本發(fā)明涉及磺酰胺類化合物及其制備方法和作為尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑類藥物的用途。
背景技術(shù)：
：尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(URAT1)抑制劑類藥物可以用于治療高尿酸血癥、痛風(fēng)等疾病。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一類磺酰胺類化合物，以及它們作為尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑類藥物的用途。本發(fā)明提供了式(A)所示的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，其中：X1選自N、CH或C-Ra；X2選自N、CH或C-Ra1；X3選自N、CH或C-Rb；X4選自N、CH或C-Rb1；其中，Ra、Ra1、Rb、Rb1分別獨(dú)立地選自鹵素或C1～C4的烷基以及環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基分別獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且X1、X2、X3、X4中至少一個(gè)為N；R1選自或環(huán)烷基；所述環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自-SO2Rr或-C(O)(CH2)yCOOH；y為1、2或3；W1選自N或CRc；W2選自N或CRd；W3選自N或CRe；W4選自N或CRf；W5選自N或CRg；W6選自N或CRh；W7選自N或CRi；W8選自N或CRj；W9選自N或CRk；W10選自N或CRl；W11選自N或CRm；W12選自N或CRn；Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Rr分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-ORo、-S(O)zRo、-C(O)Ro、C(O)ORo、-C(O)NRpRq、-NRpRq或NRpC(O)Rq，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基分別獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-ORo、-S(O)mRo、-C(O)Ro、C(O)ORo、-C(O)NRpRq、-NRpRq或NRpC(O)Rq的取代基所取代；Ro選自氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基分別獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NRpRq、-NRpRq或NRpC(O)Rq的取代基所取代；Rp、Rq分別獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基分別獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且z為0、1或2。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：R1和R2如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰa)所示的結(jié)構(gòu)：R1和Rr如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰaa)所示的結(jié)構(gòu)：Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、R如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri中至少一個(gè)選自氰基。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri分別獨(dú)立地選自氫或氰基，且Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri中至少一個(gè)選自氰基。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰaaa)所示的結(jié)構(gòu)：Rr如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰab)所示的結(jié)構(gòu)：Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Rr如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，Rj、Rk、Rl、Rm、Rn分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基或烷氧基；優(yōu)選的鹵素為氟，優(yōu)選的鹵代烷基為三氟甲基，優(yōu)選的烷氧基為甲氧基。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，其中：Rj、Rk、Rl、Rm、Rn分別獨(dú)立地選自氫、氰基、氟、三氟甲基、甲氧基；且Rj、Rk、Rl、Rm、Rn中至少一個(gè)選自氰基、氟、三氟甲基或甲氧基。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，Rj、Rk、Rl、Rm、Rn任一個(gè)選自氰基、氟、三氟甲基或甲氧基，其他四個(gè)選自氫。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如下述任一項(xiàng)通式所示的結(jié)構(gòu)：Rr如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰac)所示的結(jié)構(gòu)：W8～W12、Rr如前述所定義，且W8～W12中至少一個(gè)為N。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰaca)、式(Ⅰacb)或式(Ⅰacc)所示的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選式(Ⅰaca)或式(Ⅰacc)的結(jié)構(gòu)：Rr如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ⅰad)所示的結(jié)構(gòu)：Rr如前述所定義。進(jìn)一步地，所述的化合物，其中，Rr選自R1選自鹵素、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的咪唑基、或C3～C6的環(huán)烷基。進(jìn)一步地，所述的化合物，Rr選自F、Br、Cl、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、苯基或環(huán)丙基，其中所述的苯基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基的取代基所取代。進(jìn)一步地，所述的化合物，Rr選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基或苯基。進(jìn)一步地，所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，所述化合物為如下化合物之一：本發(fā)明還提供了前述的化合物的方法，其特征在于：包括下述步驟：R1和Rr如前述所定義；(1)將化合物1與式(B1)所示的取代硼酸酯或式(B2)所示的取代硼酸在堿性條件下反應(yīng)，制備得到式(M1)所示化合物；(2)將式(M2)化合物與式(S2)所示的磺酸氯或式(S3)所示的磺酸酐反應(yīng)制備得到。本發(fā)明還提供了所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物在制備URAT1抑制劑類藥物中的用途。進(jìn)一步地，所述藥物是預(yù)防和/或治療痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合癥、凱-賽二氏綜合癥、腎病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、銀屑病、結(jié)節(jié)病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的藥物，優(yōu)選預(yù)防和/或治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的藥物。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以所述的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其溶劑合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的制劑。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備URAT1抑制劑類藥物中的用途。進(jìn)一步地，所述藥物是預(yù)防和/或治療痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合癥、凱-賽二氏綜合癥、腎病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、銀屑病、結(jié)節(jié)病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的藥物，優(yōu)選預(yù)防和/或治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的藥物。本發(fā)明提供的各種化合物及其鹽類、水合物或溶劑合物，是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，可以通過促進(jìn)尿酸從體內(nèi)排泄并減少血清尿酸來治療高尿酸血癥和痛風(fēng)。此外，對(duì)于本發(fā)明的化合物而言，其同位素取代物，如氘代、氚代、14C代以及15N代也具有相同的活性和用途。上述同位素取代物均屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明中，所述C1～C4的烷基是指C1、C2、C3、C4的烷基，即具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基等等。本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。本發(fā)明中，“鹽”是將化合物或其立體異構(gòu)體，與無機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽(內(nèi)鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)(例如等當(dāng)量)進(jìn)行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例14-(4-胺基吡啶-3-基)-1-萘甲腈(中間體2)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-萘甲腈(3.35g,12mmol),無水碳酸鈉(1.59g,15mmol),二氧六環(huán)(20mL),和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg,0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋蒸后過柱得化合物2(2g)，收率82％。MS(M+1):246.2。實(shí)施例2N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(3)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物2(100mg，0.41mmol)，三乙胺(207mg,2.1mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(231mg,0.82mmol)反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物3(21mg)，收率14％。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)8.44(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.26(d,J＝7.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.86–7.80(m,2H),7.68–7.63(m,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H).MS(M+1):378.3。使用相同的合成方式，化合物4，5，6，7，8，9，10，11使用中間體2和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(4)的合成1HNMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)12.75(1H,s),8.23(1H,d,J＝7.6Hz)，8.17(1H，d,J＝8.4Hz)，8.13(1H,d,J＝6.8Hz),8.09(1H,s),7.81(1H,dt,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,),7.66-7.71(2H,m),7.56(1H,d,J＝7.6Hz)。7.48(1H,d,J＝7.2Hz),2.60(3H,s).MS(M+1):324.0。N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(5)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,2H),7.80(t,J＝7.3Hz,1H),7.74–7.62(m,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝6.4Hz,1H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):338.2。N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)–丙烷磺酰胺(6)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝7.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.83–7.77(m,1H),7.72–7.61(m,2H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.1Hz,1H),1.40–0.84(m,4H),0.66(t,J＝7.5Hz,3H).MS(M+1):352.2。N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(7)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝7.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(s,2H),7.80(ddd,J＝8.3,6.2,1.9Hz,1H),7.66(tt,J＝8.5,4.1Hz,2H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):366.3。N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(8)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(d,J＝6.5Hz,2H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.54(dt,J＝12.2,6.3Hz,4H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):386.2。4-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基胺基)-4-氧代丁酸(9)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝7.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(s,2H),7.80(ddd,J＝8.3,6.2,1.9Hz,1H),7.66(tt,J＝8.5,4.1Hz,2H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),2.74(t,J＝7.1Hz,2H),2.49(t,J＝7.1Hz,2H).MS(M+1):346.2。N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)–對(duì)氟苯磺酰胺(10)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(d,J＝6.5Hz,2H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.54(dt,J＝12.2,6.3Hz,4H),7.45–7.40(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):404.2。N-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)–對(duì)氰基苯磺酰胺(11)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(d,J＝6.5Hz,2H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.54(dt,J＝12.2,6.3Hz,4H),7.45–7.40(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):411.2。實(shí)施例34-(4-胺基吡啶-3-基)苯甲腈(中間體12)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，對(duì)氰基苯硼酸(1.76g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物12(1.76g)，收率90％。MS(M+1):196.2。實(shí)施例4N-(3-(4-氰基苯-1-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(13)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物12(100mg，0.51mmol)，三乙胺(258mg，2.6mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(282mg，1mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物13(27mg)，收率16％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H).MS(M+1):328.2。使用相同的合成方式，化合物14，15，16，17，18使用中間體12和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-(4-氰基苯-1-基)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(14)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),2.81(s,3H).MS(M+1):274.3。N-(3-(4-氰基苯-1-基)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(15)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):288.3。N-(3-(4-氰基苯-1-基)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(16)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):316.2。N-(3-(4-氰基苯-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(17)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):336.3。N-(3-(4-氰基苯-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(18)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):354.3。實(shí)施例53,4'-聯(lián)吡啶-4-胺(中間體19)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，吡啶-4-硼酸(1.48g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物19(1.45g)，收率85％。MS(M+1):172.2。實(shí)施例6N-(3,4'-聯(lián)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(20)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物19(100mg，0.58mmol)，三乙胺(295mg，2.9mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(327mg，1.2mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物20(15mg)，收率9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H).MS(M+1):304.2。使用相同的合成方式，化合物21，22，23，24使用中間體19和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3,4'-聯(lián)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(21)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),2.81(s,3H).MS(M+1):250.3。N-(3,4'-聯(lián)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(22)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):264.3。N-(3,4'-聯(lián)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(23)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):292.3。N-(3,4'-聯(lián)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(24)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):312.3。實(shí)施例73,3'-聯(lián)吡啶-4-胺(中間體25)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，吡啶-3-硼酸(1.48g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物25(1.42g)，收率83％。MS(M+1):172.2。實(shí)施例8N-(3,3'-聯(lián)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(26)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物25(100mg，0.58mmol)，三乙胺(295mg，2.9mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(327mg，1.2mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物26(29mg)，收率18％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H).MS(M+1):304.2。使用相同的合成方式，化合物27，28，29，30使用中間體25和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3,3'-聯(lián)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(27)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),2.81(s,3H).MS(M+1):250.2。N-(3,3'-聯(lián)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(28)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):264.3。N-(3,3'-聯(lián)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(29)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):292.3。N-(3,3'-聯(lián)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(30)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):312.3。實(shí)施例93-(4-氟苯基)-4-胺基吡啶(中間體31)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，對(duì)氟苯硼酸(1.68g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物31(1.73g)，收率92％。MS(M+1):189.2。實(shí)施例10N-(3-(4-氟苯-1-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(32)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物31(100mg，0.53mmol)，三乙胺(269mg，2.7mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(282mg，1mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物32(23mg)，收率14％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H).MS(M+1):321.2。使用相同的合成方式，化合物33，34，35，36使用中間體31和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-(4-氟苯-1-基)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(33)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),2.81(s,3H).MS(M+1):267.2。N-(3-(4-氟苯-1-基)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(34)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):281.3。N-(3-(4-氟苯-1-基)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(35)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):309.3。N-(3-(4-氟基苯-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(36)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):329.3。實(shí)施例113-(4-三氟甲基苯基)-4-胺基吡啶(中間體37)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，對(duì)三氟甲基苯硼酸(2.28g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物37(2.14g)，收率90％。MS(M+1):239.2。實(shí)施例12N-(3-(4-三氟甲基苯-1-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(38)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物37(100mg，0.42mmol)，三乙胺(212mg，2.1mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(237mg，0.84mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物38(29mg)，收率19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H).MS(M+1):371.2。使用相同的合成方式，化合物39，40，41，42使用中間體37和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-(4-三氟甲基苯-1-基)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(39)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),2.81(s,3H).MS(M+1):317.3。N-(3-(4-三氟甲基苯-1-基)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(40)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):331.3。N-(3-(4-三氟甲基苯-1-基)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(41)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):359.3。N-(3-(4-三氟甲基苯-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(42)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H).MS(M+1):379.3。實(shí)施例133-(4-甲氧基苯基)-4-胺基吡啶(中間體43)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，對(duì)甲氧基苯硼酸(1.82g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物43(1.8g)，收率90％。MS(M+1):201.2。實(shí)施例14N-(3-(4-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(44)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物43(100mg，0.5mmol)，三乙胺(253mg，2.5mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(282mg，1mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物44(20mg)，收率12％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H).MS(M+1):333.3。使用相同的合成方式，化合物45，46，47，48使用中間體43和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-(4-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(45)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.81(s,3H).MS(M+1):279.3。N-(3-(4-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(46)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):293.3。-(3-(4-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(47)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):321.2。N-(3-(4-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(48)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H).MS(M+1):341.3。實(shí)施例153-(3-甲氧基苯基)-4-胺基吡啶(中間體49)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，3-甲氧基苯硼酸(1.82g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物49(1.7g)，收率85％。MS(M+1):201.2。實(shí)施例16N-(3-(3-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(50)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物49(100mg，0.5mmol),三乙胺(253mg,2.5mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(282mg,1mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL),分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物50(30mg)，收率18％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H).MS(M+1):333.3。使用相同的合成方式，化合物51，52，53，54使用中間體49和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-(3-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(51)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.81(s,3H).MS(M+1):279.3。N-(3-(3-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(52)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):293.3。N-(3-(3-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(53)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):321.3。N-(3-(3-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(54)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H).MS(M+1):341.2。實(shí)施例173-(2-甲氧基苯基)-4-胺基吡啶(中間體55)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，3-甲氧基苯硼酸(1.82g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.59g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物55(1.8g)，收率90％。MS(M+1):201.2。實(shí)施例18N-(3-(2-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(56)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物55(100mg，0.5mmol)，三乙胺(253mg，2.5mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(282mg，1mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物56(25mg)，收率15％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H).MS(M+1):333.3。使用相同的合成方式，化合物57，58，59，60使用中間體55和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-(2-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(57)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.81(s,3H).MS(M+1):279.3。N-(3-(2-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(58)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,3H).MS(M+1):293.3。N-(3-(2-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(59)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),3.83(s,3H),1.76–1.20(m,2H),1.19–0.80(m,1H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):321.3。N-(3-(2-甲氧基苯-1-基)吡啶-4-基)–苯磺酰胺(60)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.73(dd,J＝4.4,2.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H).MS(M+1):341.3。實(shí)施例193-環(huán)丙基-4-胺基吡啶(中間體61)的合成向100mL的反應(yīng)瓶中加入3-溴-4-氨基吡啶(1.73g，10mmol)，環(huán)丙基硼酸(1.82g，12mmol)，無水碳酸鈉(1.29g，15mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，和水(10mL).換成氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入四(三苯基膦)鈀(578mg，0.5mmol)，加熱攪拌到80℃，反應(yīng)大約3個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后過柱得化合物61(950mg)，收率70％。MS(M+1):135.2。實(shí)施例20N-(3-環(huán)丙基吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(62)的合成向50mL的反應(yīng)瓶中加入化合物61(100mg，0.7mmol)，三乙胺(374mg，3.7mmol)和二氯甲烷(8mL)，攪拌下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(423mg，1.5mmol).反應(yīng)液攪拌4個(gè)小時(shí)，加入水(5mL)，分層，用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)將合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，殘留物通過反相柱純化得到化合物62(21mg)，收率8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝7.0,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),1.51(m,1H),1.24(m,2H),0.89(m,2H).MS(M+1):267.2。使用相同的合成方式，化合物63，64，65，66使用中間體61和相應(yīng)的磺酰氯或磺酰胺制得。N-(3-環(huán)丙基吡啶-4-基)-甲烷磺酰胺(63)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝7.0,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),2.81(s,3H),1.51(m,1H),1.24(m,2H),0.89(m,2H).MS(M+1):213.2。N-(3-環(huán)丙基吡啶-4-基)–乙烷磺酰胺(64)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝7.0,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),1.51(m,1H),1.24(m,2H),1.19(dd,J＝19.5,12.2Hz,2H),0.85–0.77(m,5H).MS(M+1):227.3。N-(3-環(huán)丙基吡啶-4-基)–2-甲基丙烷-1-磺酰胺(65)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝7.0,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),1.76–1.20(m,5H),1.19–0.80(m,3H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.62(d,J＝6.6Hz,3H).MS(M+1):255.3。N-(3-環(huán)丙基吡啶-4-基)–苯磺酰胺(66)的合成1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝7.0,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(m,5H),1.51(m,1H),1.24(m,2H),0.89(m,2H).MS(M+1):275.3。實(shí)施例21本發(fā)明化合物的生物學(xué)測(cè)定測(cè)試?yán)罕景l(fā)明化合物對(duì)URAT1抑制活性的測(cè)定實(shí)驗(yàn)材料：FBS(Invitrogen,Cat.No.10099141)Trypsin(Invitrogen,Cat.No.25200056)DPBS(Invitrogen,Cat.No.14190250)DMEM(Invitrogen,Cat.No.10564)Penicillin-Streptomycin(Invitrogen,Cat.No.15070-063)TransIT-293TransfectionReagent(MIRUSBIO,Cat.No.MIR2706)Opti-IReducedSerumMedium(Invitrogen,Cat.No.31985-070)URAT1plasmid(Genecopoeia,Cat.No.EX-T4563-M03)Uricacid[8-14C](ARC,Cat.No.ARC0513-250UCI)UltimaGoldTMXR(PerkinElmer,Cat.No.6013111)Benzbromarone(百靈威科技,Cat.No.3562-84-3)D-Gluconicacidsodiumsalt(阿拉丁,Cat.No.527-07-1)PotassiumD-gluconate(阿拉丁,Cat.No.299-27-4)Calciumgluconate(阿拉丁,Cat.No.299-28-5)DMSO(Sigma,Cat.No.D2650)Tube,15mL(Greiner,Cat.No.07030115)Tube,50mL(BDFalcon,Cat.No.352098)Poly-D-lysine96-wellmicroplates(BD,Cat.No.356461)Isoplate-96Microplate(PERKINELMER,Cat.No.6005040)實(shí)驗(yàn)方法：緩沖液配制細(xì)胞培養(yǎng)：1.將穩(wěn)定表達(dá)hURAT1的HEK-293T細(xì)胞培養(yǎng)于10％FBS和1％P/S的DMEM培養(yǎng)基中，在5％二氧化碳的37度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。2.將培養(yǎng)基去掉后用PBS清洗一次，然后加入胰酶消化2分鐘，待細(xì)胞于培養(yǎng)皿分離后加入10毫升培養(yǎng)基終止消化。3.把細(xì)胞放入離心機(jī)1000轉(zhuǎn)離心2分鐘，加入新的10毫升培養(yǎng)基來重懸細(xì)胞，并計(jì)算細(xì)胞個(gè)數(shù)。將細(xì)胞個(gè)數(shù)調(diào)整為4x105個(gè)細(xì)胞每毫升。4.將上述計(jì)數(shù)好的細(xì)胞接種到96孔板中，每孔100微升。5.將接種好細(xì)胞的96孔板放置于37度細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。同位素碳14標(biāo)記的尿酸吸收實(shí)驗(yàn)：1.在15毫升離心管中加入5毫升Cl-freeHBSS緩沖液，然后加入碳14標(biāo)記的尿酸，使尿酸的濃度達(dá)到2uCi/mL.2.將之前培養(yǎng)過夜的96孔板中的培養(yǎng)基吸干凈，加入100毫升預(yù)熱過的Cl-freeHBSS緩沖液清洗三次。3.將清洗好后的96孔板中的所以緩沖液吸干凈。4.清洗好的96孔板上每孔中加入50微升含有碳14標(biāo)記的尿酸的Cl-freeHBSS緩沖液，然后加入需要測(cè)試的化合物。5.把上述96孔板在室溫下靜置5分鐘后，將里面所有的液體吸干。6.加入100毫升預(yù)冷的Cl-freeHBSS緩沖液清洗三次。7.把板里殘留的液體吸干凈后，于每孔中加入50微升的細(xì)胞裂解液，在混勻器上以每分鐘600轉(zhuǎn)的速度振蕩10分鐘。8.加入50微升UltimaGoldTMXRscitillationcocktail閃爍液后，繼續(xù)振蕩10分鐘。9.將振蕩好的板用封板膜貼好后，于MicroBetaTrilux上讀數(shù)。10.將測(cè)試化合物溶解在DMSO中，然后將相同濃度的DMSO加入不包含測(cè)試化合物的HEK293/hURAT1細(xì)胞孔中。將各測(cè)試濃度下的細(xì)胞的尿酸攝取表示為相對(duì)DMSO對(duì)照的平均百分比抑制率。將對(duì)包含DMSO的孔得到的放射性值視為細(xì)胞的100％攝取?；衔锏腎C50值可通過不同濃度下的抑制率計(jì)算得出。本發(fā)明化合物對(duì)hURAT1的活性抑制的IC50(nM)如表1所示。表1化合物編號(hào)IC50(nM)化合物編號(hào)IC50(nM)3453910741465480995713562146110057213975975841558127593937932060208910140062498112000638091326410981420365709156106672016451394059171434050322012414098212404221882250944215233304545524110466742623475492731048438286205040542944051983630205521245732653528033280362403454038717經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明提供的各種化合物及其鹽類、水合物或溶劑合物，是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，可以通過促進(jìn)尿酸從體內(nèi)排泄并減少血清尿酸來治療高尿酸血癥和痛風(fēng)。當(dāng)前第1頁1 2 3