本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鹽酸決奈達(dá)隆水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療精神分裂癥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
鹽酸鹽酸決奈達(dá)隆，英文名：dronedaronehydrochloride，其cas號(hào)為141625-93-6，化學(xué)名為n-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺鹽酸鹽，是法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司開(kāi)發(fā)的抗心律失常藥物，該藥與胺碘酮具有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)和電生理作用，但它不含碘，故不會(huì)引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)，為后者的替代更新藥物。2009年7月經(jīng)fda批準(zhǔn)首次在美國(guó)上市。本品適用于心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主要用于治療心律失常。
鹽酸決奈達(dá)隆在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢(shì)，但是在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，鹽酸決奈達(dá)隆制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專(zhuān)利保護(hù)和有一定的吸濕增重等問(wèn)題。本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種鹽酸決奈達(dá)隆水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了鹽酸決奈達(dá)隆水合物的制備方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了包含鹽酸決奈達(dá)隆水合物的藥物組合物。
本發(fā)明還公開(kāi)了鹽酸決奈達(dá)隆水合物在制備治療精神分裂癥的藥物中應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。
本發(fā)明提供了一種鹽酸決奈達(dá)隆水合物（式ⅰ所示），
卡爾費(fèi)休法（karlfischer法）是一種測(cè)定物質(zhì)中水分的各類(lèi)化學(xué)方法中，對(duì)水最為專(zhuān)一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠。
經(jīng)10個(gè)批次測(cè)定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在2.45%-3.36%(重量百分比)之間。鹽酸決奈達(dá)隆水合物中水的理論含量為2.94%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物為半水合物。
該鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體，采用d/max-2500.9161型x-射線(xiàn)衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：cuka靶，管電壓40kv，管電流100ma。x射線(xiàn)粉末衍射特征吸收峰（2θ）、d值和相對(duì)強(qiáng)度如下，
本發(fā)明中2θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開(kāi)了鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體的制備方法，通過(guò)將鹽酸決奈達(dá)隆在異丙醇—二甲苯—水中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。
具體包括下列步驟：鹽酸決奈達(dá)隆加入10-13倍重量—體積比的丁酮—dmso—水=1.7-3.5：2.8-5.1：3.3-6.7的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至15℃-20℃，再靜置保溫18-24小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。
大量的實(shí)驗(yàn)證明：dmso的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時(shí)間對(duì)得到本發(fā)明鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體至關(guān)重要。
本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含鹽酸決奈達(dá)隆水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的鹽酸決奈達(dá)隆水合物的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。
藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞荩ū景l(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～30％（重量）。
本發(fā)明還提供了鹽酸決奈達(dá)隆水合物在治療精神分裂癥的中應(yīng)用。
穩(wěn)定性試驗(yàn)
發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強(qiáng)光照射（4500lx±500lx），高濕（92.5%,rh）考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。
結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0—10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒(méi)有改變，說(shuō)明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的1l反應(yīng)釜中，加入8克鹽酸決奈達(dá)隆和224ml丁酮，256mldmso，280ml水，開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱至溶解，濾液自然冷卻至15℃-20℃，再靜置保溫18小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)室內(nèi)干燥，得到鹽酸決奈達(dá)隆水合物白色結(jié)晶7.1克,含量99.91%，單一雜質(zhì)小于0.05%。經(jīng)熱重分析法測(cè)定，含有3.07%(重量百分比)的水分。
使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑、注射劑。僅舉例加以說(shuō)明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例2
含有鹽酸決奈達(dá)隆水合物的片劑
處方：鹽酸決奈達(dá)隆水合物4克，微晶纖維素80g，乳糖120g，羧甲淀粉鈉10g，2.8克peg-4000，硬脂酸鎂1克，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17克，蒸餾水適量，制成1000片。