本申請(qǐng)是母案為中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)201080032055.0的分案申請(qǐng)201510021597.2的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般地涉及化合物用于制備用來(lái)治療與過(guò)早衰老有關(guān)的疾病的組合物的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物和含有它們的組合物和組合物可以尤其用來(lái)抑制、預(yù)防和/或治療早衰。

發(fā)明背景

本發(fā)明關(guān)注的是過(guò)早衰老。所述過(guò)早衰老可以發(fā)現(xiàn)于罹患各種疾病和尤其是吉-哈二氏早衰綜合征(hgps)和hiv感染的患者。

吉-哈二氏早衰綜合征(hgps)是罕見的遺傳障礙，其表型特征是過(guò)早衰老的許多特征。其臨床特征是出生后生長(zhǎng)阻滯，面中部發(fā)育不全，小頜畸形，過(guò)早動(dòng)脈粥樣硬化，缺少皮下脂肪，脫發(fā)和廣泛性骨發(fā)育不良(khalifa,1989-hutchinson-gilfordprogeriasyndrome:reportofalibyanfamilyandevidenceofautosomalrecessiveinheritance.clin.genet.35,125-132.)。在出生時(shí)，患者一般外貌正常，但是在1歲時(shí)患者顯示嚴(yán)重生長(zhǎng)阻滯、脫發(fā)和硬皮病性皮膚變化。他們(甚至青少年時(shí))平均身高約1m，體重通常小于15kg。死亡年齡的范圍是7至28年，中位數(shù)為13.4年。超過(guò)80％的死亡是由于心臟病發(fā)作或充血性心力衰竭。

過(guò)早衰老綜合征已在罹患hiv感染的患者中觀察到。對(duì)于hgps且如下所述，所述過(guò)早衰老的一種機(jī)理途徑能關(guān)聯(lián)于核核纖層蛋白a基因的異常剪接。實(shí)際上，最近有人假設(shè)對(duì)抗hiv的蛋白酶抑制劑還阻斷在hgps中發(fā)生的前核纖層蛋白a向核纖層蛋白a的轉(zhuǎn)化。

罹患過(guò)早衰老的患者大多數(shù)攜帶雜合型沉默突變，其激活lmna前-mrna的外顯子11中隱秘5’剪接位點(diǎn)的使用。該異常剪接事件導(dǎo)致產(chǎn)生具有主要負(fù)面效果的截短蛋白質(zhì)(早衰蛋白(progerin))，其導(dǎo)致觀察到的表型(desandre-giovannoli等人,2003-laminatruncationinhutchinson-gilfordprogeria.science300,2055/pendas等人,2002a-defectiveprelaminaprocessingandmuscularandadipocytealterationsinzmpste24metalloproteinase-deficientmice.nat.genet.31,94-99.)。

過(guò)早衰老綜合征中大多數(shù)，尤其是與吉-哈二氏早衰和hiv感染有關(guān)的那些是由于lmna外顯子11中復(fù)發(fā)的、新形成的點(diǎn)突變：c.1824c>t。該突變局限于特別編碼核纖層蛋白a的基因部分(desandre-giovannoli等人,2003/desandre-giovannoliandlevy,2006-alteredsplicinginprelamina-associatedprematureagingphenotypes.prog.mol.subcell.biol.44,199-232)。其預(yù)測(cè)效果是密碼子608(p.g608g)的沉默氨基酸變化。實(shí)際上，該序列變化不是沉默的，因?yàn)槠湓诳赡艿耐怙@子剪接增強(qiáng)子中發(fā)生。結(jié)果是，隱秘的剪接位點(diǎn)在來(lái)自突變等位基因的轉(zhuǎn)錄物中得以活化，其位于突變上游5個(gè)核苷酸處。

到目前為止，治療途徑主要集中于連接至脂質(zhì)固定物(法呢基脂質(zhì)固定物)的早衰蛋白。該脂質(zhì)通過(guò)特定的細(xì)胞酶蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶固定物連接至早衰蛋白。小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(ftis)可以為患早衰的人帶來(lái)有益效果(fong等人,2006-aproteinfarnesyltransferaseinhibitoramelioratesdiseaseinamousemodelofprogeria.science311,1621-1623)。最近，nicolaslevy小組使用抑制素和氨基二膦酸的組合來(lái)預(yù)防脂肪酸固定至早衰蛋白，從而降低其毒性(varela等人,2008-combinedtreatmentwithstatinsandaminobisphosphonatesextendslongevityinamousemodelofhumanprematureaging.nat.med.14,767-772.)。

在wo2006/081444中，已報(bào)告減少?gòu)囊谆继卣鳛楫惓７鼗问降暮死w層蛋白的法呢基化的疾病或病癥的受試者的細(xì)胞中的至少一種細(xì)胞缺陷的方法，包括向細(xì)胞給藥治療上有效劑量的法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。

最近，在wo2008/003864已報(bào)告使用羥基甲基戊二酰-輔酶a(hmg-coa)還原酶抑制劑和法呢基-焦磷酸合成酶抑制劑，或其有關(guān)的生理學(xué)上可接受的鹽之一，在制備用于治療人類或動(dòng)物、病理學(xué)或非病理學(xué)的病癥的組合物中的用途，所述病癥涉及在比如早衰、限制性皮膚病或生理學(xué)衰老期間異戊二烯基化蛋白在細(xì)胞中的蓄積和/或保持。

在wo2008/115870描述用于治療癌癥的取代喹啉。

在us2008/0161353公開用作治療神經(jīng)病癥的藥物的其它取代喹啉。

發(fā)明概要

目前發(fā)現(xiàn)如下文式(i)中所定義的式(i)衍生物能夠干擾隱秘剪接的使用且展示導(dǎo)致早衰蛋白產(chǎn)生的異常剪接的有效抑制(正如下文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所闡明)，且基于所述活性，該化合物用于治療過(guò)早衰老、尤其是早衰。

因此，本發(fā)明涉及下文定義的式(i)化合物，其用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的藥物。

此外，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的方法，其包括至少一步，該步向罹患上述病癥的患者給予有效量的如下文式(i)中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

本發(fā)明還涉及下文定義的某些特別的衍生物本身。

本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含所述特別的化合物中至少一種。

發(fā)明詳述

本發(fā)明以基于抑制導(dǎo)致早衰蛋白產(chǎn)生的異常剪接的新途徑為基礎(chǔ)。

作為主要負(fù)面突變體的截短核纖層蛋白a，即缺少外顯子11的最后150個(gè)堿基對(duì)的蛋白質(zhì)(也稱為"早衰蛋白")，經(jīng)預(yù)測(cè)導(dǎo)致hgps患者中觀察到的特征表現(xiàn)。由于在老年個(gè)體中觀察到核纖層蛋白a/c剪接的相似變化，本文提出干擾使用隱秘剪接位點(diǎn)的藥物分子會(huì)預(yù)防在生理學(xué)衰老期間與早衰蛋白聚集有關(guān)的副作用。換言之，根據(jù)本發(fā)明的化合物預(yù)防使用lmna的外顯子11中的隱秘5’剪接位點(diǎn)，這使得可以克服與早衰蛋白有關(guān)的有害效果。

根據(jù)第一方面，本發(fā)明的主題涉及式(i)化合物

其中：

意指芳族環(huán)，其中v是c或n且在v是n的情況下，v位于z的鄰、間或?qū)ξ唬布捶謩e形成噠嗪、嘧啶或吡嗪基團(tuán)，

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c4)烷氧基，苯氧基和(c1-c3)烷基，所述烷基任選地被羥基一取代，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1、2或3，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，嗎啉基或嗎啉代基團(tuán)，n-甲基哌嗪基，(c1-c3)氟烷基，(c1-c4)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

z是n或c，

y是n或c，

x是n或c，

w是n或c，

t是n或c，

u是n或c，

并且其中基團(tuán)v、t、u、z、y、x和w是中最多四個(gè)是n，

并且基團(tuán)t、u、y、x和w中至少一個(gè)是n，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)具體實(shí)施方式，本發(fā)明還涉及式(i’)化合物

其中：

意指芳族環(huán)，其中v是c或n且在v是n的情況下，v位于z的鄰、間或?qū)ξ?，也即分別形成噠嗪、嘧啶或吡嗪基團(tuán)，

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，-cooh基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

z是n或c，

y是n或c，

x是n或c，

w是n或c，

并且基團(tuán)v、z、y、x和w中其中最多兩個(gè)是n，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)該具體實(shí)施方式的一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物，其中v是n，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)該具體實(shí)施方式的一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物，其中z是n，v是c，y是n，x是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)該具體實(shí)施方式的又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物，其中z是c，v是c，y是n，x是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)該具體實(shí)施方式的又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是n而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)該具體實(shí)施方式的又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i’)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是c而w是n，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是n，x是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是n，x是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是n而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是c而w是n，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

在一種特別變型中，本發(fā)明涉及式(i)化合物，其中：

z是n或c，y是n或c，x是n或c而w是c，

n等于1，

r是氫原子，-cooh基團(tuán)，(c1-c3)烷基或(c1-c3)氟烷氧基，

r’是氫原子,

r”是氫原子，和

其中基團(tuán)z、y和x中最多兩個(gè)是n，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

在又一特別變型中，式(i)化合物可以如下式(iia)化合物所定義：

其中：

z是n或c，y是n或c，x是n或c，

r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是-cooh基團(tuán)，(c1-c3)烷基或(c1-c3)氟烷氧基，或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。

因此，本發(fā)明拓展至如前文所定義的式(iia)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

本發(fā)明還涉及式(iib)化合物

其中：

y是n或c，

x是n或c，

r5是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基，-no2基團(tuán)和(c1-c3)氟烷基，和

r’和r”如前文所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

本發(fā)明還涉及式(iic)化合物

其中：

y是n或c，

x是n或c，

r5是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基，-no2基團(tuán)和(c1-c3)氟烷基，和

r’和r”如前文所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)第一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ia-1)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子，或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，-cooh基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n是1或2，且有利地是1，并且

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán)，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

本發(fā)明還涉及如前文所定義的式(ia-1)化合物本身，

其中：

r，r”和n如前文所定義，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán)，和

其中r和r’不同時(shí)是氫原子或甲基且r不是溴原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(ia’-1)化合物

其中：

r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是氫原子，-cooh基團(tuán)或(c1-c3)烷基，和

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)第二具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ib-1)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子，或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，-cooh基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，且有利地是1，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-cooh基團(tuán)和-cn基團(tuán)，和

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

本發(fā)明還涉及如前文所定義的式(ib-1)化合物本身，

其中：

r’和r”如前文所定義，

n是1，并且

r是(c1-c3)氟烷氧基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(ib’-1)化合物

其中：

r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是(c1-c3)氟烷氧基或(c1-c4)烷氧基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)第三具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ic-1)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子，或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，-cooh基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

n是1或2，且有利地是1，

r’是氫原子或(c1-c3)烷基，和尤其是氫原子，并且

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

本發(fā)明還涉及如前文所定義的式(ic-1)化合物本身，

其中：

r，r’r”和n如前文所定義，和

其中r和r’不同時(shí)是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(ic’-1)化合物：

其中：

r3和r4中至少一個(gè)是氫原子而另一個(gè)是(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)第四具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(id-1)化合物：

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子，或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，-cooh基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基和-no2基團(tuán)，

n是1或2，且有利地是1，

r’是氫原子或(c1-c3)烷基，和尤其是氫原子，和

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

其本身和如前文所定義身和如前文所定義的式(id-1)化合物也形成本發(fā)明的一部分，條件是在r’是氫原子的情況下，r不是-no2基團(tuán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

式(i’)，(iia)，(iib)，(iic)，(ia-1)，(ib-1)，(ic-1)和(id-1)化合物能夠包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。從而，它們能夠以對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映體，非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合物)都屬于本發(fā)明的范圍。

根據(jù)一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是c，t是c，u是c而w是n，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的對(duì)位，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是n且位于z的對(duì)位，y是c，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的對(duì)位，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的對(duì)位，y是c，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是c，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是n，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的對(duì)位，y是c，x是c，t是c，u是c而w是n，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的對(duì)位，y是c，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是n，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位，y是n，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是c，x是c，t是n，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是c，t是n，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是c，t是c，u是n而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

本發(fā)明的化合物可以以游離堿或與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽形式存在。

式(i)化合物的適宜的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，三氟乙酸鹽，抗壞血鹽，三氟甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽和蘋果酸鹽。

式(i)化合物和/或其鹽可以形成溶劑化物(例如水合物)并且本發(fā)明包括全部所述溶劑化物。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)：

-"鹵素"應(yīng)理解為意指氯，氟，溴，或碘，尤其是表示氯，氟或溴,

-"(c1-c3)烷基"如本文所用分別是指c1-c3伯、仲或叔飽和的烴。實(shí)例是，但不限于，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，

-"(c1-c3)烷氧基"如本文所用分別是指o-(c1-c3)烷基部分，其中烷基如前文所定義。實(shí)例是，但不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，

-"氟烷基"和"氟烷氧基"分別是指如上文所定義的烷基和烷氧基，所述基團(tuán)被至少一個(gè)氟原子取代。實(shí)例是全氟烷基，比如三氟甲基或全氟丙基，并且

-"患者"可以包括人類或哺乳動(dòng)物，比如貓或狗。

根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑，其中t是c，而z、v、y、x、u和w如前文所定義。

根據(jù)又一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑，其中w是c，而z、v、y、x、u和t如前文所定義。

根據(jù)又一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑，其中z是n，v是c，u是c，t是c而w、y和x如前文所定義。

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是c，t是c，u是c而w是n，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的對(duì)位，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是c，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是c，v是c，y是n，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位，y是n，x是c，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是n，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是n且位于z的間位且位于連接至nr”的鍵的鄰位，y是n，x是n，t是c，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的式(i)化合物，其中z是n，v是c，y是c，x是c，t是n，u是c而w是c，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ia)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-no2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-nr1r2基團(tuán)，

r1和r2是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ib)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，苯氧基和(c1-c4)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且優(yōu)選是1或2，

n’如前文所定義且優(yōu)選是1，

r’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基和(c1-c4)烷氧基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ic)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，(c1-c3)氟烷基，-nr1r2基團(tuán)，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(id)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，(c1-c3)氟烷基和(c1-c3)烷氧基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ie)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基和(c1-c3)烷氧基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(if)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ig)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子或鹵素原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ih)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ii)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷氧基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ij)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ik)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子，鹵素原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(il)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(im)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(io)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：-no2基團(tuán)，-cn基團(tuán)和(c1-c3)烷基，所述烷基任選地被羥基一取代，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子，鹵素原子或(c1-c3)氟烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ip)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(iq)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，(c1-c3)烷氧基或(c1-c3)氟烷氧基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：-nr1r2基團(tuán)，n-甲基哌嗪基，(c1-c3)烷氧基和嗎啉代基團(tuán)，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(ir)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是1，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：-nr1r2基團(tuán)，嗎啉代基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明的額外主題是式(iee)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，(c1-c3)烷基或(c1-c3)氟烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義且有利地是2，

r’是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

在上文定義的式(ia)至(iee)化合物的家族中，某些更加特別優(yōu)選用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。這些優(yōu)選的化合物特別地屬于如前文所定義的式(ia)，(ib)，(ic)，(id)，(ie)，(ii)，(ij)，(ik)，(io)，(ip)和(ir)或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

相應(yīng)地，本發(fā)明還涉及選自式(ia)，(ib)，(ic)，(id)，(ie)，(ii)，(ij)，(ik)，(io)，(ip)，(ir)化合物中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

另外，在所述特別優(yōu)選用作其上述用途的化合物中的某些，也即式(ia)，(ib)，(ic)，(ie)，(ii)，(ij)，(ik)和(io)化合物更加特別優(yōu)選用于其用途，如下所述：

從而，根據(jù)更具體實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(ia)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1是氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,

n如前文所定義且更優(yōu)選是1，

n’如前文所定義且更優(yōu)選是1，

r’是氫原子，鹵素原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

仍然根據(jù)該更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明更優(yōu)選集中于式(ia’)化合物,

其中，

r獨(dú)立地代表氫原子，-coor1基團(tuán)或(c1-c3)烷基，

r1如前文所定義，

r”是氫原子,

n是1或2，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(ib)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，(c1-c3)氟烷氧基和苯氧基，

r1是氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,

n如前文所定義且更優(yōu)選是1，

n’如前文所定義，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(ic)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-no2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,

n如前文所定義且更優(yōu)選是1，

n’如前文所定義，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(ie)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,

n如前文所定義且更優(yōu)選是1，

n’如前文所定義，

r’是氫原子或鹵素原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(ii)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或(c1-c3)烷氧基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n如前文所定義且有利地是1，

n’如前文所定義，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(ij)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,

n如前文所定義且更優(yōu)選是2，

n’如前文所定義，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(ik)化合物

其中：

r代表氫原子,

r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,

n如前文所定義且更優(yōu)選是1，

n’如前文所定義，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)又一更具體的實(shí)施方式，本發(fā)明特別集中于式(io)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基和-cn基團(tuán)，

r”如前文所定義且更優(yōu)選是氫原子,

n如前文所定義且更優(yōu)選是1，

n’如前文所定義，

r’是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，

用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

在特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如前文所定義式(ib)、(ie)或(ij)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑的化合物選自：

-(1)(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺

-(2)2-(喹啉-2-基氨基)-異煙酸

-(3)(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺

-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺

-(5)2-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-異煙酸

-(6)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺

-(7)6-(喹啉-2-基氨基)-煙腈

-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺

-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺

-(10)(3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺

-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺

-(12)(5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺

-(13)(5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺

-(14)2-(喹啉-3-基氨基)-異煙酸

-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺

-(16)(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺

-(17)n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(18)8-氯-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(19)4-甲基-n-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(20)4-甲基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(21)3-甲基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(22)3-甲基-n-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈

-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈

-(25)6-氯-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(26)6-氯-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(27)4-甲基-n-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(28)n-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(29)8-氯-n-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈

-(31)n-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(32)n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(33)2-(喹啉-2-基氨基)異煙腈

-(34)n-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(35)8-氯-n-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(36)8-氯-n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(37)8-氯-n-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(38)n-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(39)n-(5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(40)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙腈

-(41)n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(42)n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(43)8-氯-n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(44)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙酸

-(45)4-甲基-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(46)3-甲基-n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(47)5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鎓氯化物

-(48)2-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物

-(49)8-氯-n-(4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(50)8-氯-n-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(51)8-氯-n-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(52)6-((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基煙腈

-(53)8-氯-n-(4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(54)8-甲基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(55)n-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺

-(56)8-氯-n-(3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(57)8-氟-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(58)8-溴-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(59)6-(喹啉-2-基氨基)煙酸甲酯

-(60)6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯

-(61)6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯

-(62)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯

-(63)8-甲氧基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(64)n-(4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺

-(65)2-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2,8-二胺

-(66)n-(4-甲基吡啶-2-基)-5-氨基喹啉-2-胺

-(67)6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯

-(68)8-氯-n-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺

-(69)2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚

-(70)8-氯-n-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺

-(71)6-氯-n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(72)n-(6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺

-(73)n-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺

-(74)3-甲基-n-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺

-(75)4-n-(8-氯喹啉-2-基)-1-n,1-n-二甲基苯-1,4-二胺

-(76)n-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺

-(77)8-氯-n-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺

-(78)4-甲基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(79)n-(4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺

-(80)3-甲基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(81)1-n,1-n-二甲基-4-n-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1,4-二胺

-(82)n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(83)n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(84)n-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(85)n-(4-硝基苯基)喹啉-2-胺

-(86)n-(3-氟苯基)喹啉-2-胺

-(87)8-氯-n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(88)8-氯-n-(3-氟苯基)喹啉-2-胺

-(89)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物

-(90)8-氯-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(91)3-甲基-n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(92)3-甲基-n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(93)3-甲基-n-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(94)8-氯-n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(95)3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物

-(96)6-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺

-(97)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鎓氯化物

-(98)8-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(99)8-氟-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(100)8-甲基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(101)n-(4-丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺

-(102)n-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺

-(103)8-甲氧基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(104)8-氯-n-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺

-(105)n-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺

-(106)n-(3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺

-(107)n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺

-(108)n-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺

-(109)6-氯-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(110)8-溴-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(111)8-甲基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(112)8-氯-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(113)n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(114)4-甲基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(115)3-甲基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(116)8-氟-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(117)8-甲氧基-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺

-(118)n-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺

-(119)8-氯-n-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺

-(120)n-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺

-(121)n-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺

-(122)n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺

-(123)n-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺

-(124)n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺

-(125)n-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺

-(126)n-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺

-(127)n-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺

-(128)n-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺

-(129)8-氯-n-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺

-(130)4-甲基-n-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺

-(131)n-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺

-(132)n-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺

-(133)6-甲基-n-(萘-2-基)吡啶-2-胺

-(134)n-(萘-2-基)吡啶-2-胺

-(135)n-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(136)n-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈

-(138)n-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(139)n-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺

-(140)n-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(141)n-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(142)n-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(143)4-n,4-n-二甲基-7-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4,7-二胺

-(144)4-(嗎啉-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺

-(145)4-甲氧基-n-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺

-(146)4-甲氧基-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺

-(147)4-n,4-n-二甲基-7-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4,7-二胺

-(148)5,8-二甲基-n-(5-甲基吡啶-2-基)異喹啉-6-胺

-(149)5,8-二甲基-n-(5-三氟甲基吡啶-2-基)異喹啉-6-胺

-(150)n-(4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺

-(151)6-氯-n-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(152)6-氯-n-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺

-(153)6-氯-n-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺

-(154)n2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺

-(155)n-(4-丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺

-(156)4-n-(6-氯喹啉-2-基)-1-n,1-n-二甲基苯-1,4-二胺

-(157)8-氯-n-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺

-(158)n1-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺

-(159)n-(3-氨基吡啶-2-基)喹啉-3-胺

-(160)6-氯-n-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(161)n-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(162)n-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(163)n-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇

-(165)n-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺

-(166)n-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺

-(167)4-甲氧基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺

-(168)n-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)喹啉-7-胺

-及其藥學(xué)上可接受的鹽。

在所述化合物中，化合物(2)，(3)，(4)，(5)，(7)，(8)，(9)，(10)，(13)，(15)，(16)，(17)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)，(32)，(33)，(34)，(35)，(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(45)，(59)，(61)，(82)，(83)，(86)，(102)，(105)，(106)，(107)，(108)，(109)，(113)，(120)，(123)，(125)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(145)，(146)和(147)特別有意義。

因此，本發(fā)明包括化合物(2)，(3)，(4)，(5)，(7)，(8)，(9)，(10)，(13)，(15)，(16)，(17)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)，(32)，(33)，(34)，(35)，(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(45)，(59)，(61)，(82)，(83)，(86)，(102)，(105)，(106)，(107)，(108)，(109)，(113)，(120)，(123)，(125)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(145)，(146)和(147)或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，用作預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。

所述上文化合物中的某些是新的并形成本發(fā)明的一部分：(2)，(5)，(7)，(8)，(10)，(13)，(15)，(16)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)，(32)，(33)，(34)，(35)，(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(59)，(61)，(82)，(83)，(86)，(102)，(105)，(106)，(107)，(108)，(109)，(113)，(125)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(145)，(146)和(147)或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，比如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，三氟乙酸鹽，抗壞血鹽，三氟甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽和蘋果酸鹽。

式(i)，(ia)，(ib)，(ic)，(id)，(ie)，(if)，(ig)，(ih)，(ii)，(ij)，(ik)，(il)，(im)，(io)，(ip)，(iq)，(ir)和(iee)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。從而，它們能夠以對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映體，非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合物)屬于本發(fā)明的范圍。

在式(i)化合物中的某些及其藥學(xué)上可接受的鹽是新的并且形成本發(fā)明的一部分，所述鹽是比如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，三氟乙酸鹽，抗壞血鹽，三氟甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽和蘋果酸鹽。

根據(jù)具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ig)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，和(c1-c3)烷氧基，

n是1或2，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

條件是r和r’不同時(shí)是氫原子，

并且在n和n’是1且r是氫原子的情況下，則r’不是-cooh基團(tuán)，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(if)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，和(c1-c3)烷氧基，

n是1或2，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ih)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，和(c1-c3)烷氧基，

n是1或2，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(il)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，和(c1-c3)烷氧基，

n是1或2，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

條件是r和r’不同時(shí)是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(im)化合物

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，和(c1-c3)烷氧基，

n是1或2，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

條件是在n和n’是1且r是氫原子的情況下，r’不是氯原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種。

為了簡(jiǎn)化目的，下述化合物及其相應(yīng)定義稱為"新的化合物"。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ia)化合物本身，

其中：

r”和n如式(ia)中所定義，

n’是1，

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，-no2基團(tuán)，(c1-c3)氟烷氧基和(c1-c3)烷氧基，

r’是氫原子或鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-coor1基團(tuán)，和-cn基團(tuán)，

r1是氫原子或(c1-c3)烷基：

條件是

在r和r’不同時(shí)是氫原子的情況下，

在n是1的情況下，r不是關(guān)于z的鄰位或?qū)ξ坏募谆瑉是n，

在r’是氫原子的情況下，r不是溴原子或氯原子,

在r是氫原子的情況下，r’不是甲基或乙基，-cooh基團(tuán)，cooc2h5基團(tuán)或溴原子，所述溴原子位于連接至nr”的鍵的鄰位，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(ia)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，-no2基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)烷氧基，-cn基團(tuán)，(c1-c3)烷基，-coor1基團(tuán)或鹵素原子,

r”如式(ia)中所定義，

r1如前文所定義，

r’是氫原子，鹵素原子或(c1-c3)烷基，

n’是1，

n是1或2，

條件是

在n是1的情況下，r不是關(guān)于z的鄰位或?qū)ξ坏募谆?，z是n，

在r’是氫原子的情況下，r不是溴原子或氯原子，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更優(yōu)選集中于式(ia’)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)烷基，-no2基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，-cn基團(tuán)，鹵素原子或羥基，

r1如前文所定義，

r”如式(ia)中所定義，

n是1或2，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ib)化合物本身，

其中：

r’和r”如式(ib)中所定義，

n是1，并且

r是氫原子或(c1-c3)氟烷氧基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ic)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，(c1-c3)氟烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，且有利地是1，

n’是1或2，

r”如式(ic)中所定義，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

條件是

r和r’不同時(shí)是氫原子,

在r’是氫原子的情況下，r不是溴原子，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(ic)化合物本身，

其中：

r是氫原子，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)烷基，(c1-c3)烷氧基，-no2基團(tuán)或-coor1基團(tuán)，

n，r”，n’和r1如式(ic)中所定義，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，且優(yōu)選是氫原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(id)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)和-nr1r2基團(tuán)，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，且有利地是1，

n’是1或2，

r"如式(i)中所定義且有利地是氫原子,

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

條件是在r’是氫原子的情況下，r不是-no2基團(tuán)，-nh2基團(tuán)或-cooh基團(tuán)，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(id)化合物本身，其中，

r是氫原子，(c1-c3)烷基，(c1-c3)烷氧基或(c1-c3)氟烷基，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，且有利地是氫原子,

r"如式(i)中所定義且有利地是氫原子,

n是1或2，且有利地是1，

n’是1或2，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ie)化合物

其中：

r，r’，r”n和n’如式(i)中所定義，

條件是

在r是氫原子的情況下，r’不是溴原子,

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ii’)化合物本身，

其中：

r3是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n’如前文所定義且有利地是1，

條件是

在r’是氫原子的情況下，r3不是甲基或三氟甲基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ij’)化合物本身，

其中：

r4是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n’如前文所定義且有利地是1，

條件是

在r’是氫原子的情況下，r4不是甲基

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ij”)化合物本身，

其中：

r4是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n’如前文所定義且有利地是1，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ij”’)化合物本身，

其中：

r4是(c1-c3)氟烷基或(c1-c3)烷基，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

r”如前文所定義且有利地是氫原子,

n’如前文所定義且有利地是1，

條件是

在r’是氯原子或氫原子的情況下，r4不是乙基或甲基，

在r’是甲基或叔丁基的情況下，r4不是甲基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ik)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，且有利地是1，

n’是1或2，

r”如式(ik)中所定義，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(ik)化合物本身，

其中：

r是氫原子,

r”如式(ik)中所定義，

r’是氫原子，鹵素原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，且有利地是1，

n’是1或2，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(io)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1、2或3，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

條件是

在r是氫原子且n’是1的情況下，r’不是羥基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(io)化合物本身，

其中：

r是氫原子，(c1-c3)烷基或-cn基團(tuán)，

n是1、2或3，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，且優(yōu)選是氫原子或(c1-c3)烷基，

r1如式(io)中所定義，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ip)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，且有利地是1，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

條件是

r和r’不同時(shí)是氫原子,

在n和n’是2的情況下，則r和r’不同時(shí)是甲基。

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

根據(jù)又一具體實(shí)施方式，本發(fā)明涵蓋式(ir)化合物本身，

其中：

r獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，-cn基團(tuán)，羥基，-coor1基團(tuán)，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)和(c1-c3)烷氧基，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

n是1或2，且有利地是1，

n’是1或2，

r’是氫原子或選自下述的基團(tuán)：(c1-c3)烷基，鹵素原子，羥基，-coor1基團(tuán)，-no2基團(tuán)，-nr1r2基團(tuán)，(c1-c3)烷氧基和-cn基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

仍然根據(jù)該具體實(shí)施方式，本發(fā)明更特別集中于式(ir)化合物本身，

其中：

r是氫原子或(c1-c3)烷基，

r’是(c1-c3)烷氧基或-nr1r2基團(tuán)，

r”是氫原子或(c1-c4)烷基，

n和n’是1，

r1和r2獨(dú)立地是氫原子或(c1-c3)烷基，

或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。

在所述化合物本身中，化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽特別有意義。

因此，本發(fā)明包括化合物(1)，(2)，(5)-(8)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(75)，(77)-(84)，(86)-(119)，(121)，(124)-(130)，(132)，(135)-(141)，(143)-(147)，(149)-(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽本身。

更優(yōu)選，化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(74)，(105)-(108)，(124)-(130)，(135)-(141)，(145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽特別有意義。

因此，本發(fā)明更優(yōu)選包括化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(74)，(105)-(108)，(124)-(130)，(135)-(141)，(145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽，比如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，三氟乙酸鹽，抗壞血鹽，三氟甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽和蘋果酸鹽。

仍更優(yōu)選，本發(fā)明包括化合物(2)，(5)，(7)，(10)，(13)，(15)，(16)，(18)，(25)，(26)，(28)，(31)-(36)，(38)，(39)，(41)，(42)，(59)，(61)，(105)-(108)，(125)，(128)，(135)-(138)，(145)-(147)及其藥學(xué)上可接受的鹽，比如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，三氟乙酸鹽，抗壞血鹽，三氟甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽和蘋果酸鹽。

本發(fā)明的新化合物，也即式(ia)，(ib)，(ic)，(id)，(ie)，(ik)，(ii’)，(ij’)，(ij”)，(ij”’)，(io)，(ip)和(ir)化合物以及上述的特定化合物，不僅可用作抑制、預(yù)防或治療過(guò)早衰老的試劑，而且還能夠用作抑制、預(yù)防或治療aids或癌癥的試劑，所述癌癥更特別是結(jié)直腸癌，胰腺癌，肺癌包括非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，膀胱癌，膽囊癌，肝癌，甲狀腺癌，黑色素瘤，子宮/子宮頸癌，食道癌，腎癌，卵巢癌，前列腺癌，頭頸癌和胃癌，等。

本發(fā)明的化合物能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的有機(jī)合成常規(guī)方法來(lái)制備。下述一般反應(yīng)程序代表用于制備本發(fā)明化合物的一般方法，且并非意在限制其范圍或效用。

通式(i)化合物能夠根據(jù)下述方案1制備。

方案1

如所述方案中所示，可用兩種途徑來(lái)回收根據(jù)本發(fā)明的式(i)化合物。

所述合成基于偶聯(lián)反應(yīng)，該偶聯(lián)反應(yīng)另選地起始自式(iii)鹵代雙環(huán)，其中x，y，w，t，u，n’，r’和r”如前文所定義而x’是氯原子或溴原子，或者起始自式(v)氯單環(huán)，其中z，v，n和r如前文所定義而x’是氯原子或溴原子。

根據(jù)途徑(a)，將式(iii)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后，在摩爾濃度比為1和2的無(wú)機(jī)堿比如cs2co3或k2co3存在下，在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol％至10mol％的二膦比如xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)或x-phos(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯)存在下，且在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol％至10mol％的催化劑比如pd(oac)2或pd2dba3存在下，加入與式(iii)化合物的摩爾濃度比為1至1.5的式(iv)化合物。然后，可以惰性氣體例如氬下將反應(yīng)混合物在80至120℃例如在90℃加熱，并攪拌15至25小時(shí)例如20小時(shí)。反應(yīng)混合物可以減壓濃縮。

根據(jù)途徑(b)，將式(v)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后，在摩爾濃度比為1至2的無(wú)機(jī)堿比如cs2co3或k2co3存在下，在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol％至10mol％的二膦比如xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)或x-phos(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯)存在下，且在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol％至10mol％的催化劑比如pd(oac)2或pd2dba3存在下，加入相對(duì)式(v)化合物摩爾濃度比為1至1.5的式(vi)化合物。然后，可以在惰性氣體例如氬下將反應(yīng)混合物在80至120℃例如在90℃加熱，并攪拌15至25小時(shí)例如在20小時(shí)。反應(yīng)混合物可以減壓濃縮。

初始式(iii)、(iv)、(v)和(vi)化合物是可商購(gòu)的或者能夠根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。

本發(fā)明的式(i)化合物中某些的化學(xué)結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)分別列于下表i和表ii。

表i

(i)

表ii

附圖說(shuō)明

圖1a是用topo-ta克隆媒介進(jìn)行突變型和野生型結(jié)構(gòu)的克隆的示意圖。

圖1b是經(jīng)培養(yǎng)hela細(xì)胞的轉(zhuǎn)染的示意圖。

圖1c是突變簡(jiǎn)單地增強(qiáng)隱秘剪接位點(diǎn)的選擇效力的示意圖。

圖2a是lmna基因的外顯子11、內(nèi)含子11和外顯子12的部分與螢光素酶cdna融合的示意圖。

圖2b是螢光素酶測(cè)定的示意圖。

圖2c是rt-pcr的示意圖。

下述實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如何制備根據(jù)本發(fā)明的化合物(2)，(3)，(4)，(7)，(8)，(26)，(31)，(82)，(105)，(113)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(146)，(13)，(108)，(16)，(123)，和(38)。所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)已由nmr譜確認(rèn)。

實(shí)施例

pd-催化胺化的典型程序

向2-氯喹啉(82mg，0.5mmol，1當(dāng)量)的叔丁醇(2ml)溶液加入氨基吡啶衍生物/苯胺(0.55mmol，1.1當(dāng)量)，cs2co3(456mg，1.4mmol，2.8當(dāng)量)，xantphos(5.8mg，0.01mmol，2mol％)，pd(oac)2(2.2mg，0.01mmol，2mol％)。在氬下，將反應(yīng)混合物在90℃加熱，并攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，產(chǎn)生化合物(2)，(3)，(4)和(8)。

實(shí)施例1：

2-(喹啉-2-基氨基)-異煙酸-表i的(2)

¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.16(s，1h)，8.72(d，j＝5.2，1h)，8.63(d，j＝9.0，1h)，8.28-8.13(m，2h)，8.05(d，j＝8.0，1h)，7.90(t，j＝7.5，1h)，7.74-7.67(m，2h)，7.67-7.59(m，2h)。

ms(電噴霧)m/z(％)266.1(100)[m+h]⁺。

實(shí)施例2：

(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺-表i的(3)

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.92(s，1h)，8.21(d，j＝5.3，2h)，7.95(d，j＝8.9，1h)，7.89(d，j＝8.4，1h)，7.67(d，j＝8.0，1h)，7.62(t，j＝7.7，1h)，7.40-7.28(m，2h)，6.78(d，j＝5.1，1h)，2.41(s，3h)。

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ154.3，153.3，149.5，147.3，137.7，129.8，127.6，127.1，124.6，123.7，118.7，114.1，113.4，21.7。

ms(電噴霧)m/z(％)236.2(100)[m+h]⁺。

實(shí)施例3：

吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺-表i的(4)

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.38(d，j＝8.4，1h)，8.31(dd，j＝1.0，4.9，1h)，8.01(d，j＝8.9，1h)，7.87(d，j＝8.4，1h)，7.77-7.68(m，3h)，7.64(t，j＝7.7，1h)，7.36(t，j＝7.5，1h)，7.31(d，j＝8.9，1h)，6.94(dd，j＝5.0，7.2，1h)。

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ154.1，153.1，147.8，147.3，138.3，137.8，129.9，127.6，127.2，124.6，123.8，117.4，114.0，113.0。

ms(電噴霧)m/z(％)222.2(100)[m+h]⁺。

實(shí)施例4：

喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺-表i的(8)

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.97(d，j＝8.8，1h)，7.82(d，j＝8.4，1h)，7.69(t，j＝9.4，3h)，7.62(t，j＝7.7，1h)，7.34(t，j＝7.5，1h)，7.23(d，j＝8.7，2h)，6.92(d，j＝8.9，1h)，6.74(s，1h)。

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ153.9，147.6，144.4，139.3，138.1，130.1，127.7，127.1，124.4，123.7，122.5，122.2，121.0，119.1，112.2。

ms(電噴霧)m/z(％)305.0(100)[m+h]⁺。

根據(jù)途徑(a)，將式(iii)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后，在2.8摩爾濃度比的無(wú)機(jī)堿比如cs2co3或k2co3存在下，在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol％的二膦比如xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)或x-phos2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯存在下，且在相對(duì)式(iii)化合物總量的量為2mol％的催化劑比如pd(oac)2,或pd2dba3存在下，加入相對(duì)式(iii)化合物摩爾濃度比為1.1的式(iv)化合物。然后，在氬下，將反應(yīng)混合物在90℃加熱，且攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。然后，將有機(jī)相用水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。然后，可以將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，產(chǎn)生純的化合物(7)，(26)，(31)，(8)，(82)，(105)，(113)，(128)，(135)，(136)，(137)，(138)，(142)，(146)。

根據(jù)途徑(b)，將式(v)化合物置于質(zhì)子溶劑比如叔丁醇中。然后，在2.8摩爾濃度比的cs2co3存在下，在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol％的xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)存在下，且在相對(duì)式(v)化合物總量的量為2mol％的pd(oac)2存在下，加入相對(duì)式(v)化合物1.1摩爾濃度比的式(vi)化合物。然后，在氬下，將反應(yīng)混合物在90℃加熱，且攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。然后，將有機(jī)相用水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。然后，可以將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，產(chǎn)生純的化合物(13)，(108)，(16)，(123)，(38)。

實(shí)施例5：表i的化合物(7)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹啉(1.3g)，2-氨基-5-氰基吡啶(1.1g)，pd(oac)2(36.5mg)，xantphos(94mg)和cs2co3(7.4g)在32ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(7)(1.6g)。

實(shí)施例6：表i的化合物(26)

根據(jù)途徑(a)，2,6-二氯喹啉(98.5mg)，6-氨基-3-皮考啉(59.4mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(26)(92.3mg)。

實(shí)施例7：表i的化合物(38)

根據(jù)途徑(b)，2-氨基喹啉(79.2mg)，3-溴-2-甲氧基吡啶(71.5mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(38)(73.5mg)。

實(shí)施例8：表i的化合物(31)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹啉(81.5mg)，2-氨基-3-皮考啉(55μl)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(31)(87.1mg)。

實(shí)施例9：表i的化合物(8)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹啉(1.1g)，4-(三氟甲氧基)苯胺(1.0ml)，pd(oac)2(31.4mg)，xantphos(80.9mg)和cs2co3(6.4g)在28ml的叔-buoh中的混合物，提供化合物(8)(1.3g)。

實(shí)施例10：表i的化合物(82)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹啉(81.5mg)，2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(81μl)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(82)(64mg)。

實(shí)施例11：表i的化合物(13)

根據(jù)途徑(b)，3-氨基喹啉(79mg)，2-溴-5-甲基吡啶(101mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(13)(84.4mg)。

實(shí)施例12：表i的化合物(105)

根據(jù)途徑(a)，3-溴喹啉(103.5mg)，6-氨基-3-皮考啉(59.4mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(105)(66.5mg)。

實(shí)施例13：表i的化合物(108)

根據(jù)途徑(b)，6-氨基喹啉(79.0mg)，2-溴-3甲氧基吡啶(94.0mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(108)(75.9mg)。

實(shí)施例14：表i的化合物(16)

根據(jù)途徑(b)，6-氨基喹啉(79.3mg)，2-溴-6甲基吡啶，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(16)(81.2mg)。

實(shí)施例15：表i的化合物(113)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹啉(81.5mg)，氨基吡嗪(52.3mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(113)(60.7mg)。

實(shí)施例16：表i的化合物(123)

根據(jù)途徑(b)，3-溴喹啉(103.5mg)，對(duì)-茴香胺(67.7mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(386)(65mg)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.62(d，j＝2.8，1h)，7.98(d，j＝7.4，1h)，7.61-7.54(m，1h)，7.45(ddd，j＝1.9，4.9，7.1，3h)，7.18(d，j＝8.9，2h)，6.94(d，j＝8.9，2h)，5.86(s，1h)，3.84(s，3h)。

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ156.26，144.27，143.25，139.18，134.42，129.25，129.18，127.24，126.40，126.04，123.03，115.13，114.26，55.79。

實(shí)施例17：表i的化合物(128)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹啉(81.5mg)，2-氨基嘧啶(52.3mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(128)(53.3mg)。

實(shí)施例18：表i的化合物(135)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基吡啶(51.7mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml的叔-buoh中的混合物，提供化合物(135)(47.7mg)。

實(shí)施例19：表i的化合物(136)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基-3-甲基吡啶(59.4mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml的叔-buoh中的混合物，提供化合物(136)(35.4mg)。

實(shí)施例20：表i的化合物(137)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基-5-氰基吡啶(65.4mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(137)(79.6mg)。

實(shí)施例21：表i的化合物(138)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，6-氨基-2-皮考啉(59.4mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml的叔-buoh中的混合物，提供化合物(138)(89.4mg)。

實(shí)施例22：表i的化合物(142)

根據(jù)途徑(a)，2-氯喹喔啉(82.0mg)，2-氨基嘧啶(52.3mg)，pd(oac)2(2.2mg)，xantphos(5.8mg)和cs2co3(456mg)在2ml叔-buoh中的混合物，提供化合物(142)(47.0mg)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ10.07(s，1h)，8.57(d，j＝4.7，2h)，8.04(d，j＝7.8，1h)，7.83(d，j＝7.9，1h)，7.68(t，j＝8.6，1h)，7.58(t，j＝7.4，1h)，6.92(t，j＝4.6，1h)。

ms(esi)[m+h]+＝224

實(shí)施例23：表i的化合物(146)

根據(jù)途徑(a)，4-甲氧基-7-氯-喹啉*(500.0mg)，2-氨基-4-甲基吡啶(0.310g)xphos(123.0mg)，k2co3(1.41g)和pd2dba3(118.0mg)在14ml叔-buoh中的混合物，提供化合物146(500mg)。

*制備4-甲氧基-7-氯-喹啉：

在1頸圓底燒瓶中，將4,7-二氯-喹啉，(5.0g，0.025mol)溶于1.25m的氯化氫的甲醇(16ml)溶液。將混合物加熱至回流過(guò)夜。在加熱16小時(shí)之后，將混合物冷卻至室溫。減壓濃縮混合物。將固體溶于碳酸氫鈉(50ml，0.6mol)(飽和溶液)，水溶液用乙酸乙酯(100ml，1mol)(4x25ml)萃取。有機(jī)層用氯化鈉(50ml，0.8mol)(飽和水溶液)(2x25ml)洗滌，在na2so4上干燥，減壓濃縮，提供4-甲氧基-7-氯-喹啉(4,5g淡黃色粉末)。

ms(esi)[m+h]+＝194

實(shí)施例24：

藥理學(xué)數(shù)據(jù)

已對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行藥理學(xué)測(cè)試，所述測(cè)試展示它們作為治療中的活性物質(zhì)的關(guān)聯(lián)性，所述治療尤其用于預(yù)防、抑制或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥。

使用下述物質(zhì)和方法。

物質(zhì)和方法

小基因結(jié)構(gòu)再現(xiàn)導(dǎo)致hgps的lmnamrna的異常剪接

為了確認(rèn)并表征使用lmna的外顯子11中的隱秘5’剪接位點(diǎn)中牽涉的因素，已開發(fā)了重述該剪接事件的離體系統(tǒng)。用topo-ta克隆媒介進(jìn)行突變型和野生型結(jié)構(gòu)的克隆(圖1a，用于圖示)，其中插入小基因，該小基因含有142ntsβ-珠蛋白第一外顯子，130ntsβ-珠蛋白第一內(nèi)含子，270ntslmna外顯子11(野生型或突變型)，322nts內(nèi)含子11和46nts外顯子12。采用該系統(tǒng)，被lmna基因的外顯子11中g(shù)gc>ggt突變活化的剪接事件這樣得以確認(rèn)：經(jīng)培養(yǎng)hela細(xì)胞(圖1b，帶wt和mut)的轉(zhuǎn)染以及使用體外合成的放射標(biāo)記底物(panelc)的體外剪接實(shí)驗(yàn)。含或不含點(diǎn)突變的小基因結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)展示突變與早衰患者中類似地導(dǎo)致從使用普通剪接位點(diǎn)(內(nèi)含子11位置1)切換至使用所述突變上游的隱秘剪接位點(diǎn)(外顯子11位置1819)(圖1，c區(qū)，比較wt和mut帶)。應(yīng)注意，在跟蹤體外剪接的動(dòng)力學(xué)150分鐘的情況下對(duì)野生型底物(圖1c，帶1-7)觀察到異常剪接，這暗指突變不是使用隱秘剪接位點(diǎn)的必要條件(perquisite)。突變簡(jiǎn)單地增強(qiáng)該隱秘剪接位點(diǎn)的選擇效力(圖1c，帶8-15)。

有利地，采用螢光素酶系統(tǒng)。螢光素酶測(cè)定是極度敏感和快速的測(cè)定。在至少8個(gè)數(shù)量級(jí)的酶濃度內(nèi)觀察到線性結(jié)果。此外，螢光素酶測(cè)定非常適于高通量應(yīng)用。為了進(jìn)行抑制lmna異常剪接的化合物的中通量篩選(mts)，我們構(gòu)造了這樣的質(zhì)粒，其中l(wèi)mna基因的外顯子11、內(nèi)含子11和外顯子12的部分與螢光素酶cdna融合(圖2)。涵有外顯子11突變的野生型(wtlmna-luc)和突變型(mutlmna-luc)底物均已構(gòu)造。在這些結(jié)構(gòu)中，我們?cè)谕怙@子11中產(chǎn)生單一引發(fā)密碼子，使得正確剪接將導(dǎo)致螢光素酶表達(dá)，而異常剪接將略過(guò)引發(fā)密碼子并由此預(yù)防螢光素酶表達(dá)。在hela細(xì)胞中轉(zhuǎn)染之后，螢光素酶測(cè)定(圖2b)和rt-pcr(圖2c)指出wtlmna-luc主要地產(chǎn)生野生型剪接和大量的螢光素酶活性，而mutlmna-luc以減少的螢光素酶表達(dá)重述(recapitulate)異常剪接特征(圖2b和c，比較wt和mut)。為了在mts中使用該系統(tǒng)，我們用invitrogen的flp系統(tǒng)產(chǎn)生了具有含lmna突變的螢光素酶報(bào)告子的單一整合拷貝的穩(wěn)定的293細(xì)胞系(mutlmna-luc細(xì)胞系)。該系統(tǒng)使我們可以對(duì)能夠增強(qiáng)螢光素酶活性的化合物進(jìn)行mts。

質(zhì)粒結(jié)構(gòu)。lmna序列(1278bp的外顯子11、內(nèi)含子11和46bp的外顯子11)是用特定引物pcr片段自對(duì)照或患者的細(xì)胞基因組dna而pcr-擴(kuò)增的，將其用concertrapidpcr純化系統(tǒng)(invitrogen)純化，在含有β珠蛋白盒的pspβm3s1質(zhì)粒的bamhi和ecori限制位點(diǎn)進(jìn)行亞克隆(labourier等人，1999-recognitionofexonicsplicingenhancersequencesbythedrosophilasplicingrepressorrsf1.nucleicacidsres.27，2377-2386)，以提供βglo3s1lmnawt和βglo3s1lmnamut結(jié)構(gòu)。然后，將嵌合的βglo-lmna序列插入pcdna3.1d/v5-his-topo媒介(invitrogen)，以用于轉(zhuǎn)染和體外剪接實(shí)驗(yàn)中。將單一引發(fā)密碼子atg保持在lmna的外顯子11中，將上述lmna序列在其3’端融合至fyrefly螢光素酶cdna(lmnalucwt)，以使得內(nèi)含子11的除去產(chǎn)生編碼涵有螢光素酶活性的融合蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄物，而使用突變外顯子11的隱秘剪接位點(diǎn)(lmnalucmut)將除去引發(fā)密碼子，從而阻止螢光素酶表達(dá)。兩個(gè)序列均在pcdna3flp-in媒介(invitrogen)中進(jìn)行克隆。

轉(zhuǎn)染和rt-pcr。根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明，用lipofectamine2000試劑(invitrogen)進(jìn)行具剪接報(bào)告子結(jié)構(gòu)的hela細(xì)胞轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染之后24小時(shí)，全部rna用rna-plustm(quantumbioprobe)進(jìn)行純化。第一鏈cdna用amersham-pharmacia第一鏈cdna合成試劑盒而合成自2μgrna。為了pcr分析，用taq聚合酶(invitrogen)擴(kuò)增反應(yīng)的1/15。保持循環(huán)數(shù)最小以維持線性。在含有溴化乙啶的1.5％瓊膠糖凝膠上分離pcr產(chǎn)品，并在紫外光下可視化。

用(invitrogen)的flp-in系統(tǒng)根據(jù)制備程序，獲得含lmnalucmut小基因的單一拷貝的穩(wěn)定的293細(xì)胞系。獲得數(shù)種克隆，僅用一種克隆來(lái)篩選整個(gè)化學(xué)文庫(kù)(293flplmnaluc細(xì)胞#8)。

核提取物制備、剪接和互補(bǔ)測(cè)定。根據(jù)(dignam等人，1983-eukaryoticgenetranscriptionwithpurifiedcomponents.methodsenzymol.101，582-598)制備hela細(xì)胞核提取物。根據(jù)生產(chǎn)商條件，通過(guò)在20單元t7rna聚合酶、1μg適宜的線性化質(zhì)粒和5μm[α-³²p]utp(3000ci/mmol)存在下在25μl反應(yīng)中體外轉(zhuǎn)錄合成前-mrna。通過(guò)cerenkov計(jì)數(shù)定量體外轉(zhuǎn)錄。剪接反應(yīng)在先有描述的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行(tazi等人，1986-aproteinthatspecificallyrecognizesthe3'splicesiteofmammalianpre-mrnaintronsisassociatedwithasmallnuclearribonucleoprotein.cell47，755-766)。通過(guò)在7％變性聚丙烯酰胺凝膠上電泳并通過(guò)放射自顯影術(shù)進(jìn)行顯示來(lái)分析剪接產(chǎn)品。

物質(zhì)

293flplmnaluc細(xì)胞#8

潮霉素b，50mg/ml(invitrogen10687-010)

dulbecco改良eagle培養(yǎng)基(d-mem)(1x)+glutamax，液體(invitrogen31966-021)

dulbecco磷酸緩沖鹽水(d-pbs)(1x)，液體(invitrogen14190-169)

胰蛋白酶2.5％

胎牛血清(fcs)

青霉素(p)

鏈霉素(s)

被動(dòng)裂解緩沖劑(plb)(5x)(promega)

bradford試劑(b6916)

螢光素酶測(cè)定緩沖劑

無(wú)菌v形96孔板(greinerbio-one651180)

無(wú)菌、平底96孔微量培養(yǎng)板(greinerbio-one655180)

平底、煙囪式孔96孔微量培養(yǎng)板(greinerbio-one655075)

celltiteraqueousonesolution(promegag3581)

方法

第一天

500μm的板

在無(wú)菌、v形96孔板中，加入0.5μl的50mm藥物化合物，然后加入49,5μl的10％dmso。

重復(fù)板

移取47μl的500μm的藥物，加入200μl的dmem+潮霉素b。在該階段，藥物化合物濃度是10μm。將其100μl加入無(wú)菌平底96孔微量培養(yǎng)板(下文稱為螢光素酶板)并將50μl加入另一板(下文稱為毒性板)。

用d-pbs洗滌293flplmnaluc細(xì)胞一次，然后加入1ml胰蛋白酶edta。在37℃溫育2-3分鐘。然后，加入9mldmem(含10％fcs，p/s)。

移取7μl的細(xì)胞懸浮液，加入14μl錐蟲藍(lán)以計(jì)數(shù)細(xì)胞。同時(shí)，在室溫下(rt)將細(xì)胞懸浮液于1200rpm離心5分鐘。

用dmem+潮霉素b使得細(xì)胞濃度達(dá)到10⁵細(xì)胞/ml，以獲得10⁴細(xì)胞/100μl。

螢光素酶板

加入100μl的懸浮液細(xì)胞(10⁴細(xì)胞/100μl)，使得化合物最終濃度是5μm。

毒性板

加入50μl的懸浮液細(xì)胞。化合物最終濃度是5μm。

48小時(shí)之后

毒性板

每孔加入20μl的celltiteraqueousonesolution。在37℃溫育2小時(shí)。于490nm讀取吸光度。

螢光素酶板

輕柔地除去孔中介質(zhì)，然后緩慢地加入150μl的d-pbs1x洗滌一次。除去d-pbs。加入40μl的plb1x，在rt溫育30分鐘。

將20μl的細(xì)胞裂解液置于平底煙囪式孔96孔微量培養(yǎng)板。加入70μl的蟲螢光素測(cè)試底物。讀取發(fā)光持續(xù)1秒。

將200μl的bradford試劑加至剩余的細(xì)胞裂解液(20μl)上。在rt溫育30分鐘，然后可以于595nm讀取吸光度。需要使用一個(gè)范圍。通常測(cè)試5個(gè)不同濃度：0.25，0.5，0.75，1和1.25mg/ml。

結(jié)果

根據(jù)本發(fā)明的化合物與用對(duì)照處理的mutlmna-luc細(xì)胞系相比展示螢光素酶活性的3至7倍的增加。

尤其是，對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的某些化合物結(jié)果如下。

因此，對(duì)本發(fā)明公開的化合物進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果顯示所述化合物可以用來(lái)抑制、預(yù)防和/或治療具有過(guò)早衰老且可能涉及核核纖層蛋白a基因的異常剪接的疾病。總的來(lái)說(shuō)，所述疾病尤其可以包括吉-哈二氏早衰綜合征(hgps)，早衰，與hiv感染有關(guān)的過(guò)早衰老，肌營(yíng)養(yǎng)不良，夏-馬-圖三氏障礙，werner綜合征，但也包括動(dòng)脈粥樣硬化，胰島素抗性ii型糖尿病，白內(nèi)障，骨質(zhì)疏松癥和皮膚老化比如限制性皮膚病。

出于該意圖，可以將有效量的所述化合物給予罹患過(guò)早衰老和尤其是早衰以及先前所引疾病的患者。

本發(fā)明也涉及選自如前文所定義的式(i)，(i’)，(ia)，(ib)，(ic)，(id)，(ie)，(if)，(ig)，(ih)，(ii)，(ij)，(ik)，(il)，(im)，(io)，(ip)，(iq)，(ir)或(iee)化合物和如前文所定義的化合物(1)至(168)中任一的至少一種化合物或其根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽之一用于制備期望用于治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥和尤其是早衰的藥物組合物的用途。

本發(fā)明也涵蓋藥物組合物，其包含選自如前文所定義的新的式(ia)，(ia’)，(ic)，(id)，(ii’)，(ij’)，(ij”)，(ij”’)，(ik)，(io)，(ip)和(ir)化合物和如前文所定義的化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)，(21)-(44)，(46)-(74)，(105)-(108)，(124)-(130)，(135)-(141)，(145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)的至少一種化合物或其任意藥學(xué)上可接受的鹽。

從而，這些藥物組合物包含有效量的所述化合物和一種或多種藥物賦形劑。

前述的賦形劑根據(jù)劑型和所希望的給藥模式來(lái)選擇。

在該上下文中，它們能夠以適于腸或腸胃外給藥的任意藥物形式存在，該藥物形式含適當(dāng)賦形劑，例如是簡(jiǎn)單或包覆片劑，硬明膠，軟殼膠囊和其它膠囊，栓劑，或者可飲用形式比如懸浮液、糖漿劑，或者可注射溶液或懸浮液形式，其劑量使得可以每日給藥0.1至1000mg活性物質(zhì)。

本發(fā)明也涉及選自如前文所定義的式(i)，(i’)，(ia)，(ib)，(ic)，(id)，(ie)，(if)，(ig)，(ih)，(ii)，(ij)，(ik)，(il)，(im)，(io)，(ip)，(iq)，(ir)或(iee)化合物和如前文所定義的化合物(1)至(168)中任一的至少一種化合物，或其根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽之一用于制備期望用于抑制、預(yù)防和/或治療與過(guò)早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥和尤其是早衰但也包括先前全部所列疾病的藥物組合物的用途。

本發(fā)明還涉及治療罹患過(guò)早衰老或先前所列疾病中任一種的患者的方法，其包括至少這樣的步驟：向患所述疾病的患者給藥有效量的式(i)，(i’)，(ia)，(ib)，(ic)，(id)，(ie)，(if)，(ig)，(ih)，(ii)，(ij)，(ik)，(il)，(im)，(io)，(ip)，(iq)，(ir)，(iee)和(1)至(168)中任一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。