本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂(lè)替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

新型間變性淋巴瘤激酶(alk)抑制劑艾樂(lè)替尼(alectinib)的化學(xué)名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾樂(lè)替尼是羅氏制藥公司的分公司chugaipharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國(guó)fda突破性治療藥物資格認(rèn)定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療alk基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌(nsclc)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利us20130143877和wo2012023597a1公開(kāi)的一種制備艾樂(lè)替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過(guò)雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的fischer吲哚合成法進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過(guò)氧化引入11-羰基，再通過(guò)甲氧基水解得到的羥基進(jìn)行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂(lè)替尼，工藝路線如下所示：

由于整個(gè)合成路線步驟較長(zhǎng)，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利us20120083488公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂(lè)替尼，工藝路線如下所示：

專利cn104402862a公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡(jiǎn)單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾樂(lè)替尼的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種艾樂(lè)替尼的制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

所述艾樂(lè)替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：將4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，反應(yīng)式為：

(2)制備6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：將4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯與3-氰基苯肼在酸催化劑的作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，接著進(jìn)行水解反應(yīng)，得到6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，反應(yīng)式為：

(3)制備艾樂(lè)替尼：將6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸在酸催化劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到艾樂(lè)替尼，反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(2)所述的酸催化劑為三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或異丁酸；其中，4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯、3-氰基苯肼、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的酸催化劑為三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷、三氯化磷、、多聚磷酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶劑為甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六環(huán)；其中，6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(2.0～10.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的取代反應(yīng)的溫度為90～110℃，反應(yīng)時(shí)間為6～18小時(shí)；步驟(2)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為90～120℃，反應(yīng)時(shí)間為6～12小時(shí)；所述的水解反應(yīng)的溫度為50～70℃，反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)；步驟(3)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為100～120℃，反應(yīng)時(shí)間為12～20小時(shí)。

下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

本發(fā)明所述的一種艾樂(lè)替尼的制備方法，首先以4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯和4-(4-哌啶基)嗎啉為原料，制備得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，接著通過(guò)經(jīng)典反應(yīng)fischer吲哚合成方法，羰基與苯肼在酸催化下環(huán)化形成吲哚母核，最后經(jīng)過(guò)再環(huán)化，制備艾樂(lè)替尼，該路線方法設(shè)計(jì)合理簡(jiǎn)化，原料易得，反應(yīng)條件容易有效控制。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此簡(jiǎn)化了操作，同時(shí)每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來(lái)滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

a)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(10.0g,24mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(9.2g,54mmol)、甲醇鈉(3.2g,59mmol)，反應(yīng)混合物100℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(40ml)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，得4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(9.6g)，收率87％。

b)制備6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(9.0g,20mmol)、3-氰基苯肼(3.3g,25mmol)與三氟乙酸(123.1g,1080mmol)混合，反應(yīng)混合物105℃攪拌反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)液降至60℃，加入水(100ml)，保溫反應(yīng)3小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(9.4g)，收率94％。

c)制備艾樂(lè)替尼：

6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(9.0g,18mmol)、三氟乙酸(12.2g,107mmol)溶于甲苯(150ml)，加熱至110℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得艾樂(lè)替尼，類白色固體(7.6g)，收率88％。

實(shí)施例2

a)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(5.0g,12mmol)溶于甲苯(100ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(5.5g,32mmol)、乙醇鈉(2.4g,35mmol)，反應(yīng)混合物110℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(50ml)，冷卻至-10℃析晶4小時(shí)，過(guò)濾，得4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(5.0g)，收率91％。

b)制備6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(5.0g,11mmol)、3-氰基苯肼(2.0g,15mmol)與乙酸(45.8g,763mmol)混合，反應(yīng)混合物120℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液降至70℃，加入水(55ml)，保溫反應(yīng)2小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(5.1g)，收率93％。

c)制備艾樂(lè)替尼：

6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(5.0g,10mmol)、三氟乙酸酐(21.0g,100mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(90ml)，加熱至120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得艾樂(lè)替尼，類白色固體(4.4g)，收率91％。

實(shí)施例3

a)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(13.5g,32mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(250ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(10.0g,59mmol)、叔丁醇鈉(6.2g,65mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(120ml)，冷卻至-5℃析晶4小時(shí)，過(guò)濾，得4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(12.6g)，收率86％。

b)制備6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(12.5g,27mmol)、3-氰基苯肼(4.0g,30mmol)與甲酸(50.2g,1091mmol)混合，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液降至50℃，加入水(140ml)，保溫反應(yīng)4小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(12.4g)，收率92％。

c)制備艾樂(lè)替尼：

6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(12.0g,24mmol)、乙酸(2.9g,48mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(200ml)，加熱至100℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得艾樂(lè)替尼，類白色固體(9.7g)，收率84％。