本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

新型間變性淋巴瘤激酶(alk)抑制劑艾樂替尼(alectinib)的化學(xué)名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司chugaipharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國fda突破性治療藥物資格認定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療alk基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細胞肺癌(nsclc)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利us20130143877和wo2012023597a1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的fischer吲哚合成法進行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利us20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利cn104402862a公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾樂替尼的制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種艾樂替尼的制備方法。

為了達到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

所述艾樂替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)制備6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸：將4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯與3-氰基苯肼在酸催化劑的作用下進行環(huán)化反應(yīng)，接著進行水解反應(yīng)，得到6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸，反應(yīng)式為：

(2)制備9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：將6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸在酸催化劑和溶劑組成的體系中進行環(huán)化反應(yīng)，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，反應(yīng)式為：

(3)制備艾樂替尼：將9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應(yīng)，得到艾樂替尼，反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的酸催化劑為三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或異丁酸；其中，4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯、3-氰基苯肼、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。

優(yōu)選地，步驟(2)所述的酸催化劑為三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷、三氯化磷、、多聚磷酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶劑為甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六環(huán)；其中，6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(2.0～10.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為90～120℃，反應(yīng)時間為6～12小時；所述的水解反應(yīng)的溫度為50～70℃，反應(yīng)時間為2～4小時；步驟(2)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為100～120℃，反應(yīng)時間為12～20小時；步驟(3)所述的取代反應(yīng)的溫度為90～110℃，反應(yīng)時間為6～18小時。

下面對本發(fā)明作進一步說明：

本發(fā)明所述的一種艾樂替尼的制備方法，首先以4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯為原料，通過經(jīng)典反應(yīng)fischer吲哚合成方法，羰基與苯肼在酸催化下環(huán)化形成吲哚母核，制備得到6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸，接著再環(huán)化，最后與4-(4-哌啶基)嗎啉進行取代反應(yīng)，得到艾樂替尼，該路線方法設(shè)計合理簡化，原料易得，反應(yīng)條件容易有效控制。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進行下一步反應(yīng)，因此簡化了操作，同時每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過程中不會產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實施方式

實施例1

a)制備6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸：

4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(6.3g,15mmol)、3-氰基苯肼(2.5g,19mmol)與三氟乙酸(94.9g,832mmol)混合，反應(yīng)混合物100℃攪拌反應(yīng)9小時，反應(yīng)液降至60℃，加入水(50ml)，保溫反應(yīng)3小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(6.2g)，收率90％。

b)制備9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸(6.0g,13mmol)、三氟乙酸(9.0g,79mmol)溶于甲苯(90ml)，加熱至110℃攪拌反應(yīng)16小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(5.2g)，收率91％。

c)制備艾樂替尼：

9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(5.0g,11mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(120ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(4.4g,26mmol)、甲醇鈉(1.5g,28mmol)，反應(yīng)混合物100℃攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)液降至室溫，加入水(45ml)，冷卻至0℃析晶4小時，過濾，得艾樂替尼，白色固體(4.9g)，收率92％。

實施例2

a)制備6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸：

4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(11.0g,26mmol)、3-氰基苯肼(4.8g,36mmol)與乙酸(103.1g,1717mmol)混合，反應(yīng)混合物115℃攪拌反應(yīng)6小時，反應(yīng)液降至70℃，加入水(110ml)，保溫反應(yīng)2小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(9.6g)，收率81％。

b)制備9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸(9.5g,21mmol)、三氟乙酸酐(26.1g,124mmol)溶于甲苯(170ml)，加熱至120℃攪拌反應(yīng)12小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(8.6g)，收率93％。

c)制備艾樂替尼：

9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(8.5g,19mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(150ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(6.9g,41mmol)、乙醇鈉(3.2g,47mmol)，反應(yīng)混合物110℃攪拌反應(yīng)6小時，反應(yīng)液降至室溫，加入水(60ml)，冷卻至-5℃析晶5小時，過濾，得艾樂替尼，白色固體(8.0g)，收率87％。

實施例3

a)制備6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸：

4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(3.6g,9mmol)、3-氰基苯肼(1.4g,11mmol)與甲酸(16.9g,367mmol)混合，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)液降至50℃，加入水(45ml)，保溫反應(yīng)4小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(3.3g)，收率80％。

b)制備9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1h-吲哚-3-羧酸(3.3g,7mmol)、乙酸(1.1g,18mmol)溶于甲苯(20ml)，加熱至100℃攪拌反應(yīng)20小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(2.6g)，收率84％。

c)制備艾樂替尼：

9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(2.5g,6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(1.9g,11mmol)、異丙醇鈉(1.1g,13mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)18小時，反應(yīng)液降至室溫，加入水(30ml)，冷卻至0℃析晶6小時，過濾，得艾樂替尼，白色固體(2.1g)，收率73％。