC(三聚光氣)用3～5毫升無水四氫呋喃溶解，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入上述溶液中(3～5分鐘滴完)，反應(yīng)0.5～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)不完畢，向反應(yīng)液中加入3～5倍水，用飽和碳酸氫鈉將溶液pH調(diào)制8～9，再用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝15～30:1)，產(chǎn)率60～75％。
方案5C反應(yīng)條件e：將式Ⅱ化合物溶于四氫呋喃中，緩慢滴加BTC的四氫呋喃溶液，反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)pH＝8～9，乙酸乙酯萃取，柱層析分離得到式Ⅰ化合物。優(yōu)選的，柱層析分離液為二氯甲烷：甲醇＝15～30:1。
取原料1毫摩爾溶于3～5毫升無水四氫呋喃，在室溫(20～35℃)攪拌，取0.6毫摩爾的BTC(三聚光氣)用3～5毫升無水四氫呋喃溶解，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入上述溶液中(3～5分鐘滴完)，反應(yīng)0.5～3h，薄層色譜跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)不完畢，向反應(yīng)液中加入過量水，用飽和碳酸氫鈉將溶液pH調(diào)制8～9，再用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有幾層并用飽和食鹽水反洗(20毫升×2)，無水硫酸鎂干燥半小時，回收溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝15～30:1)，產(chǎn)率60～85％。
實施例6-N
按照實施例1-5的工藝步驟，多次合成得到表1和表2中化合物(Coupounds)并將其用于相關(guān)的抑菌活性和抗腫瘤細胞活性試驗。
苯并咪唑酮類化合物的抗菌、抗腫瘤活性試驗：
并采用體外試驗試驗方法測試合成得到的化合物的抗菌活性，結(jié)果顯示本發(fā)明合成的化合物對于金葡菌、綠膿桿菌、溶血性鏈球菌等均具有不同程度的抗菌活性。
例如：以為結(jié)構(gòu)母核。
當R1＝Ph，時，對于金葡菌的MIC為3.6mg/L，對溶血性鏈球菌的MIC為2.7mg/L。
當R1＝Bn，時，對于金葡菌的MIC為1.8mg/L，對綠膿桿菌的MIC為2.5mg/L。表明本發(fā)明制備的式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物對多種細菌具有抑制作用，可以用于多種細菌感染所致疾病的治療和預(yù)防。
采用體外培養(yǎng)的試驗方法測試本發(fā)明合成的化合物對于A549、HCC1937和MDA-MB-48腫瘤細胞的IC50濃度(MIC)，結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物對于多種不同的腫瘤細胞均具有不同程度的抑制殺滅活性。
例如：以為結(jié)構(gòu)母核。
當R1＝Ph，時，對于A549IC50(μM)＝5.2。
當R1＝Ph，時，對于HCC1937IC50(μM)＝2.6。
當R1＝Bn，時，對于MDA-MB-48IC50(μM)＝22。
結(jié)果表明本發(fā)明制備的式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物對腫瘤細胞具有生長具有良好抑制作用，可以用于多種人體腫瘤疾病的治療。