一種醫(yī)藥中間體2，4-二氟苯甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明公開(kāi)了一種醫(yī)藥中間體2,4_二氟苯甲酸的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 2,4_二氟苯甲酸主要用于合成抗真菌藥物氟康唑、伏立康唑、和藥物農(nóng)藥中間體4 一氟水楊酸，藥物中間體3，5-二氟苯胺等。
[0003] 2,4_二氟苯甲酸一般以間二硝基甲苯為主要原料，經(jīng)還原、重氮化、氟代、酞化、再 氧化來(lái)完成地，但此法反應(yīng)步驟多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，重氮化反應(yīng)需要低溫控制，操作難度大。
[0004] 目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于2,4_二氟苯甲酸合成的相關(guān)報(bào)道，主要有以下幾種：
[0005] 以鄰硝基甲苯為原料，然后硝化、氧化、再氟代三步合成，工藝中采用混酸硝化，危 險(xiǎn)系數(shù)較大，且廢酸不易于回收，對(duì)環(huán)境造成較大的污染;在氧化環(huán)節(jié)采用毒性劇烈的重鉻 酸鹽作為氧化劑，無(wú)論是對(duì)工人的操作還是自然環(huán)境都帶來(lái)不利的影響，不易于工業(yè)化推 廣，其合成路線如下：
[0007]由2，4_二硝基甲苯還原，再重氮化，最后氧化，該方法的步驟較長(zhǎng)，給操作帶來(lái)諸 多不便：重氮化反應(yīng)需在低溫條件下進(jìn)行，而氧化反應(yīng)則在高溫條件下進(jìn)行，因此溫差較 大，對(duì)設(shè)備要求高;而且由于重氮鹽在熱分解過(guò)程中分解溫度較高，反應(yīng)劇烈，不易控制，熱 解殘物呈焦油狀，導(dǎo)致產(chǎn)物不能完全蒸出，收率不高，其合成路線如下：
[0009]以2,4_二硝基甲苯為原料，先將其氧化，再進(jìn)行氟代制得2,4_二氟苯甲酸，但該仁 藝在氧化反應(yīng)中采用了重鉻酸鉀，而重鉻酸鹽對(duì)工人的工作環(huán)境和自然環(huán)境也容易造成極 大的污染，其合成路線如下：
[0011]用2,4_二硝基甲苯為原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化得2,4_二硝基苯甲酸，再經(jīng)氟代后制 得2，4-二氟苯甲酸，其合成路線如下：
[0013]以甲苯(或?qū)ο趸妆?為原料，用混酸硝化得2,4_二硝基甲苯，用鐵粉和鹽酸的 乙醇溶液還原得2,4_二氨基甲苯，再經(jīng)過(guò)Schiemann反應(yīng)得2,4_二氟甲苯，最后用高錳酸 鉀的吡啶水溶液及適量的相轉(zhuǎn)移催化劑氧化得2，4_二氟苯甲酸，四部總收率達(dá)29% (或 34.6 % )，該工藝相對(duì)安全，但步驟較多，而且收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，其合成路線為：
[0015] 目前國(guó)內(nèi)研究合成2,4_二氟苯甲酸較多采用此方法，因原料2,4_二硝基甲苯價(jià)格 低廉，而且是大宗化工原料，供應(yīng)充足，原料成本較低，但是2，4-二硝基甲苯在高溫下氧化 易發(fā)生飛溫，工藝條件較高，國(guó)內(nèi)外也有報(bào)道離子液體和微波反應(yīng)在氟化合成中的應(yīng)用，但 由于離子液體仍不能批量化生產(chǎn)，大型微波設(shè)備也尚不穩(wěn)定，所以這兩種合成途徑并不存 在太大的工業(yè)化生產(chǎn)意義。
[0016] 2008年1月江西理工大學(xué)梁飛公開(kāi)了一篇名為《藥物中間體2,4_二氟苯甲酸的合 成研究》碩士論文，以2,4_二硝基甲苯為原料的傳統(tǒng)工藝，經(jīng)優(yōu)化后，避免了毒性巨大的重 鉻酸鹽，對(duì)環(huán)境友好，總收率為65.6%，高于文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的60.6%的收率，是本發(fā)明的最接 近現(xiàn)有技術(shù)，該技術(shù)合成路線較短，收率高，成本低，降低了對(duì)環(huán)境的污染，但是其合成過(guò)程 中氧化過(guò)程時(shí)間久，相催化劑催化效效率低，同時(shí)酸洗后產(chǎn)生大量的工藝廢液，不能夠滿足 生態(tài)工藝的需求，其合成工藝路線為：


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0018] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，在以2,4_二硝基甲苯為原料的傳統(tǒng)工藝 上深度優(yōu)化，采用過(guò)氧化氫為氧化劑，同時(shí)添加二氧化錳催化反應(yīng)，提高反應(yīng)效率，降低工 藝時(shí)間，環(huán)保可回收；同時(shí)在酸析過(guò)程中采用混合酸提高酸析效率，降低工藝廢液的產(chǎn)生， 提高工藝的生態(tài)效益，利于工藝的工業(yè)化生產(chǎn)及推廣。
[0019] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0020] -種醫(yī)藥中間體2，4-二氟苯甲酸的合成方法，將2，4-二硝基甲苯中加入1.1-1.3 倍質(zhì)量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫至60_70°C后添加過(guò)氧化氫和二氧化錳，恒溫?cái)嚢璺磻?yīng) 1.5-2.5h，趁熱過(guò)濾后收集濾液；
[0021 ] 將硫酸溶液、鹽酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液調(diào)節(jié)濾 液pH值至2-3，收集濾渣后洗滌、重結(jié)晶、干燥得到2，4-二氟苯甲酸。
[0022] 優(yōu)選的，所述過(guò)氧化氫為30-35%含量的過(guò)氧化氫水溶液。
[0023] 優(yōu)選的，所述過(guò)氧化氫的添加質(zhì)量為2,4_二硝基甲苯質(zhì)量的3-5%。
[0024] 優(yōu)選的，所述二氧化錳的添加質(zhì)量為2，4_二硝基甲苯質(zhì)量的0.1-0.2%。
[0025] 優(yōu)選的，所述混合酸溶液是由質(zhì)量濃度為45-50 %的硫酸溶液、25-30%的鹽酸溶 液和20-25 %的硝酸溶液混合制得。
[0026] 優(yōu)選的，所述混合酸溶液是硫酸溶液、鹽酸溶液及硝酸溶液按照重量份數(shù)1:1-2: 2-3混合得到。
[0027]優(yōu)選的，將2,4_二硝基甲苯中加入1.1倍質(zhì)量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫后至60-65 °C后添加過(guò)氧化氫和二氧化錳，恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)2-2.5h，趁熱過(guò)濾后收集濾液。
[0028] 二氧化錳是八面體結(jié)構(gòu)，氧原子在八面體角頂上，錳原子在八面體中，八面體共棱 連接形成單鏈或雙鏈，這些鏈和其它鏈共頂，形成空隙的隧道結(jié)構(gòu)，八面體或成六方密堆 積，或成立方密堆積。過(guò)氧化氫俗稱雙氧水，外觀為無(wú)色透明液體，是一種強(qiáng)氧化劑，本發(fā)明 采用過(guò)氧化氫作為2,4_二硝基甲苯的氧化劑，綠色環(huán)保，并且添加二氧化錳，二氧化錳既可 以作為過(guò)氧化氫作用產(chǎn)生水跟氧氣的催化劑，又可以作為合成2,4_二硝基苯甲酸的催化 劑，并且二氧化錳在溶劑中不溶，可以通過(guò)過(guò)濾回收，綠色環(huán)保，節(jié)能高效，對(duì)于優(yōu)化工藝， 提高工藝效率具有極高的價(jià)值。
[0029] 鹽酸具有極強(qiáng)的揮發(fā)性，因此打開(kāi)盛有濃鹽酸的容器后能在其上方看到白霧，實(shí) 際為氯化氫揮發(fā)后與空氣中的水蒸氣結(jié)合產(chǎn)生的鹽酸小液滴，本發(fā)明采用混合酸代替濃鹽 酸進(jìn)行酸析，可以大大降低酸溶液的添加量，達(dá)到更優(yōu)的酸析效果，同時(shí)由于36%的鹽酸屬 于高濃度鹽酸，其使用過(guò)程具有一定的安全隱患，采用混合酸溶液，可以降低酸溶液使用 量，具有較高的安全性，而且有利于終產(chǎn)物的析出，提高反應(yīng)的產(chǎn)率，具有較高的經(jīng)濟(jì)效益 和生態(tài)效益。
[0030]本發(fā)明的有益效果：
[0031 ] 1.本發(fā)明采用過(guò)氧化氫作為2，4-二硝基甲苯的氧化劑，綠色環(huán)保，并且添加二氧 化錳，二氧化錳既可以作為過(guò)氧化氫作用產(chǎn)生水跟氧氣的催化劑，又可以作為合成2,4_二 硝基苯甲酸的催化劑，并且二氧化錳在溶劑中不溶，可以通過(guò)過(guò)濾回收，綠色環(huán)保，節(jié)能高 效，對(duì)于優(yōu)化工藝，提高工藝效率具有極高的價(jià)值。
[0032] 2.本發(fā)明采用混合酸代替濃鹽酸進(jìn)行酸析，可以大大降低酸溶液的添加量，達(dá)到 更優(yōu)的酸析效果，同時(shí)由于36%的鹽酸屬于高濃度鹽酸，其使用過(guò)程具有一定的安全隱患， 采用混合酸溶液，可以降低酸溶液使用量，具有較高的安全性，而且有利于終產(chǎn)物的析出， 提高反應(yīng)的產(chǎn)率，具有較高的經(jīng)濟(jì)效益和生態(tài)效益。
【具體實(shí)施方式】：
[0033]下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例做詳細(xì)的說(shuō)明，本實(shí)施例在以發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí) 施例。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方案，通常按照常規(guī)條件或者制造商所建議的條件 實(shí)施。
[0034] 實(shí)施例一
[0035] -種醫(yī)藥中間體2,4_二氟苯甲酸的合成方法，將2,4_二硝基甲苯中加入1.1倍質(zhì) 量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫后至60 °C后添加過(guò)氧化氫（30 %含量的過(guò)氧化氫水溶液)和二 氧化錳，恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，趁熱過(guò)濾后收集濾液，過(guò)氧化氫的添加質(zhì)量為2，4-二硝基甲苯 質(zhì)量的3%，二氧化錳的添加質(zhì)量為2,4-二硝基甲苯質(zhì)量的0.1%;
[0036] 將硫酸溶液、鹽酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液調(diào)節(jié)濾 液pH值至2,收集濾渣后洗滌、重結(jié)晶、干燥得到2,4_二氟苯甲酸，所述混合酸溶液是由質(zhì)量 濃度為45 %的硫酸溶液、25 %的鹽酸溶液和20 %的硝酸溶液按照重量份數(shù)1:1:2混合得到。 [0037] 實(shí)施例二
[0038] -種醫(yī)藥中間體2，4-二氟苯甲酸的合成方法，將2，4-二硝基甲苯中加入1.3倍質(zhì) 量的蒸餾水，加熱攪拌，升溫