本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其是涉及帕替尼及其中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
：拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類(lèi)受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB1)和人表皮因子受體2(ErbB2)。4種乳腺癌細(xì)胞株中BT474和SKBr3對(duì)拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級(jí)別，對(duì)于膀胱癌的2種細(xì)胞株，RT112(ErbB1和ErbB2高度表達(dá))和J82(ErbB1和ErbB2低度表達(dá))，增強(qiáng)順鉑的療效。在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)。拉帕替尼對(duì)曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效?，F(xiàn)有關(guān)鍵中間體的合成方法采用價(jià)格昂貴的碘試劑作為原材料，在金屬鈀或其衍生物催化下通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)與呋喃甲醛硼酸偶合。專(zhuān)利W09935146，W00104111，W00202552，W005046678，W008067144，等報(bào)道了拉帕替尼、拉帕替尼二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物，及其相關(guān)中間體的制備方法。已知合成路線(xiàn)中，以6-鹵代-喹唑啉-4-酮為原料，與氯代試劑如二氯亞砜(SOCl2)、三氯氧膦(POCl3)反應(yīng)制備6-鹵代-4-氯喹唑啉)，再與3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺經(jīng)取代反應(yīng)得中間體N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-(溴)碘喹唑啉-4-胺。中間體N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺與糠醛衍生物通過(guò)過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)得5[4-({3_氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]-2-呋喃甲醛，再與2-甲磺酰乙胺鹽酸鹽或游離堿經(jīng)還原胺化反應(yīng)制備拉帕替尼。圖1顯示了現(xiàn)有技術(shù)中的一種拉帕替尼合成路線(xiàn)。然而，現(xiàn)有技術(shù)在合成拉帕替尼及其中間體的過(guò)程中還存在過(guò)程繁雜、反應(yīng)條件/操作要求高、試劑昂貴且利用率低、重金屬污染和/或產(chǎn)率低等問(wèn)題，因此在帕替尼及其中間體的過(guò)程中，仍然迫切需要提供能夠解決上述一個(gè)或者多個(gè)現(xiàn)有技術(shù)問(wèn)題的合成方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了解決拉帕替尼及其中間體合成過(guò)程中存在的一個(gè)或者多個(gè)上述問(wèn)題，本發(fā)明在第一方面提供了5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛，其特征在于，所述方法包括如下步驟(1)：在溶劑中在催化量的催化劑存在的情況下，使4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉與呋喃甲醛反應(yīng)，制得5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽。本發(fā)明在第二方面還提供了一種合成拉帕替尼和/或其鹽、拉帕替尼中間體和/或所述中間體的藥學(xué)可接受的鹽的方法，所述方法利用5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛進(jìn)行，并且所述5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛由本發(fā)明第一方面所述的方法合成。本發(fā)明采用與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的新合成路線(xiàn)及方法來(lái)合成拉帕替尼的關(guān)鍵中間體并由該中間體合成拉帕替尼的其他中間體或者拉帕替尼或者它們的鹽。本發(fā)明方法簡(jiǎn)化現(xiàn)有技術(shù)中拉帕替尼及其關(guān)鍵中間體合成過(guò)程中涉及的合成步驟；所采用的原料便宜易得，例如現(xiàn)有技術(shù)中使用昂貴的特殊試劑如有機(jī)鈀催化劑以及昂貴并且制備過(guò)程復(fù)雜的試劑如6-鹵代-喹唑啉-4-酮、呋喃甲醛硼酸，相反，本發(fā)明方法所使用的大部分所需試劑如2-氨基-5-硝基-苯甲酸和呋喃甲醛等都已經(jīng)商品化，使用了以結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜、不涉及重金屬殘留的銅試劑為主的催化劑來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中以有機(jī)鈀催化劑為主的昂貴催化劑，從而降低原料和試劑成本，避免現(xiàn)有合成方法存在的如原材料成本較貴的問(wèn)題；本發(fā)明方法還克服了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)條件/操作要求高、試劑利用度低和/或產(chǎn)率低等問(wèn)題。附圖說(shuō)明圖1顯示了現(xiàn)有技術(shù)中的一種拉帕替尼合成路線(xiàn)。圖2顯示了使用本發(fā)明方法合成拉帕替尼及其關(guān)鍵中間體的路線(xiàn)。具體實(shí)施方式如上所述，本發(fā)明在第一方面提供了一種制備拉帕替尼的中間體的方法，所述中間體為5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛，其特征在于，所述方法包括如下步驟：(1)在溶劑中在催化量的催化劑存在的情況下，使4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉與呋喃甲醛反應(yīng)，制得5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)本發(fā)明所公開(kāi)的原料和目標(biāo)產(chǎn)物選擇合適的溶劑和催化劑。但是在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，在步驟(1)中，所述催化劑選自由如下催化劑組成的組：Cu催化劑包括但不限于CuCl2和/或其水合物；Cu(OCOCH3)2和/或其水合物；Cu2Cl2；硝酸鈰銨；鈀碳，鈀和/或其衍生物。進(jìn)一步優(yōu)選的是，所述催化劑為CuCl2和/或其水合物，Cu(OCOCH3)2和/或其水合物，Cu2Cl2。本發(fā)明對(duì)催化劑的用量沒(méi)有特別的限制，只要能夠充分催化反應(yīng)物反應(yīng)以能夠以高產(chǎn)率形成目標(biāo)產(chǎn)物即可。但是在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述催化劑的用量可以為0.1至1當(dāng)量(例如0.1、0.3、或1當(dāng)量)。在另外一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，呋喃甲醛的用量為1當(dāng)量至過(guò)量(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、40當(dāng)量至過(guò)量)，進(jìn)一步優(yōu)選呋喃甲醛的用量為10到50當(dāng)量(例如10、20、30、40、或50當(dāng)量)。在另外一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酸為鹽酸和/或硫酸，更優(yōu)選為鹽酸。如上所述，本發(fā)明對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，但是優(yōu)選所述溶劑為重氮化反應(yīng)適用的極性溶劑或其混合物，更優(yōu)選為選自由水、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜組成的組，進(jìn)一步優(yōu)選的是，所述溶劑為二甲基甲酰胺。另外優(yōu)選的是，步驟(1)中的反應(yīng)在0℃到室溫下進(jìn)行。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述步驟(1)通過(guò)如下方式進(jìn)行：在反應(yīng)容器中將4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉溶解在二甲基甲酰胺中,加入鹽酸并在低于0℃的條件下滴加亞硝酸鈉的水溶液，再攪拌10分鐘，然后滴加呋喃甲醛，加入氯化銅水溶液，在攪拌的同時(shí)升溫至室溫，反應(yīng)16小時(shí)或直到反應(yīng)完全，過(guò)濾、洗滌、干燥，從而得到所述5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽。在一些可選的實(shí)施方式中，所述方法在步驟(1)之前還包括如下步驟(0)，或者還包括如下步驟(0-1)和步驟(0)，或者還包括如下步驟(0-2)和步驟(0-1)和步驟(0-2)：步驟(0)：4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉經(jīng)還原反應(yīng)從而制得所述4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉；步驟(0-1)：在少量二甲基甲酰胺存在的情況下，使4-羥基-6-硝基喹唑啉和二氯亞砜反應(yīng)，從而形成4-氯-6-硝基-喹唑啉，然后使4-氯-6-硝基-喹唑啉再與3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺反應(yīng)，從而制得所述4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉；步驟(0-2)：在催化量的催化劑存在的情況下使2-氨基-5-硝基苯甲酸和甲酰胺或者醋酸甲醚反應(yīng)從而制得所述4-羥基-6-硝基喹唑啉。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，在步驟(0)中，反應(yīng)在如下還原條件之一下進(jìn)行：(a)水和肼還原條件，在鈀/碳催化下，在溫度60-90℃(例如60、70、80或90℃)反應(yīng)；(b)金屬加酸還原條件，在50-90℃(例如50、60、70、80或90℃)反應(yīng)2-6小時(shí)(例如2、3、4、5或6小時(shí))，其中金屬為還原性鐵粉和/或鋅粉，酸選自醋酸、鹽酸和氯化銨；(c)催化氫化還原條件，在室溫反應(yīng)1-12h(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時(shí))，催化劑為Pd/C、Pt或Ni。在更優(yōu)選的一些實(shí)施方式中，在步驟(0)中，反應(yīng)在85下進(jìn)行。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述步驟(0)通過(guò)如下方式進(jìn)行：向反應(yīng)容器中加入4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉、鐵粉、醋酸、和乙醇，在攪拌的同時(shí)升溫到85℃，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻，使用乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液萃取分離得到水相和有機(jī)相，有機(jī)相依次用氫氧化鈉水溶液、檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，得到固體形式的所述4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉。在另外一些實(shí)施方式中，在步驟(0-1)中，4-羥基-6-硝基喹唑啉和二氯亞砜的反應(yīng)在催化量的N,N-二甲基甲酰胺存在下，并且4-氯-6-硝基-喹唑啉再與3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺反應(yīng)，使用的溶劑為異丙醇和/或乙腈。進(jìn)一步優(yōu)選的是，在步驟(0-1)中，4-羥基-6-硝基喹唑啉和二氯亞砜的反應(yīng)在90℃至100℃(例如90、95或100℃)進(jìn)行，并且4-氯-6-硝基-喹唑啉再與3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺的反應(yīng)在80℃進(jìn)行。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述步驟(0-1)通過(guò)如下方式進(jìn)行：向反應(yīng)容器中加入4-羥基-6-硝基喹唑啉、二氯亞砜和N,N-二甲基甲酰胺，在攪拌的同時(shí)升溫到90℃-100℃(例如90、95或100℃)以使固體完全溶解，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，將二氯亞砜減壓蒸出，得到第一反應(yīng)產(chǎn)物，加入異丙醇和/或乙腈，攪拌的同時(shí)升溫到80℃，分批加入3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺，加熱回流15小時(shí)或直到反應(yīng)完全，冷卻到室溫從而使固體析出，通過(guò)過(guò)濾、干燥，得到固體形式的4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，在步驟(0-2)中，所述催化劑為硼酸，更優(yōu)選的是，在步驟(0-2)中，反應(yīng)在130至160℃(例如130，135，140，145，150、155或160℃)下進(jìn)行。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述步驟(0-2)通過(guò)如下方式進(jìn)行：在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲酸，再加入甲酰胺，攪拌升溫至110-120℃(例如110、115或120℃)使固體溶解，再加入硼酸作為催化劑，升溫至150℃至160℃(例如150、155或160℃)反應(yīng)后反應(yīng)7小時(shí)，降溫析出晶體，過(guò)濾，從而得到固體形式的所述4-羥基-6-硝基喹唑啉。本發(fā)明在第二方面還提供了一種合成拉帕替尼和/或其鹽、拉帕替尼中間體和/或所述中間體的藥學(xué)可接受的鹽的方法，：所述方法利用5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛進(jìn)行，并且所述5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛由本發(fā)明第一方面所述的方法合成。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述中間體的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽或亞硫酸鹽，所述拉帕替尼的鹽為二對(duì)甲苯磺酸鹽。在另外優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述中間體選自由4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉、4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉、4-氯-6-硝基-喹唑啉、和4-羥基-6-硝基喹唑啉組成的組。在一些可選的實(shí)施方式中，所述方法包括步驟(2)：使用5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽合成拉帕替尼。在一些更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述步驟(2)通過(guò)如下方式進(jìn)行：使5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽和2-(甲磺酰基)乙胺反應(yīng)從而得到拉帕替尼。在另外一些可選的實(shí)施方式中，所述步驟(2)可以進(jìn)一步包括將所述拉帕替尼與一水合對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)從而得到二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼。實(shí)施例下文將通過(guò)實(shí)施例的形式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，但是這些實(shí)施例僅處于描述本發(fā)明的目的，而不應(yīng)理解為對(duì)本申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)范圍的限制。本發(fā)明方法拉帕替尼及其關(guān)鍵中間體的合成路線(xiàn)如下：本發(fā)明實(shí)施例中所使用的原料和試劑都可以商購(gòu)獲得或者通過(guò)已知的合成方法獲得。實(shí)施例1：4-羥基-6-硝基喹唑啉的合成在反應(yīng)瓶中加入5g的2-氨基-5-硝基苯甲酸(購(gòu)自廣拓化學(xué)(上海)有限公司)，再加入約50mL的甲酰胺，攪拌升溫至110-120℃后使固體溶解，再加入少量硼酸作為催化劑，升溫至150℃反應(yīng)，在此溫度下反應(yīng)約7h左右。經(jīng)過(guò)TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑為二氯甲烷：甲醇/10:1)，發(fā)現(xiàn)2-氨基-5-硝基苯甲酸反應(yīng)完全。經(jīng)自然降溫而析出晶體(約70℃左右固體析出)。降溫至室溫后過(guò)濾，濾餅水洗一次，得到土黃色固體，將該固體于室溫晾干后得到固體4.2g。經(jīng)TLC顯示單點(diǎn)(展開(kāi)劑甲基叔丁基醚：甲醇＝/20:1)檢測(cè)，LC純度92％，收率78％，LC-MS[M+H]＝162.1可直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例2：4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉的合成稱(chēng)實(shí)施例1中合成的4-羥基-6-硝基喹唑啉原料6g在250ml燒瓶中，緩慢加入二氯亞砜60ml和N,N-二甲基甲酰胺1ml，反應(yīng)混合物攪拌升溫到90℃，固體完全溶解，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)(檢測(cè)發(fā)現(xiàn)此時(shí)已反應(yīng)完全)。將二氯亞砜減壓蒸出得到褐色固體，直接用于下步反應(yīng)。加入異丙醇100ml和乙腈100ml,攪拌升溫到80℃，得到澄清溶液，緩慢加入7.5g3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺加熱回流15小時(shí)(檢測(cè)發(fā)現(xiàn)此時(shí)已反應(yīng)完全)，停止加熱，冷卻到室溫有固體析出，過(guò)濾干燥得到12.6g黃色固體，產(chǎn)率：91％，純度：86％(LC)，LC-MS[M+H]＝425.2?？芍苯佑糜谙虏椒磻?yīng)。實(shí)施例3：4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉的合成稱(chēng)實(shí)施例2中合成得到的4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉原料1g在100ml燒瓶中，加入鐵粉0.66g，醋酸2ml，乙醇60ml。混合物攪拌升溫到85℃，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)(檢測(cè)發(fā)現(xiàn)此時(shí)已反應(yīng)完全)。待反應(yīng)物冷卻，加入60ml乙酸乙酯，20ml1N氫氧化鈉水溶液，有機(jī)相依次用1N氫氧化鈉水溶液、檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，利用干燥(MgSO4)減壓蒸干得到0.65克黃色固體，產(chǎn)率：70％，純度95％(LC)，LC-MS[M+H]＝395.1。HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ5.28(s,2H),7.16-7.21(dt,J＝8.8,2.4HZ,1H),7.29-7.34(m,3H),7.36-7.39(dd,J＝8.8,2HZ,1H),7.45-7.50(m,2H),7.61-7.64(dd,J＝9.2,2.8HZ,1H),7.65-7.67(d,J＝8.8HZ,1H),7.91(d,J＝2.4HZ,1H),8.59(s,1H),10.59(s,1H)，LC-MS[M+H]＝395.1。本實(shí)施例所制得的產(chǎn)物可以直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例4：5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽的合成稱(chēng)200mg實(shí)施例3中制備得到的4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉原料在100ml燒瓶中，加入適量的二甲基甲酰胺使其溶解,加入0.2ml濃鹽酸。將燒瓶放入低溫反應(yīng)儀中，控制內(nèi)溫低于0℃。緩慢滴加預(yù)冷至0℃的亞硝酸鈉40mg于0.1ml水溶液，反應(yīng)混合物顯棕紅色，攪拌10分鐘，隨后緩慢滴加預(yù)冷的糠醛，隨后加入26mg氯化銅的0.1ml水溶液，攪拌升溫至室溫，反應(yīng)16小時(shí)(檢測(cè)發(fā)現(xiàn)此時(shí)已反應(yīng)完全)。加入2ml乙酸乙酯,過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯和水洗，干燥得到130mg棕黃色固體，產(chǎn)率54％，TLC顯示產(chǎn)物為主要單點(diǎn)(基線(xiàn)上有微弱點(diǎn))，(展開(kāi)劑：甲基叔丁基醚：乙醇/10：0.5)。產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯經(jīng)氨水調(diào)堿可得其游離堿。LC-MS[M+H]＝474.1，HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ11.84(bs,1H),9.69(s,1H),9.47(s,1H),8.90(s,1H),8.49(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝3.8Hz,1H),7.71(dd,J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.49(td,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),7.32–7.37(m,3H),7.20(tdJ＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H)5.31(s,2H)。實(shí)施例5：拉帕替尼和二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼的合成將50mg原料(實(shí)施例5中合成得到的5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽)加入到1ml二氯甲烷中并加入N,N-二異丙基乙胺(25mg，2eq)，攪拌使其溶解，并加入2-(甲磺?；?乙胺(24mg，2eq)，于室溫下(18℃)攪拌直到原料反應(yīng)完畢，減壓蒸干DCM(二氯甲烷)，并加入1ml四氫呋喃使其溶解，加入NaHB(OAc)3(124mg，6eq)，室溫?cái)嚢柚钡皆戏磻?yīng)完畢，加入Na2CO3水溶液(1ml，5％)并用乙酸乙酯萃取(1mlx2)，合并有機(jī)層，用飽和鹽水反洗(1mlx1)，有機(jī)層經(jīng)干燥，蒸干后得到50mg棕色油狀物。將50mg棕色油狀物溶于1ml的THF中，滴加一水合對(duì)甲苯磺酸(33mg，2eq)的THF溶液(0.5ml)，升高溫度到50℃，攪拌1小時(shí)后，冷卻到室溫(15℃)，抽濾，濾餅用THF洗滌(1mlx2)經(jīng)干燥后得到49mg黃色固體，將此黃色固體加入到THF/H2O(4/1)1ml中，加熱到60℃使其溶解澄清，并緩慢降低溫度到室溫(15℃)攪拌1小時(shí)后，繼續(xù)降低溫度到0℃，攪拌1小時(shí)后抽濾，濾餅用THF洗滌(1ml*2)，經(jīng)真空干燥后得到30mg黃色固體。收率：33％，純度99％(HPLC，1HNMR)。HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ2.28(s,6H),3.13(s,3H),3.45-3.49(t,2H),3.56-3.60(t,2H),4.48(s,2H),5.31(s,2H),6.89(d,J＝3.2HZ,1H),7.09(d,J＝8HZ,4H),7.21(dt,J＝8.8,2HZ,1H),7.26(d,J＝3.2HZ,1H),7.35(m,3H),7.47(m,5H),7.60(dd,J＝9.2,2.4HZ),7.86(d,J＝2.4HZ,1H),7.91(d,J＝8.8HZ,1H),8.42(dd,J＝8.8,1.6HZ,1H),8.94(s,1H),9.05(s,1H),9.33(br,s,1H),11.41(s,1H)。實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1所述的方式進(jìn)行，不同的是反應(yīng)在135℃進(jìn)行。經(jīng)檢測(cè)，收率為74％。實(shí)施例7根據(jù)實(shí)施例2所述的方式進(jìn)行，不同的是，反應(yīng)在100℃進(jìn)行。經(jīng)檢測(cè)，收率為77％。實(shí)施例8至11根據(jù)實(shí)施例4所述的方式進(jìn)行，不同的是，使用的催化劑及其用量以及所測(cè)得的目標(biāo)產(chǎn)物收率如下：實(shí)施例12至16根據(jù)實(shí)施例4所述的方式進(jìn)行，不同的是，催化劑用量以及所測(cè)得的目標(biāo)產(chǎn)物收率如下：實(shí)施例用量(當(dāng)量)收率(％)120.0110％130.143％140.254％150.356％161.077％實(shí)施例17至19根據(jù)實(shí)施例4所述的方式進(jìn)行，不同的是，呋喃甲醛的用量以及所測(cè)得的5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的收率如下：實(shí)施例用量(當(dāng)量)收率(％)1717％181046％194056％實(shí)施例20根據(jù)實(shí)施例4所述的方式進(jìn)行，不同的是，所使用的酸為硫酸，并且所測(cè)得的目標(biāo)產(chǎn)物收率為50％。實(shí)施例21至23根據(jù)實(shí)施例4所述的方式進(jìn)行，不同的是，所使用的溶劑以及所測(cè)得的目標(biāo)產(chǎn)物收率如下。實(shí)施例溶劑收率(％)21丙酮54％22二甲基甲酰胺56％23丙酮/二甲基亞砜20％實(shí)施例24至26根據(jù)實(shí)施例3所述的方式進(jìn)行，不同的是，實(shí)施例24使用水和肼還原條件，在鈀/碳催化下，在溫度60-90℃反應(yīng)；實(shí)施例25使用金屬加酸還原條件，在70℃反應(yīng)4小時(shí)，其中金屬為還原性鋅粉，酸為醋酸；并且實(shí)施例26采用催化氫化還原條件，在室溫反應(yīng)6.5h，催化劑為Pd。所測(cè)得的目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為如下。實(shí)施例收率(％)2475％2571％2676％當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3