本發(fā)明涉及磺酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及一種具有組蛋白去乙?；敢种苹钚缘幕酋０费苌锛捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：在機(jī)體中控制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因失活是腫瘤發(fā)生的一個(gè)標(biāo)志。引起基因失活的外遺傳機(jī)制主要包括dna甲基化，組蛋白乙?；腿旧|(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)中其他成分的修飾，這些修飾改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)生變化，基因轉(zhuǎn)錄的失調(diào)引起細(xì)胞增殖失常，從而導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。40多年前，allfrey等就認(rèn)識(shí)到組蛋白的乙酰化過(guò)程和真核細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)(allfreyvg，faulknerr，mirskyae.acetylationandmethylationofhistonesandtheirpossibleroleintheregulationofrnasynthesis[j].procnatlacadsciusa，1964，51：786-794)。組蛋白乙?；瘜?duì)于真核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控起核心作用。組蛋白的乙?；揎棸l(fā)生在n-端進(jìn)化保守的賴氨酸殘基的ε-氨基上，在h3和h4上的修飾較h2a和h2b更為普遍，比較重要的乙?；稽c(diǎn)是h3上的lys9和lys14，以及h4上的lys5，lys8，lys12及l(fā)ys16。hat的乙?；饔檬菇M蛋白n端賴氨酸的氨基乙酰化，氨基上的正電荷被消除，dna分子本身所帶有的負(fù)電荷利于dna構(gòu)象的展開(kāi)，核小體的結(jié)構(gòu)變得松弛，有利于轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄活化子與dna分子的接觸，組蛋白乙?；梢约せ钐囟ɑ蜣D(zhuǎn)錄表達(dá)。相反的，組蛋白的去乙?；饔貌焕谔囟ɑ?如：rb，p21，p27)的表達(dá)。組蛋白的乙?；腿ヒ阴；蔀樘囟ɑ虮磉_(dá)的切換開(kāi)關(guān)(thiagalingams，chengkh，leehj，etal.histonedeacetylases：uniqueplayersinshapingtheepigenetichistonecode[j].annnyacadsci，2003，983：84-100)。組蛋白乙?；饔檬芤粚?duì)功能相互拮抗的蛋白酶組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(hats)和組蛋白去乙?；?hdacs)調(diào)控。在正常細(xì)胞中，這一對(duì)酶處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。一般情況下，組蛋白乙?；皆鰪?qiáng)與基因轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)有關(guān)，而乙?；竭^(guò)低與基因表達(dá)抑制有關(guān)(forsbergec，bresnickeh.histoneacetylationbeyondpromoters：long-rangeacetylationpatternsinthechromatinworld[j].bioessays，2001，23(9)：820-830)。研究發(fā)現(xiàn)，hdac過(guò)度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集，導(dǎo)致特定基因的不正常抑制，從而導(dǎo)致腫瘤和其他疾??；而抑制hdac的活性將引起許多癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和凋亡(somechr，izraelis，jsimona.histonedeacetylaseinhibitors-anewtooltotreatcancer[j].cancertreatrev，2004，30(5)：461-472)。因此，hdac已成為目前抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域最新和最熱門的靶標(biāo)。hdac抑制劑，可抑制hdac酶活性，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制hdac，阻斷由于hdac募集功能紊亂而導(dǎo)致的基因表達(dá)受抑，通過(guò)改變組蛋白的乙?；潭葋?lái)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而調(diào)控基因表達(dá)治療癌癥。它通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯、分化或凋亡對(duì)治療血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤療效顯著。hdac抑制劑具有腫瘤特異性，對(duì)增殖和靜止的變異細(xì)胞均有細(xì)胞毒作用，而正常細(xì)胞對(duì)它有10倍以上的耐受，不會(huì)引起正常細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯和凋亡。而且hdac抑制劑臨床用量遠(yuǎn)低于人體最大耐受量，對(duì)機(jī)體的毒性較低。hdac抑制劑的開(kāi)發(fā)利用已成為腫瘤治療的一個(gè)新熱點(diǎn)。目前，已經(jīng)研究開(kāi)發(fā)的hdac抑制劑可分為五大類：(1)異羥肟酸類化合物，功能基團(tuán)為羥肟酸，代表物有tsa、saha(curtinml，garlandrb，heymanhr，eta1.succinimidehydroxamicacidsaspotentinhibitorsofhistonedeacetylase[j].bioorgmedchemlett，2002，12(20)：2919-2923)，laq824(atadjap，hsum，kwonp，eta1.moleculerandcellularbasisfortheanti-proliferativeeffectsofthehdacinhibitorlaq824.novartisfoundsymp，2004，259：249-266)；(2)含2-氨基-8-氧-9，10-環(huán)氧癸?；虿缓性摶鶊F(tuán)的環(huán)四肽，如fk-228；(3)苯甲酰胺類化合物，代表物ms-275已進(jìn)入臨床研究；(4)短鏈脂肪酸類，如丁酸和苯丁酸；(5)其他類，該類hdac抑制劑不具有一般hdac的結(jié)構(gòu)特征，但都含有抑制hdac活性要求的一些或全部的結(jié)構(gòu)亞單位。merck公司研制的saha，是已經(jīng)上市的組蛋白去乙?；敢种苿?，僅局限于對(duì)皮膚t細(xì)胞淋巴癌的治療，對(duì)其他很多癌癥的療效并不明顯。其他研發(fā)的hdac抑制劑，在抗癌活性、毒副作用、亞型選擇性等方面也存在一定的問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)一種具有組蛋白去乙?；敢种苹钚缘男禄衔锞哂惺种匾纳鐣?huì)和經(jīng)濟(jì)意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的具有藥用價(jià)值的式ⅰ所示的化合物及其制備方法與應(yīng)用，以及包含該化合物的藥物組合物，以便制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑類藥物，為患者提供更多、更好的藥物選擇。本發(fā)明提供了式ⅰ所示的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其晶型、或其溶劑合物、或其同位素體：x1為cr6或n；r1、r2、r3、r6分別或同時(shí)為h、鹵素、羥基、巰基、氨基、苯基、c1～c6烷基、鹵素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或鹵素取代的c1～c6烷氧基；r4為其中，m、n分別或同時(shí)為1～2的整數(shù)；r41為羥基、巰基、氨基、環(huán)氧酮基團(tuán)、苯基或取代的苯基；r5為雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳香基、取代的芳香基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。進(jìn)一步地，所述的化合物如式ⅱ所示：r1、r2、r3、r6分別或同時(shí)為h、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；r41為羥基或巰基；r5為咪唑基、取代的咪唑基、苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基。進(jìn)一步地，所述的化合物如式ⅱa所示：r1a為h、哌啶基或n上連有取代基的哌啶基，其中，取代基為c1～c6烷基或c1～c6?；?。進(jìn)一步地，r1a為其中，r2a為h、甲基、乙基、甲酰基或乙?；?。進(jìn)一步地，式ⅱa所示的化合物為：進(jìn)一步地，所述的化合物如式ⅱb所示：r1b～r5b分別或同時(shí)為h、鹵素、羥基、-c(＝o)n(r21b)(r22b)、c1～c6烷基、取代的c1～c6烷基、哌嗪基、取代的哌嗪基、氨基或取代的氨基；或者，r3b與r4b相連構(gòu)成5元～7元雜環(huán)基，其中，雜原子為n、o或s；優(yōu)選地，所述的鹵素為氟或氯。進(jìn)一步地，r1b～r5b中，僅1個(gè)選自羥基、-c(＝o)n(r21b)(r22b)、c1～c6烷基、取代的c1～c6烷基、哌嗪基、取代的哌嗪基、氨基或取代的氨基；或者，r3b與r4b相連構(gòu)成5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基中僅含1個(gè)雜原子。進(jìn)一步地，當(dāng)r3b為羥基時(shí)，所述的化合物如式ⅱb1所示：進(jìn)一步地，當(dāng)r3b為-c(＝o)n(r21b)(r22b)時(shí)，所述的化合物如式ⅱb2所示：r21b、r22b分別或同時(shí)為h、c1～c6烷基、二甲氨基取代的c1～c6烷基或二乙氨基取代的c1～c6烷基。進(jìn)一步地，r21b為h，r22b為c1～c3烷基、二甲氨基取代的c1～c3烷基或二乙氨基取代的c1～c3烷基。進(jìn)一步地，式ⅱb2所示的化合物為：進(jìn)一步地，當(dāng)r3b、r5b其中之一選自取代的氨基或取代的c1～c6烷基時(shí)，所述的化合物如式ⅱb31、式ⅱb32或式ⅱb33所示：a為0～6的整數(shù)；r31b、r32b分別或同時(shí)為h、c1～c6烷基、取代的c1～c6烷基或5元～7元雜環(huán)基，其中，取代基為c1～c6烷氧基或c1～c6烷基取代的氨基，雜原子為n、o或s；或者，r31b和r32b相連構(gòu)成5元～7元雜環(huán)基；r33b為h，r34b為c1～c6烷基。進(jìn)一步地，r31b、r32b分別或同時(shí)為6元雜環(huán)基；或者，r31b和r32b相連構(gòu)成6元雜環(huán)基。進(jìn)一步地，a為0～3的整數(shù)；r31b、r32b分別或同時(shí)為h、甲基、乙基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基或或者，r31b和r32b相連構(gòu)成r34b為c1～c3烷基；其中，r35b、r36b分別或同時(shí)為c1～c6烷基或c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷基。進(jìn)一步地，r35b、r36b分別或同時(shí)為c1～c4烷基、甲氧基取代的c1～c4烷基或乙氧基取代的c1～c4烷基。進(jìn)一步地，式ⅱb31、式ⅱb32或式ⅱb33所示的化合物為：進(jìn)一步地，當(dāng)r2b、r3b其中之一選自哌嗪基或取代的哌嗪基時(shí)，所述的化合物如式ⅱb4或式ⅱb5所示：r41b、r42b、r44b、r45b分別或同時(shí)為h或c1～c6烷基；r43b為h、c1～c6烷基、甲氧基取代的c1～c6烷基、乙氧基取代的c1～c6烷基、c1～c6?；騝3～c6環(huán)烷基。進(jìn)一步地，r41b、r42b、r44b、r45b分別或同時(shí)為h、甲基或乙基；r43b為h、甲基、乙基、甲氧基取代的c2～c4烷基、乙氧基取代的c2～c4烷基、乙?；颦h(huán)丙基。進(jìn)一步地，式ⅱb4或式ⅱb5所示的化合物為：進(jìn)一步地，當(dāng)r3b與r4b相連構(gòu)成5元或6元雜環(huán)基時(shí)，所述的化合物如式ⅱb61或式ⅱb62所示：r61b、r62b獨(dú)立選自h、c1～c6烷基或c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷基。進(jìn)一步地，r61b、r62b獨(dú)立選自c1～c3烷基、甲氧基取代的c1～c3烷基或乙氧基取代的c1～c3烷基。進(jìn)一步地，式ⅱb61或式ⅱb62所示化合物為：進(jìn)一步地，所述的化合物如式ⅱc所示：r1c、r2c、r3c分別或同時(shí)為h、鹵素、c1～c6烷基、鹵素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或鹵素取代的c1～c6烷氧基；r4c為5元～7元雜環(huán)基，其中，雜原子為n、o或s。進(jìn)一步地，r1c、r2c、r3c分別或同時(shí)為h、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；r4c為6元或7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基中至多有兩個(gè)雜原子。進(jìn)一步地，r4c為其中，r5c、r6c獨(dú)立選自c1～c6烷基或c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷基；優(yōu)選地，r5c、r6c獨(dú)立選自c1～c3烷基、甲氧基取代的c1～c3烷基或乙氧基取代的c1～c3烷基。進(jìn)一步地，式ⅱc所示的化合物為：進(jìn)一步地，所述的化合物如式ⅲ所示：x2為cr29或n；b為0～6的整數(shù)；r21為羥基或巰基；r22～r29分別或同時(shí)為h、鹵素、c1～c6烷基、鹵素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或鹵素取代的c1～c6烷氧基；r211為h，r212為哌啶基或n上c1～c6烷基取代的哌啶基；或者，r211和r212相連構(gòu)成其中，r213為c1～c6烷基或c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷基。進(jìn)一步地，b為0或1；r22～r29分別或同時(shí)為h、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；r212為n上c1～c3烷基取代的哌啶基；r213為c1～c4烷基、甲氧基取代的c1～c4烷基或乙氧基取代的c1～c4烷基。進(jìn)一步地，式ⅲ所示的化合物為：進(jìn)一步地，所述的化合物如式ⅳ所示：x3為cr39或n；r31為羥基或巰基；r32～r39分別或同時(shí)為h、鹵素、c1～c6烷基、鹵素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或鹵素取代的c1～c6烷氧基；r311為h、c1～c6烷基或c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷基。進(jìn)一步地，r32～r39分別或同時(shí)為h、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；r311為甲基或乙基。進(jìn)一步地，式ⅳ所示的化合物為：本發(fā)明提供了一種所述化合物的制備方法，包括如下步驟：步驟①：將化合物tm-1a溶于鹵烴類溶劑中，加入路易斯酸反應(yīng)，得到化合物tm-2a；其中，r42為c1～c6烷基；優(yōu)選地，r42為甲基或乙基；步驟②：化合物tm-2a、化合物tm-3a和路易斯堿于鹵烴類溶劑中反應(yīng)，得化合物tm-4a；其中，z1為鹵素；z2為鹵素或三氟甲烷磺酸酯；步驟③：化合物tm-4a、tm-5a、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、路易斯堿在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得化合物tm-6a；其中，r43、r44分別或同時(shí)選自h、c1～c6烷基；或者，r43與r44相連構(gòu)成5元～6元環(huán)的二氧雜硼烷、烷基取代的5元～6元環(huán)二氧雜硼烷；優(yōu)選地，化合物tm-5a結(jié)構(gòu)如tm-51a或tm-52a所示：步驟④：將化合物tm-6a溶于鹵烴類溶劑和/或醇類溶劑中，加入羥胺水溶液和路易斯堿進(jìn)行反應(yīng)，即得。進(jìn)一步地：步驟①，于0℃～5℃將化合物tm-1a溶于鹵烴類溶劑中，加入路易斯酸，于10℃～40℃攪拌反應(yīng)1h～12h，即得化合物tm-2a；其中，所述化合物tm-1a與鹵烴類溶劑的重量體積比為1：2～20g/ml；所述化合物tm-1a與路易斯酸的重量體積比為1：2～10g/ml；所述的路易斯酸選自三氟乙酸或鹽酸；步驟②，化合物tm-2a、化合物tm-3a、路易斯堿和鹵烴類溶劑，于10℃～40℃攪拌反應(yīng)1h～12h，即得化合物tm-4a；其中，所述化合物tm-2a與化合物tm-3a的摩爾比為1：1～2；所述化合物tm-2a與路易斯堿的摩爾比為1：1～5；所述化合物tm-2a與鹵烴類溶劑的重量體積比為1：5～200g/ml；所述的路易斯堿選自三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶；步驟③，在惰性氣體保護(hù)下，化合物tm-4a、tm-5a、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、路易斯堿和極性非質(zhì)子溶劑，于60℃～100℃攪拌反應(yīng)6h～24h，即得化合物tm-6a；其中，所述化合物tm-4a與化合物tm-5a的摩爾比為1：1～2；所述化合物tm-4a與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀的摩爾比為1：0.01～0.2；所述化合物tm-4a與路易斯堿的摩爾比為1：1～5；所述化合物tm-4a與極性非質(zhì)子溶劑的重量體積比為1：5～200g/ml；所述的路易斯堿選自na2co3、k2co3或cs2co3；步驟④，于0℃～5℃將化合物tm-6a溶于鹵烴類溶劑和/或醇類溶劑中，加入羥胺水溶液和路易斯堿，于10℃～40℃攪拌反應(yīng)1h～12h，即得；其中，所述化合物tm-6a與混合溶劑的重量體積比為1：10～100g/ml；所述化合物tm-6a與羥胺水溶液的重量體積比為1：5～20g/ml；所述化合物tm-6a與路易斯堿的摩爾比為1：2～10；所述混合溶劑中，鹵烴類溶劑與醇類溶劑的體積比為1：0.5～2；所述羥胺水溶液的濃度為30％～70％；所述的路易斯堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。進(jìn)一步地：步驟①，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為2h，所述化合物tm-1a與鹵烴類溶劑的重量體積比為1：5g/ml，所述化合物tm-1a與路易斯酸的重量體積比為1：5g/ml，所述的路易斯酸位三氟乙酸；步驟②，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為2h，所述化合物tm-2a與化合物tm-3a的摩爾比為1：1；所述化合物tm-2a與路易斯堿的摩爾比為1：2，所述化合物tm-2a與鹵烴類溶劑的重量體積比為1：10～15g/ml，所述的路易斯堿為三乙胺；步驟③，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為12h，所述化合物tm-4a與化合物tm-5a的摩爾比為1：1，所述化合物tm-4a與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀的摩爾比為1：0.05，所述化合物tm-4a與路易斯堿的摩爾比為1：2，所述化合物tm-4a與極性非質(zhì)子溶劑的重量體積比為1：20～25g/ml，所述的路易斯堿選自na2co3或k2co3；步驟④，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為2h，所述化合物tm-6a與混合溶劑的重量體積比為1：30g/ml，所述化合物tm-6a與羥胺水溶液的重量體積比為1：10g/ml，所述化合物tm-6a與路易斯堿的摩爾比為1：5，所述混合溶劑中，鹵烴類溶劑與醇類溶劑的體積比為1：1。進(jìn)一步地：步驟①，所述鹵烴類溶劑選自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一種或兩種以上；步驟②，所述鹵烴類溶劑選自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一種或兩種以上；步驟③，所述惰性氣體選自氮?dú)?、氬氣、氦氣中的任意一種或兩種以上，所述極性非質(zhì)子溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶中的任意一種或兩種以上；步驟④，所述鹵烴類溶劑選自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一種或兩種以上，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇的任意一種或兩種以上。本發(fā)明提供了所述的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其晶型、或其溶劑合物、或其同位素體在制備組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬镏械膽?yīng)用。進(jìn)一步地，所述的藥物是抑制hdac1、hdac3、hdac6中一種或幾種酶的藥物。本發(fā)明提供了所述的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其晶型、或其溶劑合物、或其同位素體在制備治療和/或預(yù)防細(xì)胞增殖異常疾病、自身免疫疾病、炎癥、神經(jīng)變性疾病或病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了所述的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其晶型、或其溶劑合物、或其同位素體在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。進(jìn)一步地，所述的藥物是治療和/或預(yù)防肝癌的藥物。本發(fā)明提供了一種抑制組蛋白去乙?；傅乃幬锝M合物，它是以所述的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其晶型、或其溶劑合物、或其同位素體為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備得到的制劑。進(jìn)一步地，所述的制劑為口服給藥制劑、舌下給藥制劑、頰給藥制劑、透皮吸收制劑或注射制劑。本發(fā)明制備得到了以下具有良好組蛋白去乙?；敢种苹钚缘幕衔铮?jiàn)表1：表1本發(fā)明制備的化合物本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)iupac(國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))或cas(化學(xué)文摘服務(wù)社，columbus，oh)命名系統(tǒng)命名。關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語(yǔ)的定義：除非另有說(shuō)明，本文中基團(tuán)或者術(shù)語(yǔ)提供的初始定義適用于整篇說(shuō)明書的該基團(tuán)或者術(shù)語(yǔ)；對(duì)于本文沒(méi)有具體定義的術(shù)語(yǔ)，應(yīng)該根據(jù)公開(kāi)內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。碳?xì)浠鶊F(tuán)中碳原子含量的最小值和最大值通過(guò)前綴表示，例如，前綴ca～cb烷基表明任何含“a”至“b”個(gè)碳原子的烷基。因此，例如，c1～c4烷基是指包含1～4個(gè)碳原子的烷基；取代的c1～c6烷基是指烷基中包含1～6個(gè)碳原子，不將取代基的碳原子數(shù)計(jì)算在內(nèi)。烷基是直鏈或支鏈的飽和烴基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指具有環(huán)雜原子的非芳香族環(huán)系的基團(tuán)，可以是飽和的也可以是部分不飽和的。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。術(shù)語(yǔ)“鹽”和“可藥用的鹽”是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽(內(nèi)鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過(guò)將上述化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)(例如等當(dāng)量)進(jìn)行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過(guò)濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”包括立體中心(例如帶有4個(gè)不同取代基的碳)、軸不對(duì)稱例如有關(guān)鍵、平面不對(duì)稱及其混合物的存在。本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括了同位素標(biāo)記的化合物，所述同位素標(biāo)記化合物是指與本文中所列化合物相同，但是其中的一個(gè)或多個(gè)原子被另一個(gè)原子取代，該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見(jiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)?？梢砸胧?i)化合物中的同位素包括氫、碳、氮、氧、硫，即2h,3h、13c、14c、15n、17o、18o、35s。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(i)的化合物及其立體異構(gòu)體，以及該化合物、立體異構(gòu)體的可藥用的鹽均應(yīng)包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“同位素體”是指其中天然同位素豐度的至少一個(gè)原子被不同于天然豐度的同位素富集形式置換的化合物的任何形式。同位素體可以氫置換為氘和/或氚為基礎(chǔ)。同樣地，天然豐度的12c可被13c或14c置換、天然豐度的14n可被15n置換，天然豐度的16o被17o或18o置換等或任何組合。同位素體可包括化合物內(nèi)的任何數(shù)目的原子被同位素富集形式置換?？蓪?shí)現(xiàn)同位素富集到任何程度。本發(fā)明中的關(guān)鍵中間體和化合物進(jìn)行分離和純化，所使用的方式是有機(jī)化學(xué)中常用的分離和純化方法且所述方法的實(shí)例包括過(guò)濾、萃取、干燥、旋干和各種類型的色譜?？蛇x擇地，可以使中間體不經(jīng)純化即進(jìn)行下一步反應(yīng)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的一種或多種化合物可以彼此聯(lián)合使用。也可選擇將本發(fā)明的化合物與任何其它的活性試劑結(jié)合使用，用于制備調(diào)控細(xì)胞功能或治療疾病的藥物或藥物組合物。如果使用的是一組化合物，則可將這些化合物同時(shí)、分別或有序地對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行給藥。本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、和局部給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無(wú)菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料，是指除活性成分以外包含在劑型中的物質(zhì)。本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會(huì)改變上述藥物組合物在疾病治療過(guò)程中的主導(dǎo)地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，這些輔助功效僅僅是對(duì)該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域慣用的輔助治療方式。若將上述輔助性成分與本發(fā)明藥物組合物配合使用，仍然應(yīng)屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。本發(fā)明所述的化合物，具有誘導(dǎo)分化、免疫調(diào)節(jié)、阻礙細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的活性以及很好的hdac亞型選擇性，旨在對(duì)各種癌癥具有更好的療效，同時(shí)克服目前的hdac抑制劑的毒副作用，如貧血、缺血性中風(fēng)、深部靜脈血栓形成、血小板減少和嘔吐等。本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)新穎的化合物，表現(xiàn)出良好的組蛋白去乙?；敢种苹钚?，對(duì)癌細(xì)胞具有顯著的抑制作用，為臨床治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常相關(guān)的疾病提供了一種新的用藥選擇。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得。實(shí)施例1、n-羥基-1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備1、1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯的制備冰浴下將n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(10.0g,39.2mmol,生產(chǎn)廠家：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)溶于50.0ml二氯甲烷溶液中，然后滴加50.0ml三氟乙酸，攪拌。慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)液濃縮得黃色的油狀物1,2,3,6-四氫-吡啶4-甲酸乙酯(5.80g，37.4mmol，產(chǎn)率96％)。ms(esi)m/z156(m+1)+。2、1-((4-溴苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯的制備將1,2,3,6-四氫-吡啶4-甲酸乙酯(2.00g,5.40mmol)和三乙胺(1.09g,10.8mmol)溶于二氯甲烷(20.0ml)中，室溫下向反應(yīng)液中加入4-溴苯-1-磺酰氯(1.38g,5.40mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)后，濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化得到白色固體1-((4-溴苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(1.51g,4.05mmol，產(chǎn)率75％)。ms(esi)m/z374(m+1)+。3、1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯的制備將1-((4-溴苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(500mg,1.34mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(506mg,1.34mmol,生產(chǎn)廠家：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(49.0mg,67.0μmol)和碳酸鈉(284mg,2.68mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(12.0ml)中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)溶液加熱到80℃并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)品溶于水中(40.0ml)，并用乙酸乙酯萃取(40.0ml×3)，合并有機(jī)相，濃縮除去溶劑，再經(jīng)過(guò)柱層析純化得到白色固體。所得白色固體溶于二氯甲烷(3.00ml)中，冰浴下滴加三氟乙酸(3.00ml)。滴加完畢后再升至室溫反應(yīng)1小時(shí)，減壓除掉溶劑得到1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(202mg,456μmol,產(chǎn)率34％)。ms(esi)m/z445(m+1)+。4、n-羥基-1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備冰浴下將1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(202mg,456μmol)溶于二氯甲烷(3.00ml)和甲醇(3.00ml)中，然后在攪拌下加入羥胺水溶液(50％,2.00ml)和naoh(83.1mg,2.10mmol)。慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)制備液相純化得到白色固體n-羥基-1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(14.4mg,33.3μmol，產(chǎn)率7.3％)。ms(esi)m/z432(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.44(s,1h),8.31(s,1h),8.06(s,1h),7.86-7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.75-7.73(d,j＝8.4hz,2h),6.35(s,1h),4.39-4.37(m,1h),3.64-3.63(d,j＝2.8hz,2h),3.23-3.21(d,j＝8.8hz,2h),2.87-2.83(m,2h),2.29(br,2h),2.10-2.09(s,2h),2.02-1.97(m,2h)。實(shí)施例2、n-羥基-1-((4’-羥基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-羥基苯硼酸為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4’-羥基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率3.4％)。ms(esi)m/z375(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝9.80(s,1h),7.85-7.83(m,2h),7.79-7.77(m,2h),7.61-7.59(d,j＝8.7,2h),6.90-6.88(d,j＝8.6,2h),6.36(s,1h),3.64-3.63(d,j＝2.6,2h),3.14-3.11(t,j＝5.6,2h),2.32-2.28(m,2h)。實(shí)施例3、n-羥基-1-((3'-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備1、1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪的制備冰浴下將3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(2.00g,9.56mmol)溶解于5.00ml水中，加入2.00ml氫溴酸醋酸溶液和亞硝酸鈉(663mg,10.5mmol)，攪拌半小時(shí)，加入溴化亞銅(4.11g,28.7mmol)，反應(yīng)2小時(shí)，補(bǔ)加溴化亞銅(2.05g,14.4mmol)，再反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液加入200ml水中，加入碳酸鉀固體調(diào)節(jié)溶液ph＝9-10，用二氯甲烷(100ml×5)萃取，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，柱層析純化得到棕色油狀物1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪(600mg,2.20mmol,產(chǎn)率23％)。ms(esi)m/z273(m+1)+。2、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸頻那醇脂的制備室溫下將1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪(500mg,1.83mmol)溶解在1,4-二氧六環(huán)(10.0ml)中，加入醋酸鉀(128mg,1.35mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50.0mg,183μmol)和雙聯(lián)頻那醇硼酸脂(465mg,1.83mmol)，氮?dú)庵脫Q三次，加熱升溫至90℃反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液濃縮，柱層析純化的到棕色油狀物3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸頻那醇脂(300mg,937umol,產(chǎn)率51％)。3、n-羥基-1-((3'-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(10.0g,39.2mmol)、4-溴苯-1-磺酰氯(1.38g,5.40mmol)和(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸頻那醇脂(319mg,1.34mmol)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((3'-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(22.2mg，46.9μmol,總產(chǎn)率3.5％)。ms(esi)m/z475(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.25(s,1h),7.92(d,j＝7.6hz,2h),7.81(d,j＝8.8hz,2h),7.63-7.53(m,2h),7.14(t,j＝8.8hz,1h),6.36(s,1h),3.66(s,2h),3.6-3.09(m,6h),2.32(s,2h),2.24(s,3h)。實(shí)施例4、n-羥基-1-((4'-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備1、4-(4-溴苯基)苯磺酸的制備冰浴下將4-溴聯(lián)苯(10.0g,42.9mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，然后緩慢滴加氯磺酸(6.53g,55.8mmol)。升至室溫反應(yīng)一小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾的到白色固體4-(4-溴苯基)苯磺酸(11.5g,36.7mmol,產(chǎn)率86％)。2、4-(4-溴苯基)苯磺酰氯的制備將4-(4-溴苯基)苯磺酸(10.5g,33.5mmol)溶解于二氯亞砜(60.0ml)中，加熱至80℃反應(yīng)4小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢滴加到冰水(300ml)中，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到白色固體4-(4-溴苯基)苯磺酰氯(11.5g,34.7mmol,產(chǎn)率100％)。3、1-(4-(4-溴苯基)苯基)磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯的制備將1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(5.38g,34.7mmol)溶解于四氫呋喃(80.0ml)和水(80.0ml)中，加入碳酸氫鈉固體(11.9g,139mmol)和4-(4-溴苯基)苯磺酰氯(11.5g,34.7mmol,)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，將有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到白色固體1-(4-(4-溴苯基)苯基)磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(10.5g,23.3mmol,產(chǎn)率67％)。4、1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯的制備將1-(4-(4-溴苯基)苯基)磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(3.00g,6.66mmol)溶解于甲苯(30.0ml)中，加入碳酸銫固體(3.25g,9.99mmol)，2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯(200mg,6.66mmol),三(二亞芐基茚丙酮)二鈀(200mg,6.66mmol),和4-(2-甲氧基乙基)哌嗪(1.44g,9.99mmol),在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至100℃反應(yīng)4小時(shí)，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，經(jīng)柱層析純化得到淡黃色固體1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(2.50g,4.62mmol,產(chǎn)率69％)。5、n-羥基-1-((4'-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備將1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(2.00g,3.89mmol)溶解于甲醇(20.0ml)和二氯甲烷(20.0ml)中，加入羥胺水溶液(6.19g,117mmol)，攪拌10分鐘加入氫氧化鈉固體(779mg,19.5mmol)，室溫反應(yīng)1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入20ml水，二氯甲烷(50ml×5)萃取，合并有機(jī)相，干燥濃縮，柱層析純化的到白色固體n-羥基-1-((4'-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(800mg,1.60mmol,產(chǎn)率41.08％)。ms(esi)m/z502(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.67(br,1h),8.82(br,1h),8.14(s,0.5h),7.89-7.87(m,2h),7.80-7.78(m,2h),7.68-7.66(m,2h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),6.36(s,1h),3.46(s,4h),3.27(s,3h),3.14-3.10(m,2h),2.94-2.91(m,6h),2.28(s,2h)。實(shí)施例5、n-羥基-1-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸頻那醇酯(生產(chǎn)廠家：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率18％)。ms(esi)m/z458(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.80(br,1h),8.57(d,j＝2.4hz,1h),8.15(s,2h),7.99(d,j＝2.8hz,2h),7.91(d,j＝9.2hz,2h),7.80(d,j＝8.8hz,2h),6.98(d,j＝8.8hz,2h),6.36(s,1h),3.65(s,6h),3.14(t,j＝1.6hz,2h),2.62-2.60(m,4h),2.36-2.32(m,4h)。實(shí)施例6、n-羥基-1-(4'-(4-乙基哌嗪-1-基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和1-((4’-(4-甲基乙基哌嗪-1-基)苯硼酸頻那醇酯(生產(chǎn)廠家：上海書亞醫(yī)藥科技有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-(4'-(4-乙基哌嗪-1-基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率13％)。ms(esi)m/z471(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.67(br,1h),8.82(br,1h),8.15(s,1h),7.88(d,j＝8.8hz,2h),7.80(d,j＝3.6hz,2h),7.67(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.37(s,1h),3.64(s,2h),3.40(s,4h),3.12(t,j＝5.6hz,2h),3.03(s,4h),2.88(d,j＝7.2hz,2h),2.28(s,2h),1.18(t,j＝7.2hz,2h)。實(shí)施例7、n-羥基-1-((2-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯和(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸頻那醇酯(生產(chǎn)廠家：韶遠(yuǎn)化學(xué)科技(上海)有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((2-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率2.6％)。ms(esi)m/z475(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.63(br,1h),8.75(s,1h),7.77(t,j＝2hz,1h),7.64(t,j＝6hz,2h),7.53(d,j＝1.6hz,2h),7.51(d,j＝1.2hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),6.38(s,1h),3.70(d,j＝2.4hz,2h),3.37-3.20(m,4h),3.20(t,j＝5.6hz,2h),2.64-2.63(m,4h),2.35(s,3h),2.34-2.32(m,2h)。實(shí)施例8、n-羥基-1-((4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(n,n-二甲基氨甲基)苯硼酸二甲基丁二醇酯鹽酸鹽(生產(chǎn)廠家：百靈威科技有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率20.1％)。ms(esi)m/z416(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.27(s,1h),7.93(d,j＝7.6hz,2h),7.85(d,j＝8.8hz,2h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),6.33(s,1h),3.67(d,j＝2.4hz,2h),3.14(t,j＝5.6hz,2h),2.44(s,6h),2.27(s,2h)。實(shí)施例9、n-羥基-1-((4'-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(生產(chǎn)廠家：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率5.6％)。ms(esi)m/z471(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.21(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),6.33(s,1h),3.72-3.64(m,4h),3.12(t,j＝5.6hz,2h),2.61(s,3h),2.42(s,3h),2.28(s,2h),1.16(s,3h)。實(shí)施例10、n-羥基-1-((4'-(哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-(哌嗪-1-基)苯基)硼酸頻哪醇酯(生產(chǎn)廠家：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率11.3％)。ms(esi)m/z443(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.21(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),6.33(s,1h),3.72-3.64(m,4h),3.12(t,j＝5.6hz,2h),2.61(s,3h),2.42(s,3h),2.28(s,2h),1.16(s,3h)。實(shí)施例11、n-羥基-1-((4'-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(生產(chǎn)廠家：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率7.4％)。ms(esi)m/z483(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.86(d,j＝8.6,2h),7.78(d,j＝8.0,2h),7.64(d,j＝8.9,2h),7.05(d,j＝8.9,2h),6.36(s,1h),3.65-3.64(m,2h),3.21-3.16(m,4h),3.14-3.12(t,j＝5.7,2h),2.69-2.67(m,4h),3.42-3.29(m,2h),1.68-1.65(m,1h),0.46-0.44(m,2h),0.37-0.35(m,2h)。實(shí)施例12、n-羥基-1-((4'-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備1、2-(4-溴苯基)-n,n二甲基乙酰胺的制備將4-溴苯乙酸(2.00g,9.30mmol)溶解于二氯甲烷(50.0ml)中，然后加入n,n-二異丙基乙胺(3.61g,27.9mmol,4.87ml),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(3.57g,18.6mmol),1-羥基苯并三唑(2.51g,18.6mmol)和二甲胺(2.10g,46.5mmol)攪拌反應(yīng)兩小時(shí)。將反應(yīng)液倒入50.0ml水中，用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析純化得到無(wú)色油狀物2-(4-溴苯基)-,n,n二甲基乙酰胺(2.00g,8.26mmol,產(chǎn)率88.82％)。2、2-(4-溴苯基)-n,n二甲基乙胺的制備冰浴下將2-(4-溴苯基)-n,n二甲基乙酰胺(2.00g,8.26mmol)溶解于四氫呋喃(50.0ml)中，加入四氫鋰鋁(245mg,6.44mmol)，反應(yīng)一小時(shí)。加入1nnaoh淬滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾液濃縮，柱層析純化得到無(wú)色油狀物2-(4-溴苯基)-,n,n二甲基乙胺(800mg,3.51mmol,產(chǎn)率65.30％)。3、4-((n,n二甲胺基)乙基)苯硼酸頻那醇脂的制備室溫下將2-(4-溴苯基)-n,n二甲基乙胺(800mg,3.51mmol)加入到1.4-二氧六環(huán)(10.0ml)中再加入雙聯(lián)頻那醇硼酸脂(891mg,3.51mmol)，醋酸鉀(369mg,5.27mmol),[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(80.0mg,3.51mmol),氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至90℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，柱層析純化得到棕色油狀物4-(n,n二甲基-乙胺基)苯硼酸頻那醇脂(500mg,1.82mmol,產(chǎn)率51.76％)。4、n-羥基-1-((4'-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(10.0g,39.2mmol)、4-溴苯-1-磺酰氯(1.38g,5.40mmol)和(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯硼酸頻那醇脂(369mg,1.34mmol)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(30.5mg，71.0μmol,總產(chǎn)率5.3％)。ms(esi)m/z430(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.29(s,0.7h),7.91(d,j＝8.8hz,2h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),6.34(s,1h),3.76-3.66(m,4h),3.13(t,j＝5.2hz,2h),3.02-2.90(m,4h),2.59(s,6h),2.28(s,2h)。實(shí)施例13、n-羥基-1-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、6-溴吡啶-3-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸頻哪醇酯(生產(chǎn)廠家：韶遠(yuǎn)化學(xué)科技(上海)有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率12.6％)。ms(esi)m/z458(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.87(s,1h),8.24(s,1h),8.14-8.02(m,3h),7.06(d,j＝9.2hz,2h),6.34(s,1h),3.71(s,2h),3.33(s,4h),3.19(t,j＝5.2hz,2h),2.67(s,4h),2.59-2.34(m,3h),2.27(s,2h)。實(shí)施例14、n-羥基-1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備1、1-((4-(1-(叔氧羰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯的制備將1-((4-溴)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(1.00g，2.67mmol)溶解dmf(12.0ml)和水(4.00ml)中，加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00mg,2.67mmol,生產(chǎn)廠家：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀和碳酸鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)下80℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。將乙酸乙酯(60.0ml)和水(40.0ml)加入反應(yīng)液中萃取分出有機(jī)層，再用乙酸乙酯(40.0ml×2)萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑。柱層析純化得到1-((4-(1-(叔氧羰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(1.45g，2.17mmol，產(chǎn)率81％)。2、1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽的制備將1-((4-(1-(叔氧羰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(1.45g，2.17mmol)溶解于二氯甲烷(20.0ml)，加入5.00ml濃鹽酸(12n)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液蒸除溶劑后得到1((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.22g，2.54mmol，產(chǎn)率95％)。3、1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯的制備將1((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(400mg，900μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(12.0ml)。加入甲醛水溶液(40％，338mg，4.50mmol)和三乙?；饸浠c(936mg，4.50mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。將二氯甲烷(40.0ml)和水(20.0ml)加入反應(yīng)液中分出有機(jī)層，再用二氯甲烷萃取(20ml×2)。然后合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗后，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干后柱層析純化得到產(chǎn)品1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(345mg，87.0μmol，產(chǎn)率11.5％)。4、1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-(n-羥基)甲酰胺的制備將1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(345mg，750μmol)溶解于二氯甲烷(5.00ml)和甲醇(5.00ml)。降至0℃后加入羥胺水溶液(50％，2.00ml)和氫氧化鈉(150mg，3.76mmol)，升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。用鹽酸(1n)調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至中性后，旋干，用甲醇溶解產(chǎn)品。濃縮后制備高效液相純化得到產(chǎn)品1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-(n-羥基)甲酰胺(44.5mg，200μmol，產(chǎn)率7.28％)。ms(esi)m/z446(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.18(s,1h),8.04(s,1h),7.85-7.83(d,j＝8.4hz,2h),7.75-7.73(d,j＝8.8hz,2h),6.36(s,1h),4.20-4.15(m,1h),3.64-3.63(d,j＝2.8hz,2h),3.13-3.10(t,j＝6.0hz,2h),2.94-2.91(d,j＝11.6hz,2h),2.27-2.25(m,2h),2.20(s,3h),2.18-2.04(m,2h),2.04-1.98(m,4h)。實(shí)施例15、n-羥基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸頻哪醇酯(生產(chǎn)廠家：韶遠(yuǎn)化學(xué)科技(上海)有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率6.1％)。ms(esi)m/z457(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.87-7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.84-7.82(d,j＝9.2hz,2h),7.79-7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.06-7.04(d,j＝8.8hz,2h),6.73-6.71(m,1h),4.93-4.90(m,1h),3.46-3.37(m,2h),3.26-3.23(m,4h),2.75-2.73(m,1h),2.52-2.50(m,4h),2.26(s,3h),1.83-1.79(m,1h),1.64-1.61(m,1h)。實(shí)施例16、n-羥基-1-((4-(1-乙?；哙?4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以1((4-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽和乙酸酐為原料,按照實(shí)施例14中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率14.9％)。ms(esi)m/z474(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.45(s,1h),8.05(s,1h),7.84-7.83(d,j＝8.4,1h),7.75-7.73(d,j＝8.4hz,2h),6.36(s,1h),4.26-4.20(m,1h),3.64-3.63(d,j＝2.8hz,2h),3.12-3.10(t,j＝2.4hz,2h),3.02-2.99(d,j＝11.6hz,2h),2.43(s,3h),2.36-2.23(m,4h),2.28-2.05(m,4h)。實(shí)施例17、n-羥基-1-((4-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備1、1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪的制備將5-溴-2-氯吡啶(1.00g,5.19mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(899mg,6.23mmol)和碳酸鉀(1.08g,8.00mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50.0ml)，加熱至70℃并攪拌過(guò)夜后蒸除溶劑，柱層析純化后得到1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪(500mg,1.66mmol，產(chǎn)率32％)。ms(esi)m/z300(m+1)+。2、1-((4-(6-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)-1,2-，3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備將1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪(450mg,1.50mmol)溶于15.0ml乙醇中，加入氯[(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2-氨基聯(lián)苯)]鈀(45.8mg),醋酸鉀(441mg,4.50mmol)和2-雙環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(28.6mg,60.0μmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升至80℃反應(yīng)2小時(shí)。再加入1-((4-溴苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(655mg,1.47mmol)和碳酸鉀(610mg,4.41mmol)，升溫至100℃反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完成后蒸除溶劑，經(jīng)柱層析純化得1-((4-(6-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺?；?-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(170mg,290μmol,產(chǎn)率20％)。ms(esi)m/z586(m+1)+。3、n-羥基-1-((4-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備將1-((4-(6-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(170mg,290μmol)加入鹽酸(0.1n,10.0ml)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后制備高效液相純化制得白色固體n-羥基-1-((4-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(25.6mg，46.8μmol，產(chǎn)率16.1％)。ms(esi)m/z502(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.52(d,j＝2.6hz,1h),7.95(dd,j＝2.6,8.9hz,1h),7.86(d,j＝8.6,2h),7.78(d,j＝8.6,2h),6.96(d,j＝9.0,1h),6.32(m,1h),3.65-3.61(m,6h),3.54-3.52(t,j＝5.48,2h),3.25(s,3h),3.11(t,j＝5.5,2h),2.79-2.77(m,6h),2.28-2.25(m,2h)。實(shí)施例18、n-羥基-1-((4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)硼酸頻那醇酯(生產(chǎn)廠家：上海畢得醫(yī)藥科技有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率7.1％)。ms(esi)m/z444(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.25(s,0.4h),7.95-7.93(m,2h),7.87-7.85(m,2h),7.81-7.79(m,2h),7.61-7.59(m,2h),6.33(s,1h),4.14(s.2h),3.66(d,j＝4.0hz,2h),3.14(t,j＝4.0hz,2h),2.95-2.90(m,4h),2.27(s,2h),1.16(t,j＝8.0hz,6h)。實(shí)施例19、n-羥基-1-((4'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(哌啶甲基)苯硼酸頻那醇酯(生產(chǎn)廠商：百靈威科技有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率5.1％)。ms(esi)m/z456(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.4(s,1h),7.93(d,j＝8.2hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),6.36(s,1h),3.66(m,4h),3.14(t,j＝6.0hz,2h),2.32-2.35(m,6h),1.49-1.52(m,4h),1.39-1.41(m,2h)。實(shí)施例20、n-羥基-1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶唑-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基-1-哌嗪甲基)苯硼酸頻哪酯(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶唑-4-甲酰胺(總產(chǎn)率5.5％)。ms(esi)m/z471(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),6.36(s,1h),3.66-3.67(d,j＝4.0hz,2h),3.52(s,1h),3.14-3.17(m,2h),2.4-2.42(m,6h),2.32-2.37(m,4h),2.19(s,3h)。實(shí)施例21、n-羥基-1-((4'-(嗎啉甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(嗎啉甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率6.3％)。ms(esi)m/z458(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),6.36(s,1h),3.66(s,1h),3.57-3.60(m,4h),3.52(s,4h),3.13-3.16(m,2h),2.38(m,4h),2.31(s,2h)。實(shí)施例22、n-羥基-1-((4'-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲?；?-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(二甲基氨基)乙基)氨基甲?；?苯基)硼酸(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率7.8％)。ms(esi)m/z473(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.6(s,1h),7.98-8.01(m,4h),7.86-7.89(m,4h),6.37(s,1h),3.67(m,2h),3.40-3.43(m,2h),3.14-3.17(m,2h),2.56-2.58(m,2h),2.29-2.31(m,8h)。實(shí)施例23、n-羥基-1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(生產(chǎn)廠家：韶遠(yuǎn)科技(上海)有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率1.6％)。ms(esi)m/z457(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.16(s,1h),7.92-7.89(m,2h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.19-7.23(m,1h),6.99-7.05(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),6.36(s,1h),3.65(d,j＝3.2,2h),3.26-3.24(m,5h),3.13(t,j＝5.6hz,2h),2.48-2.44(m,3h),2.36-2.28(m,2h),2.23(s,3h)。實(shí)施例24、n-羥基-1-((4-(6-(4-甲基-1,4-二氮雜庚烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、1-甲基-1,4-二氮雜庚烷和2,5-二溴吡啶為原料,按照實(shí)施例17中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4-(6-(4-甲基-1,4-二氮雜庚烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率7.8％)。ms(esi)m/z472(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.53(d,j＝2.1hz,1h),8.24(s,1.4h),7.92(d,j＝9.1hz,1h),7.88(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),6.76(d,j＝9.0hz,1h),6.36(s,1h),3.83(s,2h),3.65(d,j＝6.5hz,4h),3.12(t,j＝5.5hz,2h),2.73(s,2h),2.61(s,2h),2.33(t,j＝8.4hz,5h),1.96(s,2h).實(shí)施例25、n-羥基-1-((2'-((二甲胺)甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和2-(n,n-二甲基亞甲基)苯硼酸(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((2'-((二甲胺)甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率5.9％)。ms(esi)m/z416(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.70(s,1h),8.14(s,0.8h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.74–7.52(m,3h),7.44(td,j＝13.0,7.3hz,2h),7.30(d,j＝7.1hz,1h),6.37(s,1h),3.70(d,j＝2.5hz,2h),3.53(s,2h),3.18(t,j＝5.7hz,2h),2.30(s,2h),2.17(s,6h).實(shí)施例26、n-羥基-1-(((4'-(4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴聯(lián)苯、1-(1-甲氧-2-甲丙烷-2-基)哌嗪為原料,按照實(shí)施例4中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-(((4'-(4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率8.4％)。ms(esi)m/z529(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.73–10.62(m,1h),8.88–8.78(m,1h),8.14(s,0.7h),7.87(d,j＝8.6hz,2h),7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.9hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,2h),6.36(s,1h),3.64(s,2h),3.32(d,j＝13.7hz,12h),3.12(t,j＝5.6hz,3h),2.31(s,2h),1.15(s,6h).實(shí)施例27、n-羥基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴聯(lián)苯、1-甲基哌啶-4-胺為原料,按照實(shí)施例4中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率0.5％)。ms(esi)m/z471(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.68(s,1h),10.47(s,1h),8.83(s,0.8h),7.81(d,j＝8.5hz,2h),7.74(d,j＝8.6hz,2h),7.54(d,j＝8.5hz,2h),6.73(d,j＝7.6hz,2h),6.36(s,1h),6.18(s,1h),3.62(s,2h),3.47(d,j＝50.1hz,2h),3.11(t,j＝5.6hz,4h),2.72(s,3h),2.30(s,2h),2.09(d,j＝13.0hz,2h),1.74(d,j＝9.7hz,2h).實(shí)施例28、n-羥基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴聯(lián)苯、1-甲基哌啶-4-胺為原料,按照實(shí)施例4中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率2.7％)。ms(esi)m/z471(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.47(s,1h),8.25(s,1h),7.79(d,j＝8.7hz,2h),7.73(d,j＝8.7hz,2h),7.52(d,j＝8.7hz,2h),6.70(dd,j＝13.8,5.3hz,3h),5.96(d,j＝8.0hz,1h),4.90(dd,j＝8.4,3.9hz,1h),3.51–3.21(m,4h),2.85(d,j＝11.9hz,2h),2.73(d,j＝5.5hz,1h),2.27(s,3h),2.21(t,j＝10.7hz,2h),1.92(d,j＝10.9hz,2h),1.79(s,1h),1.66–1.56(m,1h),1.46(dd,j＝20.8,10.0hz,2h).實(shí)施例29、n-羥基-1-((4'-(4-甲基哌嗪基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪基)苯硼酸頻哪酯(生產(chǎn)廠商：韶遠(yuǎn)科技(上海)有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(4-甲基哌嗪基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率9.3％)。ms(esi)m/z457(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.22(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.77(d,j＝8.0hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝8.0hz,2h),6.32(s,1h),3.63(s,2h),3.33-3.32(m,4h),3.12-3.10(t,2h),2.88-2.87(m,2h),2.51(s,3h),2.27(s,2h)。實(shí)施例30、n-羥基-1-((4'-(4-(1-甲氧基異丙基)哌嗪基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-(1-甲氧基異丙基)哌嗪基)苯硼酸頻哪酯(生產(chǎn)廠商：韶遠(yuǎn)科技(上海)有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(4-(1-甲氧基異丙基)哌嗪基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率0.93％)。ms(esi)m/z515(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.6(br,1h),8.8(br,1h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.77(d,j＝8.0hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.03(d,j＝7.0hz,2h),6.35(s,1h),3.63(s,2h),3.60-3.31(m,2h),3.29-3.25(m,3h),3.22-3.21(m,4h),3.12(t,j＝6.0hz,2h),2.84-2.82(m,1h),2.71-2.70(m,4h),2.30(s,2h),1.01(d,j＝5.0hz,3h)。實(shí)施例31、n-羥基-1-((4'-(2-(二乙基氨基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴苯乙酸和二乙胺鹽酸鹽為原料,按照實(shí)施例12中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(2-(二乙基氨基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率0.16％)。ms(esi)m/z458(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.82(d,j＝8.0hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),6.36(s,1h),3.65(s,2h),3.14(t,j＝8.0hz,2h),2.99-2.86(m,8h),2.31(s,2h),1.12(t,j＝5.0hz,6h)。實(shí)施例32、n-羥基-1-((4-(2-(2-甲氧基乙基)異吲哚啉-5-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、5-溴-2-(2-甲氧基乙基)異吲哚啉為原料,按照實(shí)施例3中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4-(2-(2-甲氧基乙基)異吲哚啉-5-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率率4.9％)。ms(esi)m/z458(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.91(d,j＝8.0hz,2h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.74-7.70(m,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),6.33(s,1h),4.59(d,j＝4.0hz,4h),3.70-3.66(m,4h),3.51-3.49(m,2h),3.33(s,3h),3.13(t,j＝6.0hz,2h),2.28(s,2h)。實(shí)施例33、1-((4'-(1-(二甲氨基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4'-(1-(二甲氨基)乙基苯硼酸(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料，按照實(shí)施例1中的類似步驟制得1-((4'-(1-(二甲氨基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率6.0％)。ms(esi)m/z430(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.78(d,j＝8.0hz,2h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),6.33(s,1h),3.99(s,1h)3.66(s,2h),3.53(s,2h),3.14(s,2h),2.27-2.42(m,8h),1.48(d,j＝6.4hz,3h)。實(shí)施例34、1-((4'-((4-乙基(2-甲氧乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(乙基(2-甲氧乙基)氨基)甲基苯硼酸(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得1-((4'-((4-乙基(2-甲氧乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率1.5％)。ms(esi)m/z474(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),6.36(s,1h),3.66(s,2h),3.64(s,2h),3.43(d,j＝6.0hz,2h),3.32(s,3h),3.14(d,j＝4.8hz2h),2.51-2.64(m,4h),2.32(s,2h),1.00(t,j＝6.8hz,3h)。實(shí)施例35、1-((4'-(1-(二乙胺基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4'-(1-(二乙胺基)乙基苯硼酸(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得1-((4'-(1-(二乙胺基)乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率3.97％)。ms(esi)m/z458(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.4hz,2h),6.33(s,1h),4.03(d,j＝6.68hz,1h),3.66(s,2h),3.16(t,j＝5.36hz,2h),2.68-2.55(m,4h),2.31(s,2h),1.38(d,j＝6.64hz,3h)),1.01(t,j＝7.0hz,6h)。實(shí)施例36、1-((4’-(4-乙酰哌嗪)-1-基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴聯(lián)苯、4-乙?；哙簽樵?按照實(shí)施例4中的類似步驟制得白色固體1-((4’-(4-乙酰哌嗪)-1-基)[1,1’-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率5.6％)。ms(esi)m/z485(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.77(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),6.33(s,1h),4.03(d,j＝6.68hz,1h),3.66(s,2h),3.64(s,2h),3.57(d,j＝4hz,4h),3.24(s,2h),3.18(s,2h),3.10-3.12(m,2h),2.27(s,2h),2.04(s,3h)。實(shí)施例37、n-羥基-1-((4-(2-(2-甲氧乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉為原料,按照實(shí)施例3中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4-(2-(2-甲氧乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)苯基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率8.8％)。ms(esi)m/z472(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.91(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),6.33(s,1h),4.16(s,2h),3.66-3.68(m,4h),3.31(s,3h),3.26(s,2h),3.07-3.14(m,6h),2.28(s,2h)。實(shí)施例38、n-羥基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備1、4-((4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪基)甲基)苯硼酸頻哪醇酯的制備將4-溴甲基苯硼酸頻哪醇酯(1.14g,3.85mmol)、1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪(474mg,2.75mmol)溶于乙腈(20.0ml)中,加入碳酸鈉(874mg,8.25mmol)后室溫下攪拌過(guò)夜，加入水(50.0ml)，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相后用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)柱層析純化得4-((4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪基)甲基)苯硼酸頻哪醇酯(800mg,2.06mmol,產(chǎn)率75％)。2、n-羥基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-((4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪基)甲基)苯硼酸頻哪醇酯為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得n-羥基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率1.6％)。ms(esi)m/z543(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.67(s,1h),8.15(s,0.6h),7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.84(d,j＝8.5hz,2h),7.72(d,j＝8.2hz,2h),7.44(d,j＝8.2hz,2h),6.36(s,1h),3.66(s,2h),3.57(s,3h),3.27(d,j＝7.8hz,7h),3.15(t,j＝5.5hz,3h),2.78(s,4h),2.31(s,2h),1.23–0.98(m,6h)。實(shí)施例39、n-羥基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸頻哪醇酯和1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪為原料,按照實(shí)施例38中的類似步驟制得n-羥基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,4-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率11％)。ms(esi)m/z543(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.47(s,1h),8.20(s,1.4h),7.92(d,j＝8.6hz,2h),7.85(d,j＝8.6hz,2h),7.71(d,j＝8.3hz,2h),7.42(d,j＝8.2hz,2h),6.73(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),4.92(dd,j＝8.4,4.0hz,1h),3.50(s,2h),3.43(dd,j＝10.6,7.0hz,2h),3.23(s,3h),3.20(s,2h),2.74(d,j＝5.7hz,1h),2.57(d,j＝21.2hz,4h),2.38(s,4h),1.79(s,1h),1.62(d,j＝4.6hz,1h),0.97(s,6h)。實(shí)施例40、n-羥基-1-((4'-(((2-(二甲胺)乙基)胺)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸頻哪醇酯和n,n-二甲基乙二胺為原料,按照實(shí)施例38中的類似步驟制得n-羥基-1-((4'-(((2-(二甲胺)乙基)胺)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率11％)。ms(esi)m/z459(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.68(s,1h),8.14(s,0.4h),7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.86(d,j＝8.4hz,2h),7.81(d,j＝8.1hz,2h),7.65(d,j＝8.0hz,2h),6.37(s,1h),4.12(s,2h),3.66(s,2h),3.19–3.12(m,4h),3.10(s,2h),2.56(s,6h),2.31(s,2h)。實(shí)施例41、n-羥基-1-((4'-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)亞甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸頻哪醇酯和n,1-二甲基哌啶-4-胺為原料,按照實(shí)施例38中的類似步驟制得n-羥基-1-((4'-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)亞甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率0.45％)。ms(esi)m/z499(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝10.68(s,1h),8.83(s,1h),7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.78(s,2h),7.65(br,2h),6.36(s,1h),4.23(m,2h),3.67(s,2h),3.46(m,2h),3.15(t,j＝6.0hz,2h),2.95(m,2h),2.70(s,3h),2.30-2.08(m,8h)。實(shí)施例42、n-羥基-1-((4'-((4-(2-甲氧乙基)1-哌嗪基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸頻哪醇酯和4'-(4-(2-甲氧乙基)1-哌嗪(生產(chǎn)廠商：南京愛(ài)里凱德化工有限公司)為原料,按照實(shí)施例38中的類似步驟制得n-羥基-1-((4'-((4-(2-甲氧乙基)1-哌嗪基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率1.9％)。ms(esi)m/z515(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.44(d,j＝8.0hz,2h),6.33(s,1h),3.66(s,2h),3.53(s,2h),3.42-3.45(m,2h),3.20(s,3h)3.13(s,2h),2.46-2.60(m,8h),2.27(s,2h)。實(shí)施例43、1-((4'-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸頻哪醇酯和n-乙基哌嗪為原料,按照實(shí)施例38中的類似步驟制得1-((4'-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-n-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酰胺(總產(chǎn)率2.2％)。ms(esi)m/z485(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),6.36(s,1h),3.66(s,2h),3.54(s,2h),3.14(d,j＝4.8hz2h),2.31-2.51(m,8h),1.48(t,j＝6.8hz,3h)。實(shí)施例44、n-羥基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-2,3,6,7-四氫-1h-氮雜-4-甲酰胺的制備以n-叔丁氧羰基-2,3,6,7-四氫-1h-氮雜卓-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪基)苯硼酸頻哪酯(生產(chǎn)廠商：韶遠(yuǎn)科技(上海)有限公司)為原料,按照實(shí)施例1中的類似步驟制得白色固體n-羥基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)磺?；?-2,3,6,7-四氫-1h-氮雜-4-甲酰胺(總產(chǎn)率4.2％)。ms(esi)m/z471(m+1)+。1hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.24(s,1h),7.82(d,j＝8.0hz,2h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),6.29(s,1h),3.58(s,2h),3.33-3.32(m,4h),3.12-3.10(t,2h),2.86-2.85(m,4h),2.48(s,3h),2.26(s,2h)。為了說(shuō)明本發(fā)明的有益效果，本發(fā)明提供以下試驗(yàn)例：試驗(yàn)例1生物學(xué)活性檢測(cè)在底物去乙?；瘷z測(cè)中對(duì)本發(fā)明化合物的hdac抑制活性進(jìn)行檢測(cè)。a：去乙?；?的酶活性檢測(cè)(#50076，bpsbioscience)：hdac6脫去底物上的乙酰基，使得底物活化，能夠被后續(xù)加入的顯色液作用并釋放熒光基團(tuán)，其熒光信號(hào)的大小反映了hdac6的活力。該酶的ic50檢測(cè)方法在chupingxu,elisabettasoragniimprovedhistonedeacetylaseinhibitorsastherapeuticsfortheneurdegenerativediseasefriedreich’sataxia:anewsyntheticroute中公開(kāi)?？偡磻?yīng)體系中(100μl/well)含0.35ng/μl的hdac6，20μm底物及不同濃度的化合物。37℃孵育30分鐘后測(cè)定其熒光信號(hào)，從所得數(shù)據(jù)確定化合物的抑制作用并將其與化合物濃度作圖，得到濃度響應(yīng)曲線，按照四參數(shù)模型擬合ic50值。b：去乙?；?酶活性檢測(cè)(#50003，bpsbioscience)：hdac3脫去底物上的乙酰基，使得底物活化，能夠被顯色液作用并釋放熒光基團(tuán)，其熒光信號(hào)的大小反映了hdac3的活力。該酶的ic50檢測(cè)方法在chupingxu,elisabettasoragniimprovedhistonedeacetylaseinhibitorsastherapeuticsfortheneurdegenerativediseasefriedreich’sataxia:anewsyntheticroute中公開(kāi)?？偡磻?yīng)體系中(100μl/well)含0.16ng/μl的hdac3,10μm底物及不同濃度的化合物。于ex/em＝360/460在線檢測(cè)熒光信號(hào)。從所得數(shù)據(jù)確定化合物的抑制作用并將其與化合物濃度作圖，得到濃度響應(yīng)曲線，按照四參數(shù)模型擬合ic50值。c：去乙?；?酶活性檢測(cè)：hdac1脫去底物上的乙?；?，使得底物活化，能夠被顯色液作用并釋放熒光基團(tuán)，其熒光信號(hào)的大小反映了hdac1的活力。該酶的ic50檢測(cè)方法在chupingxu,elisabettasoragniimprovedhistonedeacetylaseinhibitorsastherapeuticsfortheneurdegenerativediseasefriedreich’sataxia:anewsyntheticroute中公開(kāi)?？偡磻?yīng)體系中(100μl/well)含0.28ng/μl的hdac1,10μm底物及不同濃度的化合物。于ex/em＝360/460在線檢測(cè)熒光信號(hào)。從所得數(shù)據(jù)確定化合物的抑制作用并將其與化合物濃度作圖，得到濃度響應(yīng)曲線，按照四參數(shù)模型擬合ic50值。按照上述方法對(duì)實(shí)施例制備的化合物進(jìn)行去乙?；?、3、6(即hdac1、hdac3、hdac6)的酶活性檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，其中測(cè)定各化合物的ic50按照說(shuō)明分類，表2中：“+”表示ic50測(cè)定大于500nm；“++”表示ic50小于500nm大于100nm；“+++”表示ic50小于100nm表2化合物對(duì)hdac1、hdac3、hdac6的抑制活性化合物活性(hdac1)活性(hdac3)活性(hdac6)1nd+++++2nd+++++6+++ndnd8+++ndnd12+++ndnd13+++ndnd15+++ndnd18+++ndnd19+++nd+++29+++++++++44+++++++nd:數(shù)據(jù)正在檢測(cè)分析中。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有良好的組蛋白去乙?；敢种苹钚?，可以用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎癥、神經(jīng)變性疾病或病毒性疾病等由組蛋白去乙?；富钚援惓Ｋ鶎?dǎo)致的疾病。試驗(yàn)例2細(xì)胞測(cè)定–細(xì)胞生長(zhǎng)抑制測(cè)定材料和試劑hepg2細(xì)胞株、hct-116細(xì)胞株均購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院；dmem高糖培養(yǎng)基和mem培養(yǎng)基購(gòu)自hyclone；胎牛血清購(gòu)自gibco公司；胰蛋白酶購(gòu)自invitrogenshanghai；cck-8試劑盒購(gòu)自碧云天生物技術(shù)研究所(beyotime)；其余細(xì)胞培養(yǎng)皿等耗材均購(gòu)自康寧中國(guó)公司(corningchina)?；衔镒饔们暗募?xì)胞準(zhǔn)備用胰蛋白酶消化對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的hepg2細(xì)胞、hct-116細(xì)胞，取均勻細(xì)胞懸液計(jì)數(shù)后以含10％血清的培養(yǎng)基調(diào)整細(xì)胞密度為1500個(gè)細(xì)胞/孔，重新接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，培養(yǎng)體積200μl，于37℃，5％co2培養(yǎng)箱培養(yǎng)；培養(yǎng)24小時(shí)即可用于實(shí)驗(yàn)?；衔镒饔脤⑴囵B(yǎng)24小時(shí)的細(xì)胞從培養(yǎng)箱中取出，吸出孔板中培養(yǎng)液，每孔加入200μl用含10％胎牛血清的培養(yǎng)基配制好的化合物溶液，每個(gè)濃度5個(gè)平行，設(shè)置dmso作為陰性對(duì)照，于37℃，5％co2培養(yǎng)培養(yǎng)72小時(shí)進(jìn)行cck-8檢測(cè)。cck-8檢測(cè)取無(wú)血清培養(yǎng)基和cck-8溶液，按照10:1的比例配制成cck-8工作液(該過(guò)程需要避光)。將培養(yǎng)72小時(shí)的細(xì)胞從培養(yǎng)箱中取出，吸出孔板中培養(yǎng)液，每孔加入120μlcck-8工作液，同時(shí)在無(wú)細(xì)胞的孔板中加入120μlcck-8工作液，作為空白對(duì)照，37℃，5％co2培養(yǎng)箱培養(yǎng)1小時(shí)(該過(guò)程需要避光)。從培養(yǎng)箱中取出孔板，每孔吸取100μl溶液到新的96孔板中，于450nm讀取吸光度(該過(guò)程需要避光)。數(shù)據(jù)處理：tx：化合物作用72小時(shí)后，cck-8測(cè)得的吸光度c：陰性對(duì)照孔培養(yǎng)72小時(shí)，cck-8測(cè)得的吸光度b：空白對(duì)照孔，cck-8測(cè)得的吸光度在上述測(cè)定中運(yùn)行實(shí)施例制備的化合物，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3，其中測(cè)定的各化合物的一次或多次運(yùn)行的最高ec50按照說(shuō)明分類，表3中：“+”表示該化合物的ec50測(cè)定大于100nm；“++”表示該化合物的ec50測(cè)定小于100nm；表3化合物對(duì)癌細(xì)胞的抑制活性化合物hepg2hct-116化合物hepg2hct-1161+nd2++nd3++nd4++nd5++nd6++++7++++8++++9++nd10++nd11++nd12++++13++++14+nd15++++17+nd18++++19++++20++++21++++22+nd24++nd29++++44+ndnd：尚未進(jìn)行檢測(cè)分析。試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物對(duì)癌細(xì)胞具有顯著的抑制作用。綜上所述，本發(fā)明提供的式ⅰ所示的新化合物，表現(xiàn)出良好的組蛋白去乙?；敢种苹钚?，對(duì)癌細(xì)胞具有顯著的抑制作用，為臨床治療與組蛋白去乙?；富钚援惓Ｏ嚓P(guān)的疾病提供了一種新的選擇。當(dāng)前第1頁(yè)12