1.一種制備拉帕替尼的中間體的方法,所述中間體為5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛,其特征在于,所述方法包括如下步驟:
步驟(1):在溶劑中在催化量的催化劑存在的情況下,使4-羥基-6-硝基喹唑啉與水合肼反應,制得4-羥基-6-氨基喹唑啉;和
步驟(2):在溶劑中在酸、亞硝酸鈉和催化量的催化劑存在的情況下,使4-羥基-6-氨基喹唑啉與呋喃甲醛反應,制得所述中間體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法在步驟(1)之前還包括:
步驟(0):使2-氨基-5-硝基苯甲酸和甲酰胺加熱環(huán)合從而制得所述4-羥基-6-硝基喹唑啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其特征在于:
在步驟(0)中,在催化量的催化劑存在的情況下進行,所述催化劑為酸包括但不限于硼酸;
在步驟(1)中,所述溶劑為水和/或醇包括但不限于甲醇,乙醇;和/或
在步驟(2)中,所述催化劑選自由如下催化劑組成的組:Cu催化劑包括但不限于CuCl2和/或其水合物;Cu(OCOCH3)2和/或其水合物;Cu2Cl2;硝酸鈰銨;鈀碳、鈀、和/或其衍生物;另外優(yōu)選的是,所述催化劑的用量為0.01至1當量;另外優(yōu)選的是,呋喃甲醛的用量為1到10當量;另外優(yōu)選的是,所述酸為鹽酸和/或硫酸;所述溶劑為適用于重氮化反應的極性溶劑或其混合物,更優(yōu)選為選自由水、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于:
在步驟(0)中,反應在加熱下進行,溫度范圍優(yōu)選但不限于130℃至160℃;
在步驟(1)中,反應在加熱回流中進行,溫度范圍優(yōu)選但不限于70℃至90℃進行,所述催化劑為鈀碳;和/或
在步驟(2)中,所述催化劑為CuCl2和/或其水合物,用量為0.1到1當量;呋喃甲醛的用量為1到10當量;所述酸為鹽酸;所述溶劑為水和/或丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于:
所述步驟(0)通過如下方式進行:在反應容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲酸,再加入甲酰胺,攪拌升溫至110-120℃使固體溶解,再加入硼酸作為催化劑,升溫至150℃至160℃反應約7小時或檢測顯示反應完全,降溫析出固體,過濾,從而得到固體形式的所述4-羥基-6-硝基喹唑啉;
所述步驟(1)通過如下方式進行:向反應容器中加入4-羥基-6-硝基喹唑啉、水,乙醇和鈀碳,攪拌均勻后加入水合肼,升溫至回流反應約2.5小時或直到反應完全,趁熱過濾得到濾液,除去濾液中的至少一部分溶劑后降溫結(jié)晶,過濾晾干得到固體形式的所述4-羥基-6-氨基喹唑啉;和/或
所述步驟(2)通過如下方式進行:向反應容器中加入水和4-羥基-6-氨基喹唑啉,再加入鹽酸并攪拌溶解,降溫至-5℃-0℃,滴加亞硝酸鈉水溶液,在0℃反應10分鐘,滴加呋喃甲醛和丙酮并攪拌,再滴加氯化銅水溶液并攪拌,加入鈀催化劑并在0℃左右反應2小時,然后升溫至室溫后反應2小時或直到反應結(jié)束,過濾得到固體,并用水洗滌,溶解于體積比為1:1的甲醇和二氯甲烷的混合溶劑,過濾,濾液蒸干得到固體形式的所述5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛鹽酸鹽粗品,經(jīng)調(diào)堿萃取從而得到產(chǎn)品游離堿。
6.一種合成拉帕替尼和/或其鹽、拉帕替尼中間體和/或所述中間體的藥學可接受的鹽的方法,其特征在于:
所述方法利用5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛進行,并且所述5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛由權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法合成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其特征在于:
所述中間體的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽或亞硫酸鹽,所述拉帕替尼的鹽為二對甲苯磺酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法,其特征在于,所述中間體選自由為5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛和/或5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項所述的方法,其特征在于,所述方法包括如下步驟:
步驟(3):使用5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛或其鹽合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽;
步驟(4):使用5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽合成5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽;和/或
步驟(5):使用5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽合成拉帕替尼。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法,其特征在于:
所述步驟(3)通過如下方式進行:在氮氣保護下使5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛和SOCl2在二甲基甲酰胺存在的情況下反應從而得到5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽;
所述步驟(4)通過如下方式進行:使5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽和3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯胺在乙腈中反應,從而得到5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽;和/或
所述步驟(5)通過如下方式進行:使5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽)和2-(甲磺?;?乙胺反應從而得到拉帕替尼;
可選的是,所述步驟(5)進一步包括將所述拉帕替尼與一水合對甲苯磺酸反應從而得到二對甲苯磺酸拉帕替尼。