本發(fā)明涉及一種制備伏立康唑中間體的方法。

背景技術(shù)：

伏立康唑(voriconazole，VRC，UK109496)是美國(guó)輝瑞公司在氟康唑基礎(chǔ)上合成的一種新型抗真菌藥，主要用于進(jìn)行性、有致命危險(xiǎn)的免疫損害患者。由于伏立康唑抗真菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)，安全性好，且國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)抗真菌藥物的需求增長(zhǎng)迅速，因此市場(chǎng)前景巨大。

伏立康唑，其化學(xué)名為：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

伏立康唑外消旋體作為一種重要的中間體，化學(xué)名為：(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，結(jié)構(gòu)式如式Ⅱ所示：

從伏立康唑的結(jié)構(gòu)可以看出其有兩個(gè)手性中心，可能存在四種異構(gòu)體，對(duì)于異構(gòu)體的分離一般有兩種方法，第一種是在反應(yīng)過程中手性誘導(dǎo)，這種方法一般需要采用手性催化劑，成本比較高，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，第二種是采用手性拆分劑進(jìn)行拆分，手性拆分劑的回收比較簡(jiǎn)便，一般可以反復(fù)使用，這種方法在工業(yè)生產(chǎn)中經(jīng)常采用。

在經(jīng)過一系列的預(yù)處理后，我們可以得到伏立康唑的外消旋體，即(2R,3S)構(gòu)型和(2S,3R)構(gòu)型的混合物。伏立康唑的外消旋體需要一步拆分得到伏立康唑，即(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。

專利EP2444398A2中公開了伏立康唑外消旋體的拆分方法，使用的拆分劑是左旋樟腦磺酸，拆分溶劑是甲醇和丙酮的混合溶劑，合成路線如下：

上述拆分溶劑存在以下兩個(gè)問題：

1.甲醇和丙酮這兩種溶劑沸點(diǎn)比較接近，且揮發(fā)性都比較強(qiáng)，很難進(jìn)行分離，因此，拆分物的溶劑回收是一個(gè)很大的問題，增加了生產(chǎn)成本，同時(shí)也不符合環(huán)保生產(chǎn)的要求。

2.在拆分過程中，拆分溶劑的使用量非常大，產(chǎn)能較低，嚴(yán)重影響的了拆分物的大規(guī)模生產(chǎn)。

為了解決這兩個(gè)問題，我們對(duì)伏立康唑的拆分方法進(jìn)行了改進(jìn)，開發(fā)了一種新型的拆分方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種伏立康唑左旋樟腦磺酸鹽的制備方法，包括如下步驟：將伏立康唑外消旋體和左旋樟腦磺酸溶解在水和丙酮組成混合溶劑中，降溫析晶，過濾烘干得到伏立康唑左旋樟腦磺酸鹽。

上述制備方法中，其中丙酮和水的體積比為100:1-1:100，優(yōu)選為15:1-5:1。所述混合溶劑的使用量相對(duì)于伏立康唑外消旋體為10-30mL/g，優(yōu)選為10-15mL/g。析晶溫度為0-40℃，優(yōu)選為15-30℃。

本發(fā)明得到的伏立康唑左旋樟腦磺酸鹽可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，加堿游離即得到伏立康唑。

本發(fā)明有意義的技術(shù)效果是通過調(diào)整拆分溶劑，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)能，極具工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

伏立康唑外消旋體(9g)，左旋樟腦磺酸(6g)，丙酮(150mL)，水(30mL)，升溫至50℃，溶液澄清，自然降溫至0℃，在0℃攪拌2小時(shí)，過濾，HPLC檢測(cè)，ee％＝99.3％，產(chǎn)率30.1％。

實(shí)施例2：

伏立康唑外消旋體(9g)，左旋樟腦磺酸(6g)，丙酮(150mL)，水(15mL),升溫至50℃，溶液澄清，自然降溫至25℃，在25℃攪拌2小時(shí)，過濾，HPLC檢測(cè)，ee％＝99.7％，產(chǎn)率36.6％。

實(shí)施例3：

伏立康唑外消旋體(15g)，左旋樟腦磺酸(10g)，丙酮(150mL)，水(15mL),升溫至50℃，溶液澄清，自然降溫至20℃，在20℃攪拌2小時(shí)，過濾，HPLC檢測(cè)，ee％＝99.7％，產(chǎn)率40.4％。

實(shí)施例4：

伏立康唑外消旋體(15g)，左旋樟腦磺酸(10g)，丙酮(150mL)，水(10mL),升溫至50℃，溶液澄清，自然降溫至25℃，在25℃攪拌2小時(shí)，過濾，HPLC檢測(cè)，ee％＝99.8％，產(chǎn)率37.5％。

對(duì)比實(shí)施例：

伏立康唑外消旋體(15.1g)溶于丙酮(288mL)中，加入左旋樟腦磺酸(8.51g)的甲醇(96mL)溶液，升溫至50℃，溶液澄清，緩慢降溫至20℃，并在20℃攪拌18小時(shí)，過濾，HPLC檢測(cè)，ee％＝99.8％，產(chǎn)率35％。