專利名稱：：一種恩替卡韋的鹽化合物，其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及恩替卡韋的衍生物鹽化合物，具體是一種恩替卡韋的加成鹽化合物，及其制備方法和它們在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物，化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(lS，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，分子結(jié)構(gòu)式如下用其一水合物，分子式C12H15N503.H20，分子量295.3。恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，臨床研究已經(jīng)顯示了對乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韋抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的劑量就足以達(dá)到期望的治療效果，一般成人每日口服0.5mg或lmg恩替卡韋即可達(dá)到很好的治療作用。恩替卡韋做為一種高效的抗病毒劑，水溶解度極小(2.4mg/ml，25+0.5°C)，且在藥劑中的重量百分比很低，在藥用輔料的影響和阻抑下，不利于藥物制劑的制備和在藥物制劑中不易于溶出。美國專利US5，206，244公開了恩替卡韋和其在治療乙型肝炎的用途；國際公布WO98/09964和WO2004/052310分別公開了兩種改進(jìn)了的恩替卡韋的合成方法；PCT專利申i青WO2003/086367和PCT專利申i青WO01/64421A1(其在中國專利申請?zhí)?0126403.6，分案申請?zhí)?00510128719.4)公開了含有低劑量恩替卡韋的制劑組合物；等等。中國專利申請200510097848.1公開了恩替卡韋的馬來酸鹽、酒石酸鹽等加成鹽化合物；中國專利申請03135304.5公開了恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽等金屬離子鹽，恩替卡韋在生成鈉鹽或鉀鹽時(shí)，由于發(fā)生了電荷轉(zhuǎn)移，使恩替卡韋結(jié)構(gòu)中的羰基變?yōu)榇尖c或醇鉀基團(tuán)，改變了恩替卡韋原有的結(jié)構(gòu)形式，可能會(huì)帶來不利的影響。在不改變恩替卡韋的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善恩替卡韋的水溶性是十分重要和有意義的。發(fā)明人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用水溶性良好的酸性物質(zhì)，與恩替卡韋的堿性基團(tuán)配位成鹽，可以顯著改善恩替卡韋的水溶解性。然而，恩替卡韋與酸性物質(zhì)形成的酸加成鹽具有分子式C12H15N503，分子量277.3，通常使
發(fā)明內(nèi)容不確定性，既要選擇能夠與恩替卡韋成鹽的適合的酸，還要考慮到所形成的鹽具有良好優(yōu)異的穩(wěn)定性?；谝陨峡紤]和要求，本發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)和篩選，完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的酸加成鹽化合物，具體是甲基苯磺酸(包括甲基在苯環(huán)的對、間、鄰位)與恩替卡韋的加成鹽，以及其制備方法和它們在藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的是對甲苯磺酸與恩替卡韋的加成鹽，對甲苯磺酸又稱托西酸，是白色針狀或粉末狀結(jié)晶，易溶于水、醇和醚，對人體安全無毒，是常用的可藥用酸。本發(fā)明提供一種恩替卡韋的加成鹽化合物，它具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式本發(fā)明的化合物是恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽，為一種固體化合物，在制備過程中，為保持特有結(jié)構(gòu)形態(tài)，可能會(huì)含有一定量的水分子或溶劑分子，因此，本發(fā)明還包括上述恩替卡韋鹽的水合物或溶劑化物。例如，本發(fā)明恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等；又例如，本發(fā)明恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽的乙醇化物、甲醇化物，所述溶劑化物包括每分子本發(fā)明甲苯磺酸恩替卡韋鹽含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶劑分子，等等。應(yīng)當(dāng)說明，上述羅列的諸多本發(fā)明恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽的水合物或溶劑化物，只是本發(fā)明恩替卡韋的衍生物在結(jié)晶或純化過程中可能發(fā)生的情況，它們中的任何一種水合物或溶劑化物，僅僅是本發(fā)明恩替卡韋衍生物物質(zhì)的存在形式，其在藥理或藥學(xué)上并不是有顯著優(yōu)越性的，所含有的結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑通常是可控制或去除的，例如通過加熱灼傷或煅燒使結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑脫除，因此，上述羅列的諸多恩替卡韋衍生物的水合物或溶劑化物仍然屬于本發(fā)明的技術(shù)方案內(nèi)容和專利保護(hù)范圍的內(nèi)容。本發(fā)明還提供了恩替卡韋的甲苯磺酸鹽的制備方法，它包括在溶劑中將恩替卡韋與甲苯磺酸接觸，所述溶劑選自乙醇、甲醇、水中的一種或幾種溶劑的混合；所述反應(yīng)溫度是在室溫至溶劑的回流溫度條件下。具體的制備方法如下在室溫至溶劑的回流溫度條件下，將恩替卡韋與甲苯磺酸在溶劑中接觸，反應(yīng)成鹽，并在室溫或低于室溫的條件下使所成鹽析晶，抽濾，洗滌后抽干，干燥即得恩替卡韋的甲苯磺酸鹽，或者它們的水合物，其中所述溶劑選自乙醇、甲醇、水中的一種或幾種溶劑的混合；在上述制備中，所述溶劑選自乙醇、甲醇、水中的一種或幾種溶劑的混合，視需要可以通過降低結(jié)晶溫度或/和蒸除部分溶劑以加速結(jié)晶的形成，在投料量計(jì)算上，恩替卡韋與甲苯磺酸以等摩爾或接近等摩爾的量配比，例如恩替卡韋與甲苯磺酸以摩爾數(shù)配比范圍為l:(11.2)的量投料計(jì)，即每1摩爾的恩替卡韋與11.2摩爾的甲苯磺酸的投料量配比，優(yōu)選恩替卡韋與甲苯磺酸以摩爾數(shù)配比范圍為i:(ii.i)的量投料計(jì)，特別優(yōu)選恩替卡韋與甲苯磺酸以摩爾數(shù)配比范圍為i:i的量投料計(jì)?；蛘撸唧w的，將等摩爾的恩替卡韋與甲苯磺酸加入到適量水中，于5IO(TC下使它們完全溶解，攪拌，冷凍干燥，即得恩替卡韋的甲苯磺酸鹽。進(jìn)一步的，本發(fā)明擴(kuò)展到含有下面通式(I)的化合物或其水合物和可藥用載體組成的藥物組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的恩替卡韋的鹽，但通常通過口服或非腸道途徑。為了進(jìn)行這類應(yīng)用，一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使用本發(fā)明所述的恩替卡韋的鹽，不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。具體的，本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明所述恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的藥物組合物，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的含量為0.110mg，例如0.lmg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、lmg、1.lmg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、1Omg。以本發(fā)明恩替卡韋對甲苯磺酸鹽為活性成份，以及含有一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體，配制成經(jīng)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，可制備藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，包括口服制劑、注射制劑、非口服的液體制劑，等等，如口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑等等；又如注射劑，包括注射用粉針劑和注射液，等等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各種劑型的速釋、緩釋、控釋等劑型，例如口服的分散片、緩釋片、咀嚼片、緩釋膠囊、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片、泡騰顆粒，等等。特別地，按本領(lǐng)域已知方法制備，優(yōu)選用于制備藥劑學(xué)上使用的片劑(包括分散片、緩釋片、咀嚼片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等，以滿足臨床使用上的各種需要。應(yīng)當(dāng)理解，按照本領(lǐng)域熟知的方法，藥用載體是保持藥物劑型的基質(zhì)或輔料，通常根據(jù)不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性的包括賦形劑或稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物中的一種或幾種，等等；還可包括粘合劑，例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠中的一種或幾種，等等；還包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉中的一種或幾種，等等；還可包括崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種，等等；還包括表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80中的一種或幾種，等等；還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉的一種或幾種，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C中的一種或幾種，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精中的一種或幾種，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿?。?yīng)當(dāng)理解，上述"可選擇性的包括"是指即可以視需要選擇使用，也可以不使用。還應(yīng)當(dāng)理解，制劑劑型是片劑或膠囊劑時(shí)，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等；還包括適宜的增溶劑，如聚山梨醇酯-80;還可包含適宜的色素，如二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素，坐坐寸寸。如上所述的藥物組合物，含有一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體，配制成經(jīng)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，可制備藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，恩替卡韋對甲苯磺酸鹽是其中的活性物質(zhì)，藥物組合物中還可以包含其它具有藥學(xué)活性的物質(zhì)，形成一種復(fù)方的藥物組合物，來聯(lián)合治療。進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括將通式I的物質(zhì)和可藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。具體的，如上所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括將恩替卡韋對甲苯磺酸鹽與藥學(xué)上可接受的藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)，膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)，顆粒劑，口服溶液劑，注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)，透皮吸收劑(包括透皮吸收的乳膏、凝膠、乳液、乳膠劑、貼劑等)，等。另外，本發(fā)明的鹽的藥物組合物，特別是，本發(fā)明的組合物可以通過混合恩替卡韋和甲苯磺酸形成的。應(yīng)當(dāng)理解，混合恩替卡韋和甲苯磺酸，可以是在溶劑中進(jìn)行，例如在有水的環(huán)境中進(jìn)行，如優(yōu)選在純化水(如去離子水或蒸餾水)或/和乙醇中混合、溶解，進(jìn)一步采用烘干、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀干燥、減壓干燥、冷凍干燥的方法得到藥物組合物；也可以是恩替卡韋的固體粉末和甲苯磺酸的固體粉末混合，例如采用固體分散體的制備方法混合而得到藥物組合物。本發(fā)明還涉及通式I化合物在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用；在制備治療病毒性感染的藥物中的應(yīng)用，例如包括但不限于艾滋病毒、甲肝病毒、皰疹病毒、丙肝病毒，等等。具體的，本發(fā)明還涉及恩替卡韋對甲苯磺酸鹽在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明恩替卡韋對甲苯磺酸鹽，其配位體安全可靠，對人體沒有額外的副作用。2.本發(fā)明采用恩替卡韋對甲苯磺酸鹽水溶性良好，改善了恩替卡韋的水溶性，且穩(wěn)定性好。3.本發(fā)明恩替卡韋的恩替卡韋對甲苯磺酸鹽優(yōu)異的水溶性對于恩替卡韋在制劑中的溶出具有良好的促進(jìn)作用。用本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備的恩替卡韋對甲苯磺酸鹽、和現(xiàn)有技術(shù)制備的恩替卡韋進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明，本發(fā)明晶型的穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術(shù)更穩(wěn)定。表1穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2生物利用度考察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>常溫常壓下恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的水溶性大于130mg/ml，而恩替卡韋的水溶性為2.4mg/ml，可見恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的水溶性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于恩替卡韋的水溶性恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的水溶性。附圖1:恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的紅外吸收光譜圖；附圖2:恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的氫譜圖；附圖3:恩替卡韋對甲苯磺酸鹽的碳譜圖。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的實(shí)施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實(shí)施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進(jìn)行的，本發(fā)明不限于本文所述的特定的實(shí)施方案的范圍，確實(shí)，本發(fā)明的各種修飾，除了已經(jīng)敘述的那些是可以從前面的敘述中被本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的。通過下面的實(shí)施例來對本發(fā)明恩替卡韋的衍生物鹽化合物，及其制備方法和它在藥物中的應(yīng)用做進(jìn)一步具體說明，但并不表示實(shí)施例對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1在25ml茄形瓶中加入甲醇10ml、恩替卡韋1.Og和對甲苯磺酸0.62g，攪拌，加熱回流4h，冷卻至室溫，減壓蒸除部分溶劑，殘留物冷卻至(TC，抽濾，真空干燥，得類白色固體，用甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶對甲苯磺酸恩替卡韋1.2g，收率74.1%。IR(KBr)cm—、3388，3333，3191，3137，31002800，2925，1708，1641，1603，1556，1533，1474，1411，1374，1169，1122，1033，1009。'HNMR(DMS0-d6)S:11.48(brs，1H，D20交換后消失)，9.04(s，1H)，7.51(d，2H)，7.13(d，2H)，7.007.80(brs，5H，D20交換后消失)，5.515.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.85(m，1H)，4.26(m，1H)，3.543.60(m，2H)，2.56(m，1H)，2.312.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.152.17(m，1H)。13CNMR(DMSO-d6):155.43，153.90，150.21，149.65，145.43，138.08，136.25，128.31，125.65，111.44，108.39,70.37,62.91,57.18,54.29,38.92,20.94。MS(ESI):278.2(+)，170.8(_)。實(shí)施例2在50ml反應(yīng)瓶中加入水35ml、恩替卡韋1.Og和對甲苯磺酸0.62g，攪拌，80°C反應(yīng)2h，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶對甲苯磺酸恩替卡韋1.3g，收率80.2%。實(shí)施例3在50ml茄形瓶中加入乙醇30ml、恩替卡韋2.Og和對甲苯磺酸1.25g，攪拌，加熱回流3h，冷卻至室溫，減壓蒸除部分溶劑，殘留物冷卻至(TC，抽濾，真空干燥，得類白色固體，用乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶對甲苯磺酸恩替卡韋2.0g，收率61.7X,實(shí)施例4.對甲苯磺酸恩替卡韋的片劑/膠囊劑及其制備對甲苯磺酸恩替卡韋預(yù)膠化淀粉甘露醇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉硬脂酸鎂0.5g(以恩替卡韋計(jì))100gMg15g2g制備方法(1)將原、輔料粉碎分別過80100篩，并將預(yù)膠化淀粉和甘露醇混勻，備用(2)分別將對甲苯磺酸恩替卡韋溶于適量蒸餾水中，取預(yù)膠化淀粉和甘露醇混合粉料濕法制軟材，30目篩制粒，整粒，55t:干燥2小時(shí)。(3)分別取上述顆粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，20目篩整粒。壓制成1000片，控制壓力3.54kg，即得片劑；或者將顆粒灌裝入1000?？招哪z囊中，即得膠囊劑。實(shí)施例5.實(shí)施例1至實(shí)施例4所制備的對甲苯磺酸恩替卡韋及其制劑，在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。權(quán)利要求式(I)所示的恩替卡韋的加成鹽化合物或其溶劑化物F2010100004432C00011.tif2.權(quán)利要求1所示化合物或其溶劑化物，其特征在于為恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，或恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶劑化物、乙腈溶劑化物，所述溶劑化物包括每分子本發(fā)明甲苯磺酸恩替卡韋鹽含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶劑分子。3.—種制備權(quán)利要求1所示化合物或其溶劑化物的方法，其特征在于它包括在溶劑中將恩替卡韋與對甲苯磺酸接觸，所述溶劑選自乙醇、甲醇、水中的一種或幾種溶劑的混合。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟如下在室溫至溶劑的回流溫度條件下，將恩替卡韋與對甲苯磺酸在溶劑中接觸，反應(yīng)成鹽，并在室溫或低于室溫的條件下使所成鹽析晶，抽濾，洗滌后抽干，干燥即得恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽，或者它們的水合物，其中所述溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一種或幾種溶劑的混合。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟如下將恩替卡韋與對甲苯磺酸加入到適量水中，于5IO(TC下使它們完全溶解，攪拌，冷凍干燥，即得恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟如下在25ml茄形瓶中加入甲醇10ml、恩替卡韋l.Og和對甲苯磺酸O.62g，攪拌，加熱回流4h，冷卻至室溫，減壓蒸除部分溶劑，殘留物冷卻至(TC，抽濾，真空干燥，得類白色固體，用甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶對甲苯磺酸恩替卡韋。7.—種藥物組合物，含有(a)具有權(quán)利要求1所述的化合物或其化合物或其溶劑化物；以及(b)其可藥用載體。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，它包括口服制劑、注射制劑、非口服的液體制劑。9.一種如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，包括將具有權(quán)利要求1所述的化合物或其溶劑化物和可藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，所述藥物劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑。10.權(quán)利要求1所述的化合物或其溶劑化物、權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的酸加成鹽化合物，具體是甲基苯磺酸(包括甲基在苯環(huán)的對、間、鄰位)與恩替卡韋的加成鹽，以及其制備方法和它們在藥物中的應(yīng)用。具體的制備方法如下在室溫至溶劑的回流溫度條件下，將恩替卡韋與甲苯磺酸在溶劑中接觸，反應(yīng)成鹽，并在室溫或低于室溫的條件下使所成鹽析晶，抽濾，洗滌后抽干，干燥即得恩替卡韋的甲苯磺酸鹽，或者它們的水合物；本發(fā)明還涉及恩替卡韋的甲苯磺酸鹽在藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P31/20GK101781300SQ20101000044公開日2010年7月21日申請日期2010年1月8日優(yōu)先權(quán)日2009年1月14日發(fā)明者康惠燕,陳國華申請人:福建廣生堂藥業(yè)有限公司