本發(fā)明涉及一種丁苯酞-替米沙坦雜合物，具體涉及一種光學活性的開環(huán)型丁苯酞-替米沙坦雜合物或其藥學上可接受的鹽或酯，它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在預(yù)防和治療與神經(jīng)炎癥相關(guān)的疾病，包括缺血性腦卒中、阿爾茲海默病、腦外傷、帕金森病、多發(fā)性硬化癥和抑郁癥等方面的應(yīng)用，屬于藥學
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的小膠質(zhì)細胞在介導各種免疫相關(guān)功能疾病中起關(guān)鍵作用，其分為促炎型(M1經(jīng)典型)以及抗炎型(M2另類活化型)。M1型小膠質(zhì)細胞高表達氧化代謝產(chǎn)物(例如超氧化物和一氧化氮)及促炎癥細胞因子(例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18)。這些物質(zhì)可對神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞產(chǎn)生細胞毒作用。M2型小膠質(zhì)細胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如Arginase1、CD206、IL-10、TGF-β1)，這些物質(zhì)可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進組織功能修復(fù)和重塑。替米沙坦是新型非肽類血管緊張素II(AngⅡ)的AT1受體拮抗劑，可以競爭性阻斷AngⅡ與AT1結(jié)合，從而拮抗AngⅡ引起的血管收縮、交感興奮、醛固酮分泌增多等作用，因此可用于高血壓的治療。此外，有研究表明，替米沙坦可以抑制M1型小膠質(zhì)細胞的生成，促進小膠質(zhì)細胞向M2轉(zhuǎn)型，能夠有效的減輕神經(jīng)炎癥的發(fā)生，從而起到神經(jīng)保護的作用。替米沙坦還有激活過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)，以及調(diào)控血糖、脂肪生成代謝和胰島素敏感性相關(guān)基因表達與抑制炎癥因子產(chǎn)生的作用，因此還可用于改善心臟重構(gòu)和功能的治療，對糖、脂代謝異常及糖尿病并發(fā)癥也有一定的作用。丁苯酞(商品名為“恩必普”)是我國腦血管病治療領(lǐng)域第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥，于2004年11月批準上市用于輕、中度缺血性腦卒中的治療。臨床研究結(jié)果表明，丁苯酞對急性缺血性腦卒中患者的中樞神經(jīng)功能的損傷有改善作用，可促進患者功能恢復(fù)。動物藥效學研究提示，丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，具有較強的抗腦缺血和腦保護作用，尤其是能夠明顯提高缺血小鼠腦內(nèi)ATP和磷酸肌酸水平，明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細胞凋亡，并具有一定的抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用(J.Neurol.Sci.,2007,260,106)。另有文獻表明，丁基苯酞通過影響花生四烯酸(AA)代謝，選擇性抑制AA及其代謝產(chǎn)物介導的多種病理生理過程，可以解除微血管痙攣，抑制血小板聚，抑制血栓烷A2的合成，清除自由基等，從而通過多途徑，多環(huán)節(jié)阻斷腦缺血引起的病理生理發(fā)展過程，保護神經(jīng)元，修復(fù)神經(jīng)功能(J.Cardiovasc.Pharmacol.,2004,43,876；ActaPharmacol.Sin.,1998,19,117)。研究表明，丁苯酞開環(huán)衍生物2-(α-羥正戊基)苯甲酸鉀鹽(PHPB)，是一種水溶性NBP前藥，無論口服或靜脈注射，在體內(nèi)經(jīng)酶或化學作用可迅速、完全地轉(zhuǎn)變成NBP而發(fā)揮藥效。前藥PHPB靜脈給藥后，體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NBP的藥代動力學特征，及主要代謝產(chǎn)物和排泄途徑均與直接靜脈給予NBP的極為相似(PatentPCT/CN02/00320.2002)。且PHPB口服，體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NBP的生物利用度較直接口服NBP提高近一倍，完全克服了NBP所存在的水溶性差的缺點。另外，藥理研究發(fā)現(xiàn)PHPB可以顯著改善缺血后的局部腦血流，抑制血小板過度聚集和血栓形成，并可以通過多種機制避免缺血再灌注造成的線粒體功能損傷，特別是保護線粒體能量代謝以及減少線粒體凋亡通路的激活，是一個具有良好開發(fā)前景的抗腦缺血藥物(JPharmacolExpTher.,2006,317,973)。本發(fā)明依據(jù)前藥拼合原理，設(shè)計合成了一種光學活性的丁苯酞開環(huán)型丁苯酞-替米沙坦雜合物。技術(shù)實現(xiàn)要素：目的：本發(fā)明提供一種光學活性的丁苯酞開環(huán)型丁苯酞-替米沙坦雜合物、其制備方法及醫(yī)藥用途。技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：藥理實驗證明，該類化合物具有降低LPS引起的原代小膠質(zhì)細胞的促炎因子TNF-α的升高、抑制M1型促炎因子TNF-α和IL-1β和M2型抗炎因子CD206和YM1/2的升高的作用，此外該類化合物還能顯著降低腦梗死面積、改善神經(jīng)行為學、保護神經(jīng)元。因此，它們可用于預(yù)防和治療與神經(jīng)炎癥相關(guān)的疾病，這類疾病包括缺血性腦卒中、阿爾茲海默病、腦外傷、帕金森病、多發(fā)性硬化癥和抑郁癥等。本發(fā)明的化合物如通式I所示：其中：R代表氫原子H、C1-C10直鏈或支鏈烷基、(C1-C10直鏈或支鏈亞烷基)-Q，其中Q代表羥基或鹵素；n代表1-20；X代表氧原子、氮原子或硫原子；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；手性中心*為S構(gòu)型或R構(gòu)型。進一步地，通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：R代表氫原子、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、嗎啡啉基、咪唑基、N-甲基哌嗪基或N-羥乙基哌嗪基；X代表氧原子或氮原子；Y代表氧原子或氮原子；具體來說，通式I所示化合物優(yōu)選自下列化合物：2-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}乙二醇替米沙坦酯(I1)4-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀丁二醇替米沙坦酯(I2)8-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺(I3)5-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀戊二醇替米沙坦酯(I4)6-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}己二醇替米沙坦酯(I5)8-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二醇替米沙坦酯(I6)6-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀己二胺替米沙坦酰胺(I7)4-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀丁二胺替米沙坦酰胺(I8)本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸的加合鹽構(gòu)成了本發(fā)明的完整部分；在可藥用酸中有鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸，草酸等。具體來說，通式I所示化合物的可藥用酸的加合鹽優(yōu)選自下列化合物：8-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀辛二胺替米沙坦酰胺鹽酸鹽(II)下面藥理實驗中化合物的代號等同于此處代號所對應(yīng)的化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明通式I化合物的制備方法，其特征在于：(S)-或(R)-丁苯酞經(jīng)皂化、酸化反應(yīng)制得內(nèi)酯開環(huán)物III，化合物III與酰氯類化合物(RCOCl)成酯得到酯類化合物IV，IV與不同碳鏈長度的二醇(或二胺等)進行縮合反應(yīng)得到中間體V，中間體V再與替米沙坦進行縮合得到目標化合物I；或者替米沙坦先與不同碳鏈長度的二醇(或二胺等)進行縮合反應(yīng)得到中間體VI，然后中間體VI再與酯類化合物IV進行縮合得到目標化合物I；合成路線如下：其中，R定義如前所述；由化合物III制備化合物IV的特征在于，溶劑選自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環(huán)中的一種或多種；堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二異丙基甲胺；反應(yīng)溫度為-20℃至回流。由化合物IV制備化合物V的特征在于，溶劑選自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環(huán)中的一種或多種；縮合劑選自N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺；堿選自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二異丙基甲胺；反應(yīng)溫度為-20℃至回流。作為更優(yōu)選，溶劑選擇二氯甲烷，縮合劑選擇1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，堿選擇4-甲氨基吡啶，反應(yīng)溫度為室溫。由化合物V制備化合物I的特征在于溶劑選自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環(huán)中的一種或多種；縮合劑選自N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺；堿選自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二異丙基甲胺；反應(yīng)溫度為-20℃至回流。作為更優(yōu)選，溶劑選擇二氯甲烷，縮合劑選擇1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，堿選擇4-甲氨基吡啶，反應(yīng)溫度為室溫。由替米沙坦制備化合物VI的特征在于，溶劑選自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環(huán)中的一種或多種；縮合劑選自N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺；堿選自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二異丙基甲胺；反應(yīng)溫度為-20℃至回流。作為更優(yōu)選，溶劑選擇二氯甲烷，縮合劑選擇1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，堿選擇4-甲氨基吡啶，反應(yīng)溫度為室溫。由化合物IV和化合物VI制備化合物I的特征在于溶劑選自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環(huán)中的一種或多種；縮合劑選自N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺；堿選自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二異丙基甲胺；反應(yīng)溫度為-20℃至回流。作為更優(yōu)選，溶劑選擇二氯甲烷，縮合劑選擇1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，堿選擇4-甲氨基吡啶，反應(yīng)溫度為室溫。這些中間體或目標化合物均可按照常規(guī)分離技術(shù)加以純化，如果需要可按常規(guī)分離技術(shù)分離成它們的異構(gòu)體，并且根據(jù)需要將其轉(zhuǎn)化為與可藥用酸或堿的加成鹽。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明通式II化合物的制備方法，其特征在于：將化合物I3溶于溶劑中，加入氯化氫飽和的該溶液，攪拌，得到化合物II；合成路線如下：溶劑選自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環(huán)中的一種或多種；反應(yīng)溫度為-20℃至回流。由I制備II的特征，溶劑選擇乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為室溫。本發(fā)明的進一步目的在于提供一種含有效量的通式I化合物或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物，或其藥學上可接受的鹽及可藥用的載體的藥物組合物。本發(fā)明的再一目的是提供本發(fā)明通式I化合物在制備預(yù)防或治療與神經(jīng)炎癥有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其可用于制備預(yù)防和治療缺血性腦中風、阿爾茲海默病、腦外傷、帕金森病、多發(fā)性硬化和抑郁癥等。本發(fā)明中，在給予哺乳動物通式I化合物及其藥學上可接受的鹽，以及這些化合物的溶劑化物(這里統(tǒng)稱為“治療藥物”)時，可以單獨使用，或者最好是按照規(guī)范的制藥方法將其與適于藥用的載體或稀釋劑配合后使用。給藥方式可以經(jīng)各種途徑，包括口服、非胃腸道給藥或局部給藥。這里所指的非胃腸道給藥包括但并不限于靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和透皮給藥。下面是本發(fā)明的代表化合物的部分藥理試驗及結(jié)果：1、體外抗炎藥物篩選模型及Nrf2激活作用篩選模型1.1、體外炎癥篩選模型：提取小鼠腦部原代小膠質(zhì)細胞進行體外培養(yǎng)，1μM藥物預(yù)給予3h，之后用100ng/ml的脂多糖(LPS)刺激5h，提取細胞培養(yǎng)上清，用ELISA的方法測定上清中TNF-α的表達量。從圖1可以看出，I3可以顯著地抑制LPS引起小鼠原代小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的TNF-α的升高。1.2、Nrf2體外激活作用篩選模型：利用Neh2-Luciferase報告基因質(zhì)粒轉(zhuǎn)染BV2細胞6h，換有血清正常培養(yǎng)基培養(yǎng)24h，再用藥物孵育24h，ReporterLysisBuffer處理細胞20min,將ReporterLysisBuffer加入96孔板，測定熒光素酶的活性。Nrf2的陽性藥Oltipraz可以顯著地促進Nrf2的激活，于此相比，1μM和10μM的I3，10μM的I7，10μM的I8都可以顯著性地激活細胞內(nèi)Nrf2活性.2、I3對短暫型缺血性腦中風(tMCAO)的神經(jīng)保護作用的研究實驗方法：75只SD雄性大鼠，體重300±20g，于25℃、相對濕度60～75％條件下飼養(yǎng)1周后用于實驗。大鼠隨機分成5組，分別為假手術(shù)組(sham)、模型組(vehicle)、缺血24h后給藥組，缺血6h后給藥組，缺血4h后給藥組，每組動物15只。大鼠大腦中動脈阻斷模型(tMCAO)的建立:大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉，仰臥于手術(shù)臺上，四肢用線繩固定。頸部正中切口，切開皮膚及皮下組織暴露二腹肌肌腹，分離右側(cè)頸動脈(CCA)并結(jié)扎其近心端，向上分離右側(cè)頸外動脈(ECA)和頸內(nèi)動脈(ICA)；分離、結(jié)扎并剪斷甲狀腺上動脈和枕動脈。結(jié)扎并剪斷ECA，用動脈夾夾閉ICA遠心端，然后在ECA和ICA交叉靠近ECA處剪一小口。將一端涂有石蠟的尼龍線從剪開的小口處插入，經(jīng)頸內(nèi)、頸外動脈交叉處插入頸內(nèi)動脈并繼續(xù)深入大腦前動脈近端，以阻斷該側(cè)大腦中動脈的供血。腦缺血120分鐘后，抽出尼龍線至頸外動脈切口處實現(xiàn)大腦中動脈再灌注。手術(shù)中室溫控制在25-27℃。給藥方式采取手術(shù)后給藥，給藥濃度為1mg/kg。缺血后4h給藥組：在缺血后4h給藥，24h后再給藥一次；缺血后6h給藥組：在缺血后6h給藥，24h后再給藥一次；缺血后24h給藥組：在缺血后24h給藥一次。在確定I3的給藥時間窗后，選擇缺血后4h給藥作為后面的測試時間點。95只SD雄性大鼠被隨機分為7組，分別為：手術(shù)組，模型組，NBP組，Telm組，NBP+Telm組，I3組和依達拉奉組。手術(shù)過程如上，在缺血后4h分別給與NBP(1mg/kg),Telm(1mg/kg),NBP(1mg/kg)+Telm(1mg/kg)，I3(1mg/kg)以及edaravone(3mg/kg)，24h后再給藥一次。缺血48h后測定腦梗死面積和神經(jīng)行為學評分。2.1、腦組織梗死面積的測定(TTC染色):大鼠缺血再灌注48小時后用戊巴比妥鈉麻醉，快速斷頭取腦，去除嗅球、小腦和低位腦干，冠狀切為6片，然后將腦片置于含有4％TTC及1mol/L的K2HPO4的溶液中，避光，37℃溫孵30min，其間每隔7-8min翻動一次。經(jīng)TTC染色后，正常腦組織呈玫瑰紅色，梗死組織呈白色。染色后拍照，并用計算機圖像分析軟件計算梗死面積。腦梗死面積百分比的計算公式為：梗死部分面積/全腦剖面面積×100％。2.2、神經(jīng)功能評分：大鼠缺血再灌注48h后進行神經(jīng)行為功能評分。評分標準為：0分，無神經(jīng)損傷癥狀；1分，不能完全伸展健側(cè)前爪；2分，向健側(cè)轉(zhuǎn)圈；3分，向健側(cè)傾倒；4分，不能自發(fā)行走、意識喪失。實驗結(jié)果：2.1、大鼠腦組織梗死面積測試結(jié)果：如圖2所示，與vehicle組相比，各時間點給藥，均可以顯著地減少大鼠腦組織梗死面積，其中4h給藥組的抑制作用最強。并且與NBP，Telm和NBP+Telm相比較，I3減少腦梗死面積的效果更明顯，與依達拉奉組有相同的作用。如表1所示。表1I3及其組成化合物和Edaravone對短暫缺血性腦中風腦梗死面積的減少作用組別梗死率(％)SD假手術(shù)組00腦缺血組33.047684.460327腦缺血+I3組(24h給藥)20.718119.277905腦缺血+I3組(6h給藥)13.070537.106176腦缺血+I3組(4h給藥)6.6548983.738677腦缺血+NBP組20.993798.051519腦缺血+Telm組11.574684.538631腦缺血+Telm+NBP組12.465248.356078腦缺血+Edaravone組6.1833.8052.2、神經(jīng)功能評分測試結(jié)果：如圖2所示，與vehicle組相比，各時間點給藥，均可以顯著地降低I/R大鼠的神經(jīng)行為學評分，即能顯著改善動物的神經(jīng)行為學功能。并且與NBP，Telm和NBP+Telm相比較，I3改善神經(jīng)行為學功能的效果更明顯，與依達拉奉組有相同的作用。如表2所示表2I3及其組成化合物和Edaravone對改善神經(jīng)行為學的作用組別神經(jīng)行為學評分SD假手術(shù)組00腦缺血組2.80.421637腦缺血+I3組(24h給藥)1.1818180.6030227腦缺血+I3組(6h給藥)1.8666670.3518658腦缺血+I3組(4h給藥)2.3846150.6504436腦缺血+NBP組2.70.4830459腦缺血+Telm組10.7559289腦缺血+Telm+NBP組0.90.5676462腦缺血+I3組1.1818180.6030227腦缺血+Edaravone組1.5555560.72648323、I3對永久型缺血性腦中風(pMCAO)的保護作用的研究實驗方法：手術(shù)方法如上述tMCAO的操作方法，線栓留在大鼠腦內(nèi)不拔出，每天測定轉(zhuǎn)棒行為學，梗死72h后取腦測定梗死面積和神經(jīng)行為學評分。其中轉(zhuǎn)棒行為學的操作過程：將大鼠放在轉(zhuǎn)棒上，使速度從4rpm開始加速，最大速度達到40rpm，時間5min。在大鼠造模前進行3-7天的訓練，在pMCAO后的1，2，3天分別測定轉(zhuǎn)棒行為學，并記錄大鼠掉落的時間。結(jié)果顯示：I3對永久缺血性腦中風引起的腦梗死面積和神經(jīng)行為學缺失有顯著的改善作用，并且在改善行為學上比Edaravone有更出色的效果。如表3，4，5所示表3I3和Edaravone對永久缺血性腦中風梗死面積的減少作用組別梗死率(％)SD假手術(shù)組00腦缺血組30.821915.78276腦缺血+I3組12.477464.24391腦缺血+Edaravone組16.697895.41495表4I3和Edaravone對永久缺血性腦中風后的神經(jīng)行為學的改善的作用組別神經(jīng)行為學評分SD假手術(shù)組00腦缺血組2.6666670.5腦缺血+I3組1.60.6992059腦缺血+Edaravone組1.70.6749486表5I3和Edaravone轉(zhuǎn)棒行為學的結(jié)果4、AMPK通路對I3神經(jīng)保護作用的影響實驗方法如2所述，在給I3之前30min，大鼠腹腔注射20mg/kg的AMPK抑制劑CompoundC，缺血48h后測定梗死面積和行為學評分。缺血腦組織進行Westernblot測定梗死側(cè)腦皮層的AMPK磷酸化(p-AMPK)的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)給予CompoundC可以顯著地抑制I3對短暫缺血性腦中風的神經(jīng)保護作用，并抑制I3引起的AMPK活性的增強。表6預(yù)給藥CompoundC(CC)抑制I3對短暫缺血性腦中風梗死面積的減少作用表7預(yù)給藥CompoundC(CC)抑制I3對短暫缺血性腦中風神經(jīng)行為學恢復(fù)的作用組別神經(jīng)行為學評分SD假手術(shù)組00腦缺血組2.80.42164腦缺血+I3組1.1818180.60302腦缺血+I3+CC組2.6250.51755有益效果：本發(fā)明設(shè)計、合成了丁苯酞-替米沙坦雜合物，體外活性研究表明其具有雙重的Nrf2和AMPK激動活性。在多個體內(nèi)模型中，雜合物顯示比丁苯酞聯(lián)合替米沙坦更強的抗腦缺血活性，也顯示了比Edaravone更強的抗腦缺血活性。含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在預(yù)防和治療與神經(jīng)炎癥相關(guān)的疾病，包括缺血性腦中風、阿爾茲海默病、腦外傷、帕金森病、多發(fā)性硬化和抑郁癥等方面具有良好的應(yīng)用前景。附圖說明圖1是對本發(fā)明中的所有化合物對LPS引起的炎癥因子TNF-α的抑制作用和Nrf2的體外激活作用的篩選實驗結(jié)果；圖2是本發(fā)明代表化合物I3對短暫缺血性腦中風(tMCAO)的神經(jīng)保護作用；圖3是本發(fā)明代表化合物I3對永久缺血性腦中風(pMCAO)的神經(jīng)保護作用；圖4是AMPK通路對本化合物I3神經(jīng)保護作用的影響。具體實施方式為了進一步闡明本發(fā)明，下面給出一系列實施例，這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明具體描述，不應(yīng)當理解為對本發(fā)明的限制。實施例12-(1-羥基正戊基)苯甲酸(III)的合成：將1.24g(6.5mmol)NBP溶于10mL甲醇中，加入10mL2MNaOH溶液，回流攪拌0.5h，減壓蒸除甲醇，加10mL蒸餾水稀釋，冷卻至-5℃，劇烈攪拌下用5％稀鹽酸酸化至pH2-3，乙醚(15mL×3)萃取，未經(jīng)任何純化直接投入下一步反應(yīng)。實施例22-(1-乙?；旎?苯甲酸的合成：將上述含有III的乙醚溶液用200mL二氯甲烷稀釋，分別加入2.7mL(19.6mmol)三乙胺，0.5gDMAP，-10℃下滴加1.4mL(19.6mmol)乙酰氯，滴畢于-10℃下攪拌5h，加入10mL水，室溫攪拌0.5h，分出有機層，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得臘狀固體，正己烷重結(jié)晶，得白色針狀晶體1.06g，收率65％。mp65-66℃.MS(ESI):m/z249.1[M-H]-.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.93(t,3H,CH3,J＝8.5Hz),1.37–1.42(m,4H,2×CH2),1.88–1.91(m,2H,CH2),2.13–2.33(m,3H,COCH3),6.61–6.72(m,1H,OCHCH2),7.37–7.40(m,1H,ArH),7.56–7.62(m,2H,ArH),8.05(d,1H,ArH,J＝8.1Hz),10.98(brs,1H,COOH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ172.0,166.5,140.8,133.1,130.3,130.0,127.1,125.7,74.8,41.0,36.3,27.8,22.4,13.8。實施例32-(1-乙?；旎?苯甲酸的基礎(chǔ)上偶聯(lián)二醇的一個代表性中間體V1的合成：將2-(1-乙?；旎?苯甲酸(2.50g,10.0mmol)溶于無水二氯甲烷(50mL)中，加入EDAC(2.29g,12.0mmol)和催化量DMAP，室溫攪拌0.5h，再加入乙二醇(0.62g,10.0mmol),室溫攪拌5h，過濾，減壓濃縮，經(jīng)柱層析[石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝30:1]得油狀物1.71g，收率58％。MS(ESI):m/z317.1[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.807(t,3H,CH3,J＝7.0Hz),1.181-1.356(m,4H,2×CH2),1.730-1.777(m,2H,CH2),1.965(s,3H,COCH3),3.823-3.862(m,2H,CH2),4.269-4.474(m,2H,CH2),5.206(s,1H,OH),6.452(t,1H,COOCH,J＝6.7Hz),7.197-7.265(m,1H,ArH),7.441-7.444(m,2H,ArH),7.750-7.777(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ170.90,167.51,142.37,132.15,129.94,129.34,127.39,126.46,72.79,67.05,60.88,36.32,27.90,22.42,21.18,13.92。實施例42-(1-乙?；旎?苯甲酸的基礎(chǔ)上偶聯(lián)二胺的代表性中間體V3的合成：將2-(1-乙?；旎?苯甲酸(2.50g,10.0mmol)溶于無水二氯甲烷(50mL)中，加入EDAC(2.29g,12.0mmol)和催化量DMAP，室溫攪拌0.5h，再加入辛二胺(1.44g,10.0mmol),室溫攪拌8h，過濾，減壓濃縮，經(jīng)柱層析[二氯甲烷:甲醇(v:v)＝10:1]得油狀物1.92g，收率51％。實施例5替米沙坦偶聯(lián)二胺的一個代表性中間體VI3的合成將替米沙坦(2.57g,5.0mmol)溶于無水二氯甲烷(200mL)中，加入EDAC(1.15g,6.0mmol)和催化量DMAP，室溫攪拌0.5h，再加入辛二胺(1.44g,10.0mmol),室溫攪拌5h，過濾，減壓濃縮，經(jīng)柱層析[二氯甲烷:甲醇(v:v)＝30:1]得白色固體1.48g，收率46％。mp:113℃.MS(ESI):m/z641.4[M+H]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.799(t,3H,CH3,J＝6.8Hz),0.943-1.058(m,8H,4×CH2),1.506(m,4H,2×CH2),1.728-1.798(m,2H,CH2),2.374(s,3H,CH3),2.731(t,2H,NH2CH2,J＝7.2Hz),2.839(t,2H,CH2,J＝7.7Hz),3.137(t,2H,NHCH2,J＝6.1Hz),3.728(s,3H,NCH3),5.398(s,2H,NCH2),7.015(s,1H,ArH),7.041(s,1H,ArH),7.204(m,4H,ArH),7.251-7.312(m,6H,ArH),7.405(m,1H,NH),7.468-7.491(m,1H,ArH),7.670-7.698(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):169.59,159.58,154.56,143.08,142.47,140.04,138.58,136.45,136.05,135.33,135.08,130.12,129.99,129.44,129.31,128.42,127.69,126.40,123.69,122.71,122.52,119.29,109.63,109.02,56.14,43.98,39.66,35.15,31.90,31.81,29.70,29.33,26.41,26.36,22.66,16.94,14.08。實施例62-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀乙二醇替米沙坦酯(I1)的合成。將上述中間體V1(1.47g,5.0mmol)溶于無水二氯甲烷(30mL)中，加入EDAC(1.15g,6.0mmol)和催化量DMAP，室溫攪拌0.5h，再加入替米沙坦(2.57g,5.0mmol)，室溫攪拌8h，過濾，減壓濃縮，經(jīng)柱層析[二氯甲烷:甲醇(v:v)＝50:1]得白色固體1.69g，收率43％。mp:82-83℃.MS(ESI):m/z791.4[M+H]+,813.4[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.772(m,3H,CH3),0.989(m,3H,CH3),1.181(m,4H,2×CH2),1.712(m,2H,CH2),1.808(m,2H,CH2),1.973(s,3H,ArCH3),2.691(s,3H,COCH3),2.871(m,2H,NCNCH2),3.716(s,3H,NCH3),3.973-4.310(m,4H,2×OCH2),5.369(s,2H,NCH2),6.478(m,1H,OCH),6.948(s,1H,ArH),7.023(s,1H,ArH),7.120-7.302(m,7H,ArH),7.323-7.423(m,5H,ArH),7.722-7.796(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.19,167.27,165.83,156.09,154.24,143.63,142.67,142.37,141.70,140.76,136.14,134.49,132.12,131.09,130.26,130.01,129.73,129.58,128.97,128.49,126.94,126.65,125.60,125.32,123.44,121.97,121.80,119.02,109.04,108.53,72.35,62.25,61.78,46.50,36.10,31.29,29.29,27.57,21.98,21.45,20.68,16.41,13.59,13.50實施例74-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀丁二醇替米沙坦酯(I2)的合成參照實施例5的方法，將中間體(1.61g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反應(yīng)，經(jīng)柱層析得到白色固體1.84g，收率45％。mp:83℃.MS(ESI):m/z819.5[M+H]+，841.4[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.779(t,2H,CH3,J＝6.9Hz),0.855(t,1H,CH3,J＝7.1Hz),0.963(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.160-1.304(m,4H,2×CH2),1.495(m,2H,CH2),1.725-1.826(m,4H,2×CH2),1.952(s,3H,ArCH3),2.676(s,3H,COCH3),2.847(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),3.671(s,3H,NCH3),3.926-4.078(m,4H,2×OCH2),5.339(s,2H,NCH2),6.438(q,1H,OCH,J＝4.9Hz),7.011(m,2H,ArH),7.149-7.413(m,14H,ArH),7.695-7.741(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ156.49,143.71,141.73,141.29,136.64,134.99,134.87,132.30,131.36,131.25,130.76,130.63,130.13,129.93,129.85,129.46,129.07,127.41,127.11,126.15,126.02,125.83,123.90,122.51,122.33,119.49,109.55,108.98,72.86,64.44,64.38,47.04,36.60,31.80,29.81,28.08,25.19,25.08,22.49,21.87,21.18,16.91,14.10,14.01實施例88-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀辛二胺替米沙坦酰胺(I3)的合成參照實施例5的方法，將中間體(1.88g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反應(yīng)，經(jīng)柱層析得到白色固體1.78g，收率41％。mp:94-95℃.MS(ESI):m/z873.6[M+H]+，895.6[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.723(t,3H,CH3,J＝7.2Hz),0.917(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.130(m,8H,4×CH2),1.157(m,4H,2×CH2),1.212(m,2H,CH2),1.414-1.459(m,2H,CH2),1.670-1.775(m,4H,2×CH2),1.912(s,3H,ArCH3),2.636(s,3H,COCH3),2.786(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),2.956(q,2H,NHCH2,J＝6.6Hz),3.266(q,2H,NHCH2,J＝6.8Hz),3.666(s,3H,NCH3),5.302(s,2H,NCH2),5.710(q,1H,OCH,J＝5.7Hz),6.954(s,1H,ArH),6.981(s,1H,ArH),7.134-7.157(m,5H,ArH),7.210-7.263(m,9H,ArH),7.289(m,1H,NH),7.340(m,1H,NH),7.433-7.458(m,1H,ArH),7.603-7.632(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ171.16,169.02,168.61,155.93,154.05,142.60,142.16,139.55,138.00,137.87,136.06,135.62,135.58,134.72,134.53,129.56,129.49,128.93,128.82,127.97,127.40,127.20,127.16,125.85,125.25,123.33,122.10,121.89,118.88,109.09,108.48,73.78,46.49,39.40,39.26,36.26,31.42,31.33,30.93,29.68,29.29,29.19,28.86,28.59,28.51,27.17,26.39,26.12,21.82,21.33,20.72,16.44,13.60,13.38.實施例95-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀戊二醇替米沙坦酯(I4)的合成參照實施例5的方法，將中間體(1.68g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反應(yīng)，經(jīng)柱層析得到白色固體1.98g，收率48％。mp:78-79℃.MS(ESI):m/z833.5[M+H]+,855.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.786(t,3H,CH3,J＝6.9Hz),0.964(t,3H,CH3,J＝7.4Hz),1.223-1.256(m,6H,3×CH2),1.345-1.393(m,2H,CH2),1.571(t,2H,CH2,J＝7.4Hz),1.707-1.802(m,4H,2×CH2),1.955(s,3H,ArCH),32.681(s,3H,COCH3),2.849(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),3.686(s,3H,NCH3),3.958(t,2H,OCH2,J＝6.5Hz),4.132(t,2H,OCH2,J＝6.6Hz),5.356(s,2H,NCH2),6.448(q,1H,OCH,J＝4.7Hz),6.995(s,1H,ArH),7.022(s,1H,ArH),7.140-7.205(m,6H,ArH),7.240-7.314(m,2H,ArH),7.349-7.416(m,5H,ArH),7.696-7.754(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.82,167.74,166.41,155.98,154.16,143.15,142.63,142.31,141.25,140.78,136.13,134.50,134.28,131.74,130.82,130.27,129.65,129.40,128.95,128.57,126.90,126.59,125.64,125.47,125.33,123.37,123.33,122.03,121.85,119.00,109.05,108.49,72.38,64.34,64.21,46.56,36.12,31.32,29.32,27.68,27.58,27.48,22.00,21.93,21.37,20.69,16.42,13.61,13.52.實施例106-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀己二醇替米沙坦酯(I5)的合成參照實施例5的方法，將中間體(1.75g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反應(yīng)，經(jīng)柱層析得到白色固體1.82g，收率43％。mp:82-83℃.MS(ESI):m/z847.5[M+H]+，869.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.796(m,3H,CH3),0.973(t,3H,CH3,J＝7.2Hz),1.176-1.256(m,10H,5×CH2),1.600(m,2H,CH2),1.757-1.806(m,4H,2×CH2),1.966(s,3H,ArCH3),2.687(s,3H,COCH3),2.849(t,2H,NCNCH2,J＝7.7Hz),3.702(s,3H,NCH3),3.939-3.961(m,2H,OCH2),4.169(m,2H,OCH2),5.349(s,2H,NCH2),6.443(q,1H,OCH),7.001-7.026(m,2H,ArH),7.154-7.203(m,8H,ArH),7.302-7.405(m,5H,ArH),7.720-7.775(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.81,167.77,166.47,155.97,154.15,143.08,142.64,142.30,141.25,140.80,136.13,134.52,134.22,131.68,130.79,130.35,130.25,129.66,129.38,128.96,128.58,126.90,126.59,125.61,125.42,123.35,122.04,121.86,119.01,109.04,108.49,72.42,64.55,64.37,46.56,36.14,31.34,29.24,28.03,27.73,27.59,25.12,25.05,22.01,21.37,20.69,16.42,13.61,13.52.實施例118-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀辛二醇替米沙坦酯(I6)的合成參照實施例5的方法，將中間體(1.89g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反應(yīng)，經(jīng)柱層析得到白色固體1.96g，收率45％。mp:83-84℃.MS(ESI):m/z875.6[M+H]+,897.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.806(t,3H,CH3,J＝6.8Hz),0.981(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.179-1.237(m,8H,4×CH2),1.452-1.474(m,6H,3×CH2),1.627-1.695(m,2H,CH2),1.722-1.843(m,4H,2×CH2),1.980(s,3H,ArCH3),2.692(s,3H,COCH3),2.861(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),3.712(s,3H,NCH3),3.931(t,2H,OCH2,J＝6.4Hz),4.204(t,2H,OCH2,J＝6.6Hz),5.364(s,2H,NCH2),6.455(q,1H,OCH,J＝4.6Hz),7.001-7.027(m,2H,ArH),7.158-7.286(m,8H,ArH),7.337-7.418(m,5H,ArH),7.703-7.797(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.81,167.79,166.55,155.97,154.15,143.12,142.60,141.24,140.81,136.11,134.51,134.16,131.63,130.77,130.40,130.24,129.69,129.37,128.95,128.59,126.89,126.58,125.59,125.38,123.39,122.04,121.86,119.02,109.02,108.50,72.47,64.75,64.54,62.40,46.59,36.15,32.24,31.33,29.33,28.85,28.63,28.55,25.45,25.17,22.02,21.37,20.70,16.42,13.61,13.52.實施例126-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀己二胺替米沙坦酰胺(I7)的合成參照實施例5的方法，將中間體(1.74g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反應(yīng)，經(jīng)柱層析得到白色固體1.69g，收率40％。mp:96-98℃.MS(ESI):m/z845.6[M+H]+，867.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.768(m,3H,CH3),0.970(t,3H,CH3,J＝7.2Hz),1.181(m,10H,5×CH2),1.417(m,2H,CH2),1.776-1.801(m,4H,2×CH2),1.936(s,3H,ArCH3),2.645(s,3H,COCH3),2.843(t,2H,NCNCH2,J＝7.6Hz),3.013-3.032(m,2H,NHCH2),3.259-3.279(m,2H,NHCH2),3.751(s,3H,NCH3),5.365(s,2H,NCH2),5.749(m,1H,OCH),7.022-7.046(m,2H,ArH),7.195-7.218(m,6H,ArH),7.299-7.328(m,9H,ArH),7.423(m,1H,NH),7.501-7.524(m,1H,NH),7.4674(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ171.17,169.04,168.62,155.97,154.09,142.63,142.17,139.57,137.94,136.08,135.64,135.52,134.78,134.58,129.62,129.51,128.95,128.84,127.98,127.39,127.23,127.12,125.89,125.29,123.29,122.11,121.92,118.92,109.09,108.50,73.75,46.50,39.17,39.04,36.28,31.37,29.19,28.79,28.43,27.17,25.87,25.68,21.83,21.33,20.69,16.44,13.60,13.38.實施例134-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲?；鶀丁二胺替米沙坦酰胺(I8)的合成參照實施例5的方法，將中間體(1.60g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反應(yīng)，經(jīng)柱層析得到白色固體1.88g，收率46％。mp:97-99℃.MS(ESI):m/z817.5[M+H]+,839.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.743-0.766(m,3H,CH3),0.974(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.834-1.260(m,12H,6×CH2),1.835(s,3H,ArCH3),2.696(s,3H,COCH3),2.856(t,2H,NCNCH2,J＝7.7Hz),3.097(m,4H,2×NHCH2),3.748(s,3H,NCH3),5.382(s,2H,NCH2),5.903(m,1H,OCH),6.998-7.024(m,2H,ArH),7.191-7.215(m,6H,ArH),7.280(m,9H,ArH),7.474(m,2H,2×NH),7.638(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ170.96,169.22,168.62,156.16,153.91,142.70,139.66,138.30,138.08,135.84,135.30,134.74,129.57,129.33,129.03,128.89,127.87,127.25,127.10,126.84,125.78,125.46,123.27,122.29,121.15,118.69,109.14,108.70,73.52,46.47,38.76,38.52,36.16,31.35,29.16,27.14,26.21,25.69,21.78,21.27,20.52,16.38,13.54,13.31.實施例148-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺鹽酸鹽(II)的合成取化合物I3(873mg,1.0mmol)溶于乙酸乙酯中，滴入適量HCl飽和的乙酸乙酯溶液，攪拌，析出固體，蒸干溶劑，得白色固體870mg，收率96％。mp:227-229℃.MS(ESI):m/z907.4[M-H]-.以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出：對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。當前第1頁1 2 3