本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種抗癌藥2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
尼拉帕布(Niraparib，研發(fā)代碼MK-4827，CAS:1038915-60-4)是一個(gè)PARP抑制劑，由默沙東公司開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給Tesaro公司。目前處于三期臨床階段，開發(fā)適應(yīng)癥為卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，其化學(xué)名：2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：
卵巢癌是女性易患的癌癥。由于早期患者并無(wú)明顯癥狀，大部分患者發(fā)現(xiàn)就是晚期，可用的治療藥物很有限。目前，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是治療卵巢癌的常規(guī)手段，但經(jīng)治后，很多患者會(huì)在兩年內(nèi)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。因此，卵巢癌患者迫切需要新藥延長(zhǎng)生命。
Niraparib是一個(gè)PARP抑制劑。PARPs是修復(fù)DNA損傷的重要機(jī)制之一。如果DNA損傷得不到修復(fù)，細(xì)胞就有可能死亡，正常細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞都會(huì)依賴PARP進(jìn)行DNA損傷修復(fù)。有意思的是抑制PARP的活性不太可能殺死健康細(xì)胞，因?yàn)榻】导?xì)胞擁有多條修復(fù)DNA損傷的辦法，PARP只是其中一種。但腫瘤細(xì)胞有時(shí)候會(huì)發(fā)生基因突變，破壞其他的DNA修復(fù)機(jī)制，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)于PARP異常的依賴，這時(shí)候抑制PARP就是抓住了腫瘤細(xì)胞的命門。因此，以這種機(jī)制發(fā)揮作用的藥物可在靶向癌細(xì)胞的同時(shí)，繞過健康細(xì)胞，避免了常規(guī)化療帶來的一些毒副作用。
文獻(xiàn)J Med Chem 2009,52(22):7170-85公開了一種niraparib的制備方法，其以3-甲基-2硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過5步反應(yīng)得到2-(4-(1-(叔丁氧羰基-)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯，經(jīng)氨解處理后得到相應(yīng)的吲唑甲酰胺，脫掉保護(hù)基后經(jīng)手性超臨界流體液相色譜分離(手性SFC)得到手性目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)式如下：
該反應(yīng)產(chǎn)物需經(jīng)手性超臨界流體液相色譜分離(手性SFC)，不適合規(guī)?；a(chǎn)，且成本較高。
WO2008084261報(bào)道了一種niraparib的制備方法：以3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯為原料，經(jīng)過手性拆分制備得到S-異構(gòu)體，然后與取代的苯甲醛反應(yīng)得到亞胺，在疊氮化鈉存在下構(gòu)建吲唑環(huán)，反應(yīng)式如下：
該反應(yīng)路線長(zhǎng)，S-型3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的利用率很低，同時(shí)使用疊氮化鈉，安全系數(shù)低。而截止到目前，尚未見對(duì)消旋體2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺進(jìn)行化學(xué)拆分的報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的化學(xué)拆分制備方法，該拆分方法拆分效率高、產(chǎn)品光學(xué)純度高、成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)，可以獲得高純度的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺直接做API使用。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
一種2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制備方法，其包括以下步驟：
(1)以L-谷氨酸衍生物為拆分劑，以2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體為原料，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行拆分，從而得到拆分成鹽產(chǎn)物；
(2)對(duì)所述拆分成鹽產(chǎn)物加酸進(jìn)行水解，萃取分離拆分劑，調(diào)節(jié)pH至8-10，蒸餾，析出產(chǎn)物2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。
更詳細(xì)地，一種2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制備方法，其包括以下步驟：
(1)將2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于有機(jī)溶劑中，滴加溶于乙醇的拆分劑L-谷氨酸衍生物，滴加完畢后，攪拌混合溶液于20-80℃反應(yīng)2-6小時(shí)，析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物鹽復(fù)合物；
(2)將2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物鹽復(fù)合物懸浮于有機(jī)溶劑/水中加酸進(jìn)行水解，萃取分離拆分劑，調(diào)節(jié)pH至8-10，蒸餾，析出產(chǎn)物2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。
其中：步驟(1)所述L-谷氨酸衍生物為苯甲?；?L-谷氨酸、對(duì)甲基苯甲?；?L-谷氨酸、苯磺?；?L-谷氨酸、對(duì)甲基苯磺酰基-L-谷氨酸中的一種或多種；進(jìn)一步地，步驟(1)所述L-谷氨酸衍生物為苯磺?；?L-谷氨酸、對(duì)甲基苯磺?；?L-谷氨酸；更進(jìn)一步地，步驟(1)所述L-谷氨酸衍生物為苯磺?；?L-谷氨酸。
上述所述的L-谷氨酸衍生物是利用L-谷氨酸分別與苯甲酰氯、對(duì)甲基苯甲酰氯、苯磺酰氯和對(duì)甲基苯磺酰氯在堿性條件下反應(yīng)后制備制得。
其中：步驟(1)所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙醚、甲苯、環(huán)己烷中的一種或多種；更進(jìn)一步地，步驟(1)所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
其中：步驟(1)中2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體質(zhì)量與拆分有機(jī)溶劑的體積比為1g：4～40mL，更進(jìn)一步地優(yōu)選為1g：8-20mL。
其中：步驟(1)中L-谷氨酸衍生物的質(zhì)量與乙醇的體積比為1g：2～20mL，更進(jìn)一步地優(yōu)選為1g：4-12mL。
其中：步驟(1)中L-谷氨酸衍生物與2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體的摩爾比例為0.8～1.5:1；優(yōu)選為1.1～1.2:1；如1.15:1。
其中：步驟(1)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50-60℃。
步驟(2)所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸。
其中：步驟(2)萃取過程所用的溶劑只要與水不互溶、不參與反應(yīng)即可，優(yōu)選地，步驟(2)所用的溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷、乙酸甲酯一種或多種。
上述所述步驟(1)所述的析晶過程可以自發(fā)產(chǎn)生，或者通過在反應(yīng)溶液中加入基本上非對(duì)映異構(gòu)體純的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物鹽復(fù)合物作為晶種來引發(fā)結(jié)晶。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，基本上非對(duì)映異構(gòu)體純，應(yīng)該理解為化合物的非對(duì)映體過量為至少95％。
為了獲得所需純度的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物鹽復(fù)合物非對(duì)映異構(gòu)體，可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員認(rèn)為必要的次數(shù)進(jìn)行重結(jié)晶步驟或者用本發(fā)明所述的方法再處理以進(jìn)一步提高2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物鹽復(fù)合物的對(duì)映體過量值。
較佳地，在所述步驟(1)之后、(2)之前，還可以包括如下詳細(xì)步驟：向2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物鹽復(fù)合物中加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，加熱至40-50℃溶解后，保溫0.5-1.5小時(shí)，攪拌冷卻析晶，得到ee值更高的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物鹽復(fù)合物。
方便地將一種對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于另一種對(duì)映異構(gòu)體的量表示為對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)，其簡(jiǎn)寫為“％ee”。對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)可以按照下列公式計(jì)算：％ee＝[([A]-[B])：([A]+[B])]×100，其中[A]為一種對(duì)映體的濃度，而[B]為另一種對(duì)映體的濃度。在完全拆分的物質(zhì)中，以重量計(jì)對(duì)映體過量等于總物質(zhì)的量，因此％ee為100％。這種情況下，化合物的光學(xué)純度為100％。當(dāng)然，每個(gè)對(duì)映體的濃度按照同一基準(zhǔn)表示，而且由于對(duì)映體具有相同的分子量因此還可以基于重量或者摩爾來表示。
本發(fā)明的有益效果：拆分劑L-焦谷氨酸衍生物易于制備價(jià)格低廉，來源廣泛；拆分劑和拆分溶液易于回收套用；操作簡(jiǎn)單，拆分效率高達(dá)80％以上，產(chǎn)物的ee值高達(dá)99％以上；環(huán)境污染小，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
為了更好地理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容和本質(zhì)，通過具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的操作過程。應(yīng)該指出的是具體實(shí)施例并不是限定本發(fā)明范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的改動(dòng)或修改而不違背本發(fā)明的本質(zhì)，仍在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例1
將3.20g 2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于20ml乙醇的3.3g苯磺酰基-L-谷氨酸，滴加完畢后，攪拌混合溶液于55℃反應(yīng)3小時(shí)，自然冷卻至室溫，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.83g，收率46.6％。
將2.83g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入30ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑(V乙酸乙酯：V乙醇＝4:1)，加熱至45℃溶解后，保溫1.0小時(shí)，攪拌冷卻至室溫后，靜止析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.68g，收率94.7％。
向2.68g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入30ml乙酸乙酯和10ml離子水，向混合物中滴加10％鹽酸并調(diào)節(jié)pH＝1.5，室溫?cái)嚢?.5h，分離收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相回收拆分劑。水相用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9.0，乙酸乙酯萃取后減壓蒸餾濃縮得到淡黃色固體1.33g，收率94.6％，HPLC純度(面積歸一化法)99.80％，ee值＝99.89％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ9.23(1H,s),8.69(1H,br s),8.11(2H,d,J＝7.2Hz),8.05(2H,d,J＝8.4Hz),7.69(1H,br s),7.49(2H,d,J＝8.4Hz),7.29-7.17(1H,m,),3.08-2.90(2H,m),2.77-2.66(1H,m),2.63-2.50(1H,m),1.98-1.90(1H,m),1.75-1.51(4H,m).MS(ES)C19H20N4O計(jì)算320，實(shí)測(cè)321(M+H)+。
實(shí)施例2
將3.20g(10mmol)2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于15ml乙醇的3.16g苯磺酰基-L-谷氨酸，滴加完畢后，攪拌混合溶液于55℃反應(yīng)3小時(shí)，自然冷卻是室溫，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.70g。
將2.70g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入50ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑(V乙酸乙酯：V乙醇＝4:1)，加熱至42℃溶解后，保溫1.0小時(shí)，攪拌冷卻至15℃后，靜止析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.52g，收率93.3％。
向2.70g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入30ml乙酸乙酯和10ml離子水，向混合物中滴加10％鹽酸并調(diào)節(jié)pH＝1.0，室溫?cái)嚢?.5h，分離收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相回收拆分劑。水相用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8.0，乙酸乙酯萃取后減壓蒸餾濃縮得到淡黃色固體1.35g，收率95.0％，HPLC純度(面積歸一化法)99.73％，ee值＝99.46％。
實(shí)施例3
將3.20g(10mmol)2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于55ml乙酸乙酯中，滴加溶于16ml乙醇的3.4g(11mmol)苯磺?；?L-谷氨酸，滴加完畢后，攪拌混合溶液于60℃反應(yīng)3小時(shí)，自然冷卻至室溫，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.60g。
將2.70g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入60ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑(V乙酸乙酯：V乙醇＝5:1)，加熱至47℃溶解后，保溫0.5小時(shí)，攪拌冷卻至室溫后，靜止析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.41g，收率92.7％。
向2.41g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入40ml乙酸乙酯和10ml離子水，向混合物中滴加5％鹽酸并調(diào)節(jié)pH＝3.0，室溫?cái)嚢?.5h，分離收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相回收拆分劑。水相用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8-10，乙酸乙酯萃取后減壓蒸餾濃縮得到淡黃色固體1.14g，收率91.9％，HPLC純度(面積歸一化法)99.70％，ee值＝99.50％。
實(shí)施例4
將32g 2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于550ml乙酸乙酯中，滴加溶于200ml乙醇的32g苯磺?；?L-谷氨酸，滴加完畢后，攪拌混合溶液于60℃反應(yīng)2.5小時(shí)，自然冷卻是室溫，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物27.6g。
將27.6g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入350ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑(V乙酸乙酯：V乙醇＝4:1)，加熱至45℃溶解后，保溫1.5小時(shí)，攪拌冷卻至室溫后，靜止析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物25.8g。
向25.8g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入250ml乙酸乙酯和80ml離子水，向混合物中滴加10％鹽酸并調(diào)節(jié)pH＝2.0，室溫?cái)嚢?.5h，分離收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相回收拆分劑。水相用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8.5，乙酸乙酯萃取后減壓蒸餾濃縮得到淡黃色固體12.8g，收率94.3％，HPLC純度(面積歸一化法)99.81％，ee值＝99.70％。
實(shí)施例5
將3.20g(10mmol)2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于16ml乙醇的3.3g對(duì)甲基苯磺?；?L-谷氨酸，滴加完畢后，攪拌混合溶液于65℃反應(yīng)2.5小時(shí)，自然冷卻是室溫，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對(duì)甲基苯磺酰基-L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.56g，收率82.3％。
將2.56g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對(duì)甲基苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入40ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑(V乙酸乙酯：V乙醇＝5:1)，加熱至47℃溶解后，保溫1.0小時(shí)，攪拌冷卻至室溫后，靜止析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對(duì)甲基苯磺酰基-L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.36g，收率92.2％。
向2.36g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對(duì)甲基苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入40ml乙酸乙酯和10ml離子水，向混合物中滴加10％鹽酸并調(diào)節(jié)pH＝1.0，室溫?cái)嚢?.5h，分離收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相回收拆分劑。水相用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8-10，乙酸乙酯萃取后減壓蒸餾濃縮得到淡黃色固體1.21g，收率95.4％，ee值＝97.28％。
實(shí)施例6
將3.20g(10mmol)2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于60ml乙酸乙酯中，滴加溶于20ml乙醇的3.2g(11.5mmol)苯磺?；?L-谷氨酸，滴加完畢后，攪拌混合溶液于55℃反應(yīng)5小時(shí)，自然冷卻是室溫，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.64g，收率43.4％。
向2.64g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入25ml乙酸乙酯和15ml離子水，向混合物中滴加10％鹽酸并調(diào)節(jié)pH＝15，室溫?cái)嚢?.5h，分離收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相回收拆分劑。水相用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10.0，乙酸乙酯萃取后減壓蒸餾濃縮得到淡黃色固體1.32g，收率95.0％，ee值＝89.11％。
實(shí)施例7
將3.20g(10mmol)2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋體溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于16ml乙醇的3.3g(11mmol)對(duì)甲基苯磺?；?L-谷氨酸，滴加完畢后，攪拌混合溶液于60℃反應(yīng)4小時(shí)，自然冷卻是室溫，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對(duì)甲基苯磺酰基-L-谷氨酸鹽復(fù)合物2.54g。
向2.54g 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對(duì)甲基苯磺?；?L-谷氨酸鹽復(fù)合物中加入40ml乙酸乙酯和10ml離子水，向混合物中滴加10％鹽酸并調(diào)節(jié)pH＝2.0，室溫?cái)嚢?.5h，分離收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相回收拆分劑。水相用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9.0，乙酸乙酯萃取后減壓蒸餾濃縮得到淡黃色固體1.23g，收率94.6％，ee值＝87.40％。