一種拉帕替尼及其二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種拉帕替尼及其二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)是一種小分子革巴向雙重酪氨酸激酶抑制劑，其二對(duì)甲苯磺 酸一水合物于2007年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，化學(xué)名為N-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基]-6-[({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二對(duì)甲苯 磺酸鹽一水合物，結(jié)構(gòu)式如下，
[0004] 文獻(xiàn)CN102321076A公開了拉帕替尼二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，如下：
[0006]該方法制備式（ΙΠ )化合物需要經(jīng)萃取濃縮步驟，反應(yīng)操作繁復(fù)，且制備式（II)化 合物拉帕替尼游離堿時(shí)未經(jīng)淬滅反應(yīng)，產(chǎn)品純度低。此外，該反應(yīng)的反應(yīng)溶劑用量很大，中 間體及產(chǎn)品純度和收率低，增加了生產(chǎn)周期和生產(chǎn)成本。綜上所述，該方法不適于工業(yè)化生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供了一種式(π)化合物的制備方法，其包括下列步驟：
[0009] 步驟一、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中加入式(IV)化合物、5-甲醛基呋喃-2硼酸、有 機(jī)堿或無機(jī)堿、四氫呋喃、乙醇，升溫至60°C~70°C，攪拌，加入鈀催化劑，控溫反應(yīng)，待反應(yīng) 完全后，過濾，濾液降溫，滴加水，攪拌，過濾，干燥，得式(ΙΠ )化合物；
[0011] 步驟二、將式（ΙΠ )化合物與2_(甲砜基）乙胺鹽酸鹽在冰醋酸存在下反應(yīng)，然后加 入NaBH( 0AC) 3進(jìn)行還原反應(yīng)，制得式(II)化合物。
[0012] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟一中所述水的體積是式(IV)化合物質(zhì)量的5~ 15倍量(質(zhì)量體積比），優(yōu)選10倍量。
[0013] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟一中所述水的體積是式(IV)化合物質(zhì)量的 5~15倍量(質(zhì)量體積比），所述四氫呋喃、乙醇的體積比是2:1，且四氫呋喃和乙醇的總體積 是式(IV)化合物質(zhì)量的15倍量。在一些進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，所述水的體積是式(IV)化 合物質(zhì)量的10倍量。
[0014] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，步驟一中所述升溫溫度為65°C。
[0015] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟二進(jìn)一步包括下列步驟：
[0016] 加入2-(甲砜基）乙胺鹽酸鹽、二異丙基乙胺、四氫呋喃，攪拌，再加入冰醋酸、式 ΟΠ )化合物，升溫至40°C，控溫反應(yīng)，降溫，向體系中加入NaBH(0AC)3,升溫至40°C，控溫反 應(yīng)，待反應(yīng)完全后，降溫抽濾，向母液中滴加堿液至pH為9~10，分液，水相用THF反萃，所得 有機(jī)相用25 %的氯化銨溶液洗至中性，干燥，抽濾，濃縮，得式(II)化合物。
[0017] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種式(I)化合物的制備方法，包括下列步驟：
[0018]
[0019] 將式（II)化合物或其濃縮前的溶液，升溫至65°C，滴加對(duì)甲苯磺酸一水合物的四 氫呋喃溶液，控溫反應(yīng)，降溫抽濾，干燥后，經(jīng)體積比為6/4~7/3的四氫呋喃/水的混合溶劑 溶解，加入活性炭，攪拌，熱濾，濾液降溫析晶，過濾，干燥，即得式(I)化合物。
[0020] 本發(fā)明的方法具有如下優(yōu)勢(shì)：
[0021] (1)使用四氫呋喃和乙醇的混合溶劑、四氫呋喃做反應(yīng)溶劑，與CN102321076A相 比，溶劑使用量減少70%左右，可以極大的降低生產(chǎn)成本和生產(chǎn)周期，降低環(huán)境污染；
[0022] (2)式（III)化合物無需旋干溶劑、有機(jī)溶劑萃取、硫酸鈉干燥、濃縮后處理，操作 更簡(jiǎn)便、安全；
[0023] (3)溶液過硅藻土和一次活性炭脫色的工序，能夠有效的降低鈀殘留（至2-4ppm);
[0024] (4)式（Π )化合物的溶液可以無需進(jìn)一步處理，直接與對(duì)甲苯磺酸一水合物反應(yīng)， 得到拉帕替尼二對(duì)甲苯磺酸鹽。
[0025] 綜上所述，本發(fā)明的方法更適于工業(yè)化生產(chǎn)，且反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低。 具體實(shí)施方案
[0026] 下面通過實(shí)例進(jìn)一步解釋和說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。任何形式 的等同替代均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0027] 對(duì)比例
[0028] 參照CN102321076A的方法制備對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼。
[0029] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式（IV)化合物（1.58,2.97111111〇1)，5-甲醛基呋喃-2硼酸（0.778， 5 · 52mmol)，90mg娃藻土負(fù)載的鈀催化劑，碳酸鉀(0 · 41g，2 · 97mmol)溶于無水乙醇(49mL) 中，80°C條件下攪拌lh，停止反應(yīng)后旋干溶劑，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得 式（ΙΠ )化合物 1 · 31 g，HPLC純度90 · 3 %，收率92 · 8 %。
[0030] 將式（m)化合物（lg，2.11mmol)溶于53mL無水乙醇中，加入二異丙基乙胺(0.55g， 4.24mmol)，2_(甲砜基）乙胺鹽酸鹽(0.68g，4.24mmol)，室溫?cái)嚢?h，然后分批加入三乙酰 氧基硼氫化鈉(0.9g，4.24mmo 1)，TLC監(jiān)控至式（ΙΠ )化合物消失，停止反應(yīng)，濃縮，乙酸乙酯 萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得式（II)化合物拉帕替尼0.92g，HPLC純度86.3%，收率75%。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1 OOmL三口瓶中加入式(IV)化合物（1 · 00g，1 · 98mmo 1)、5-甲醛基呋 喃-2 硼酸（0.568,3.96111〇1)、三乙胺(0.6(^，5.94111〇1)、四氫呋喃（101^)、乙醇（51^)，吣置換 三次除氧后，升溫至60°C，攪拌溶清。加入鈀催化劑，控溫反應(yīng)8h后，TLC監(jiān)控（展開劑DCM: MeOH = 30:1)至(IV)化合物反應(yīng)完全。反應(yīng)液趁熱經(jīng)0.5g娃藻土過濾，濾液降至室溫，向其 滴加 5mL純化水，室溫?cái)嚢鑜h，過濾，45°C干燥得棕黃色固體，即式（ΙΠ )化合物0.86g，HPLC純 度 95.8%，收率 91.8%。
[0033] 向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基）乙胺鹽酸鹽(0.418,2.52111111〇1)、二異丙基乙胺 (0.49g，3.78mmol)、四氫呋喃（6mL)，室溫?cái)嚢?0min，加入冰醋酸（0.7mL)、式（ΙΠ )化合物 (0.6g，1.26mmol)，升溫至40°C，控溫反應(yīng)2h后，降至25-30°C，向體系中加入Naffl(0AC)3 (0.54g，2.52mol)，升溫至40°C，控溫反應(yīng)3h后，TLC監(jiān)控(展開劑PE:EA = 2:3)至式（ΙΠ )化合 物反應(yīng)完全。體系降溫抽濾，向母液中滴加5M氫氧化鈉溶液(2.5mL)，分液，水相用THF反萃， 合并有機(jī)相。有機(jī)相用25 %的氯化銨溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得式(II) 化合物拉帕替尼0.60g，HPLC純度92.5%，收率82.6%。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100mL三口瓶中加入式(IV)化合物(28,3.96111〇1)、5-甲醛基呋喃-2 硼酸（1.118,7.92111111〇1)、三乙胺（1.28，11.88臟〇1)、四氫呋喃（201^)、乙醇（101^)，犯置換 三次除氧后，升溫至70°C，攪拌溶清。加入鈀催化劑，控溫反應(yīng)6h后，TLC監(jiān)控（展開劑DCM: Me0H = 30:l)至（IV)化合物反應(yīng)完全。反應(yīng)液趁熱經(jīng)lg硅藻土過濾，濾液降至室溫，向其滴 加30mL純化水，室溫?cái)嚢鑜h，過濾，45°C干燥得棕黃色固體，即式（ΙΠ )化合物1.71g，HPLC純 度 96.6%，收率 91.2%。
[0036] 向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基）乙胺鹽酸鹽（1.158,7.18111111〇1)、二異丙基乙胺 (1.398，10.77111111〇1)、四氫呋喃（171^)，室溫?cái)嚢?〇1^11，加入冰醋酸（211^)、式（111)化合物 (1.7g，3.59mmol)，升溫至40°C，控溫反應(yīng)2h后，降至25-30°C，向體系中加入Naffl(0AC)3 (l·52g，7·18mmol)，升溫至40°C，控溫反應(yīng)3h后，TLC監(jiān)控(展開劑PE:EA = 2:3)至式αΠ )化 合物反應(yīng)完全。體系降溫抽濾，向母液中滴加5M氫氧化鈉溶液(6.8mL)，分液，水相用THF反 萃，合并有機(jī)相。有機(jī)相用25%的氯化銨溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得式 (Π )化合物拉帕替尼1.71g，HPLC純度91.8%，收率81.7%。
[0037] 實(shí)施例3
[0038] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100mL三口瓶中加入式(IV)化合物(2g，3.96mmol)、5-甲醛基呋喃- 2 硼酸（1.118,7.92謹(jǐn)〇1)、三乙胺（1.28，11.88111111〇1)、四氫呋喃（201^)、乙醇（101^)，吣置換 三次除氧后，升溫至65°C，攪拌溶清。加入鈀催化劑，控溫反應(yīng)7h后，TLC監(jiān)控（展開劑DCM: Me0H = 30:l)至（IV)化合物反應(yīng)完全。反應(yīng)液趁熱經(jīng)lg硅藻土過濾，濾液降至室溫，向其滴 加 20ml純化水，室溫?cái)嚢鑜h，過濾，45°C干燥得棕黃色固體，即式（ΙΠ