本發(fā)明涉及一種含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺類(lèi)化合物即1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

吡唑甲酰胺衍生物具有較強(qiáng)的生物活性，先正達(dá)公司于2005年發(fā)現(xiàn)其具有高效殺菌活性,已經(jīng)商品化的產(chǎn)品如日本住友化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的呋吡菌胺(furametpyr)對(duì)水稻紋枯病具有優(yōu)異防效，殘效期長(zhǎng)，大田防治水稻紋枯病的劑量為有效成分450～600g/hm²，而日本三井化學(xué)公司研制的吡噻菌胺(penthiopyrad)在有效成分100～200g/hm²下，對(duì)黃瓜白粉病具有良好的殺菌活性。

先正達(dá)公司2009年的吡唑酰胺專(zhuān)利，本研究小組在“農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào)”2012年第14卷第三期P346-348報(bào)道了一類(lèi)化合物具有一定的殺菌活性,以及商品農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑氯蟲(chóng)酰胺和眾多的結(jié)構(gòu)改造文獻(xiàn)也報(bào)道了吡啶連吡唑酰胺結(jié)構(gòu)。

因此，本發(fā)明結(jié)合吡啶連吡唑和吡唑酰胺兩種活性結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)新型含三氟甲基的吡啶并吡唑甲酰胺衍生物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種一種含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺類(lèi)化合物即1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺類(lèi)衍生物及其制備方法與在制備殺菌劑中的應(yīng)用，設(shè)計(jì)合成了一系列新化合物，并這些化合物有些具有良好殺菌活性，為新農(nóng)藥的合成探索了方法和制備技術(shù)。

所述的一種含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物，即為1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺類(lèi)化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

式(I)中R₁為甲基或氫，R₂為苯環(huán)上的一取代或二取代，取代基為甲基、乙基、三氟甲氧基、氯、溴或氟。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)將三氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和乙酸酐混合，回流反應(yīng)5.5-6.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用油泵減壓蒸餾收集98～105℃餾分，得淺黃色油狀液體如式(Ⅱ)所示的中間體，所述三氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和乙酸酐的物質(zhì)的量之比為1:1～2:2～3，優(yōu)選1:1.5:3；2

2)將2,3-二氯吡啶、質(zhì)量濃度為80％的水合肼和有機(jī)溶劑A回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸掉溶劑得到如式(Ⅲ)所示化合物2-肼基-3-氯吡啶；

3)將步驟2)得到的如式(Ⅲ)所示化合物溶于有機(jī)溶劑B，冰浴下滴加步驟1)得到的式(Ⅱ)所示的中間體，0.8-1.2小時(shí)滴完，回流反應(yīng)1.5-2.5小時(shí)，反應(yīng)完畢后旋干溶劑即得如式(Ⅳ)所示化合物1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；

4)將步驟3)得到的式(Ⅳ)所示化合物溶于有機(jī)溶劑C，加入15％氫氧化鈉溶液，加熱到50℃反應(yīng)1.8-2.2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，滴加稀鹽酸至PH呈酸性，析出固體，抽濾，濾餅用水洗，烘干得到如式(Ⅴ)所示化合物1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

5)將步驟4)得到的式(Ⅴ)所示化合物溶于干燥好的四氫呋喃溶劑中，冰浴下滴加二氯亞砜，0.4-0.6小時(shí)滴完，回流反應(yīng)2-2.2小時(shí)，隔膜泵抽干溶劑即得如式(Ⅵ)所示化合物1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯；

6)在干燥的單口燒瓶?jī)?nèi)加入2-氨基-1-丙醇、三乙胺和二氯甲烷，在冰浴下緩慢滴入式(Ⅵ)所示化合物的二氯甲烷溶液，室溫下攪拌0.9-1.0h后放置2.8-3.2h，脫溶后用薄層色譜(TLC)分離(展開(kāi)劑為乙酸乙酯)，得到白色固體如式(Ⅶ)所示化合物1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(1-甲基-2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺；

7)稱(chēng)取中間體式(Ⅶ)所示化合物于單口瓶中，加入有機(jī)溶劑D和取代芳基異氰酸酯，滴入1滴三乙胺，室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮，TLC分離[展開(kāi)劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝4:1]，得到目標(biāo)產(chǎn)物如式(I)所示的1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺類(lèi)化合物。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟2)中所述有機(jī)溶劑A為乙醇，正丁醇，四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或丙酮中的一種或多種，優(yōu)選為正丁醇，有機(jī)溶劑A體積用量以2,3-二氯吡啶物質(zhì)的量計(jì)為1～5ml/mmol，優(yōu)選1ml/mmol；所述2,3二氯吡啶和水合肼的物質(zhì)的量之比為1:2～5，優(yōu)選為1:5。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟3)中有機(jī)溶劑B為乙醇，正丁醇，四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或丙酮中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇，所述有機(jī)溶劑B體積用量以2-肼基-3-氯吡啶物質(zhì)的量計(jì)為1～5ml/mmol，優(yōu)選為1.5ml/mmol；式(Ⅱ)所示的中間體和式(Ⅲ)所示化合物的物質(zhì)的量之比為1:1～2，優(yōu)選為1:1.5。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟4)中式(Ⅳ)所示化合物和氫氧化鈉的物質(zhì)的量之比為1:1～2，優(yōu)選為1:1.5；所述有機(jī)溶劑C為乙醇，甲醇，四氫呋喃，優(yōu)選乙醇；所述有機(jī)溶劑B體積用量以1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯物質(zhì)的量計(jì)為2～5ml/mmol，優(yōu)選為2ml/mmol。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟5)中式(Ⅴ)所示化合物和二氯亞砜的物質(zhì)的量之比為1：1～2，優(yōu)選為1:1.5；四氫呋喃體積用量以式(Ⅴ)所示化合物物質(zhì)的量計(jì)為2～5ml/mmol，優(yōu)選4ml/mmol。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟6)中式(Ⅵ)所示化合物、2-氨基-1-丙醇和三乙胺的物質(zhì)的量之比為1:1～1.2:1～1.5，優(yōu)選為1:1:1.2；二氯甲烷體積用量以式(Ⅵ)所示化合物的物質(zhì)的量計(jì)為2～5ml/mmol，優(yōu)選為2ml/mmol。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟7)中式(Ⅶ)所示化合物和取代芳基異氰酸酯的物質(zhì)的量之比為1:1～1.5，優(yōu)選為1:1.1；有機(jī)溶劑D為四氫呋喃、DMF、二氯甲烷中的一種或多種，優(yōu)選為四氫呋喃；有機(jī)溶劑D的體積用量以1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(1-甲基-2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺的物質(zhì)的量計(jì)為2～5ml/mmol，優(yōu)選為2ml/mmol。

所述的含三氟甲基的吡啶連吡唑甲酰胺衍生物在制備殺菌劑中的應(yīng)用，所述殺菌劑為防治黃瓜白粉病(Sphaerothecafuliginea)；黃瓜霜霉病(Pseudoperoniospora cubensis)；黃瓜灰霉病(Botrytis cinerea)；水稻紋枯病(Rhizoctonia solani)。

所述的應(yīng)用，其特征在于式(I)所示1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺類(lèi)化合物在制備殺菌劑中的濃度為200ppm。

式(I)化合物的反應(yīng)方程式如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：本發(fā)明提供了一種1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺類(lèi)化合物及其制備方法與制備殺菌劑中的應(yīng)用，本發(fā)明所述化合物在200ppm濃度下對(duì)黃瓜霜霉病表現(xiàn)出了較好的抑制性，抑制率高達(dá)75.5％，本發(fā)明所述化合物為具有殺菌活性的新化合物，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：

實(shí)施例1

(1)化合物式(Ⅱ)的合成：

將三氟乙酰乙酸乙酯(0.036mol)、原甲酸三乙酯(0.059mol)和乙酸酐(0.108mol)加入到100ml三口燒瓶中，回流反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢后用油泵減壓蒸餾，收集98～105℃餾分，得淺黃色油狀液體7.4g，產(chǎn)率92.6％。

(2)3-氯-2-肼基吡啶式(Ⅲ)的合成：

將2,3-二氯吡啶(0.06mol)、80％水合肼(0.30mol)和正丁醇60ml加入到100ml三口燒瓶中，加熱到弱回流條件下反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完畢后，蒸掉溶劑即得白色固體式(Ⅲ)3-氯-2-肼基吡啶8.0g,產(chǎn)率93％。

(3)1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯式(Ⅳ)的合成：

將(Ⅲ)3-氯-2-肼基吡啶(0.036mol)溶于50ml乙醇，冰浴下滴加(Ⅱ)(0.03mol)，滴完回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后旋干溶劑即得式(Ⅳ)1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯7.65g,產(chǎn)率80.0％。

(4)1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸式(Ⅴ)的合成：

將(Ⅳ)1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.024mol)溶于50ml乙醇中，加入15％氫氧化鈉溶液(0.036mol),加熱到50℃，反應(yīng)2小時(shí)，然后冷卻到室溫，滴加稀鹽酸至溶液呈酸性，有大量固體析出，抽濾，濾餅用水洗，烘干得式(Ⅴ)所示1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸6.63g，產(chǎn)率95％。

(5)1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯式(Ⅵ)的合成：

將上一步制得的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.02mol)溶于干燥的50ml四氫呋喃中,緩慢滴加二氯亞砜(0.024mol),回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸掉溶劑和二氯亞砜得式(Ⅵ)所示1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯5.766g，產(chǎn)率93％。

(6)1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(1-甲基-2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺式(Ⅶ)的合成：

在干燥的單口燒瓶?jī)?nèi)加入0.75g(0.01mol)2-氨基-1-丙醇、1.26g(0.012mol)三乙胺和15mL二氯甲烷，在冰浴下緩慢滴入含有0.01mol原料(Ⅵ)的10ml二氯甲烷溶液，室溫下攪拌1h后放置3h，脫溶后用薄層色譜(TLC)分離(展開(kāi)劑為乙酸乙酯),得到白色固體式(Ⅶ)所示1-(3-氯-2-吡啶基)-N-(1-甲基-2-羥乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰胺,收率78.3％。

(7)目標(biāo)化合物式(Ⅰ)的合成：

稱(chēng)取10mmol中間體(Ⅶ)于單口瓶中，加入20mL四氫呋喃(THF)和11mmol4-三氟甲氧基異氰酸苯酯，滴入1滴三乙胺，室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮，TLC分離[展開(kāi)劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝4:1]，得到目標(biāo)產(chǎn)物(Ⅰ-1)。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)丙基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯m.p.161-163℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ1.31(d,J＝8.0Hz,3H,CHCH₃),4.21-4.33(m,2H,CHCH₂),4.50-4.55(m,1H,CHCH₂),6.42(d,J＝7.9Hz,1H,CONH),7.13-7.42(m,4H,CONH+Ph-H),7.48-8.51(m,3H,pyridine-H),8.03(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:551[M+H]⁺；

實(shí)施例2

將實(shí)施例1步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2-氯-4-溴異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-2)，產(chǎn)率81％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)丙基(2-氯-4-溴苯基)氨基甲酸酯m.p.69-71℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ1.32(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH₃),4.26–4.34(m,2H,CHCH₂),4.48–4.54(m,1H,CHCH₂),6.40(d,J＝7.7Hz,1H,CONH),7.21(s,1H,CONH),7.36-8.51(m,6H,Ph-H+pyridine-H),8.03(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:578[M+H]⁺；

實(shí)施例3

將實(shí)施例1步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的3-甲基異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-3)，產(chǎn)率80％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)丙基(3-氯苯基)氨基甲酸酯m.p.94-96℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ1.30(d,J＝6.7Hz,3H,CHCH3),2.32(s,3H,Ph-CH3),4.20-4.32(m,2H,CHCH2),4.549–4.52(m,1H,CHCH2),6.55(d,J＝7.7Hz,1H,CONH)),6.89-7.20(m,5H,Ph-H+CONH),7.47–8.51(m,3H,pyridine-H),8.03(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:481[M+H]⁺；

實(shí)施例4

將實(shí)施例1步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的4-溴異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-4)，產(chǎn)率90％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)丙基(4-溴苯基)氨基甲酸酯m.p.143-145℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ1.31(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),4.20-4.32(m,2H,CHCH2),4.49-4.53(m,1H,CHCH2),6.41(b,1H,CONH),7.04(s,1H,CONH),7.28-7.41(m,4H,Ph-H),7.48-8.52(m,3H,pyridine-H),8.03(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:545[M+H]⁺；

實(shí)施例5

將實(shí)施例1步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的4-甲基異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-5)，產(chǎn)率85％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)丙基(4-甲基苯基)氨基甲酸酯m.p.93-95℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ1.32(d,J＝6.7Hz,3H,CHCH3),2.30(s,3H,Ar-CH3),4.23-4.34(m,2H,CHCH2),4.46-4.52(m,1H,CHCH2),6.47(b,1H,OCONH),6.73(s,1H,OCONH),7.10-7.26(m,4H,Ph-H),7.48-8.53(m,3H,pyridine-H),8.03(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:481[M+H]⁺；

實(shí)施例6

將實(shí)施例1步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2,3-二氯異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-6)，產(chǎn)率85％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)丙基(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酸酯m.p.127-129℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.31(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3),2.29(s,3H,Ph-CH3),4.22-4.34(m,2H,CHCH2),4.49–4.53(m,1H,CHCH2),7.59(s,1H,CONH),6.39-7.19(m,4H,Ph-H+CONH),7.48-8.52(m,3H,pyridine-H),8.02(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:515[M+H]⁺；

實(shí)施例7

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2-甲基異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-7)，產(chǎn)率90％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(2-甲基苯基)氨基甲酸酯m.p.95-97℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ2.25(s,3H,Ph-CH3),3.75-3.78(m,2H,CONHCH2),4.39(t,J＝4.9Hz,2H,OCH2),6.54(s,1H,CONH),7.74(s,1H,CONH),6.67-7.23(m,4H,Ar-H),7.48-8.52(m,3H,pyridine-H),8.04(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:467[M+H]⁺；

實(shí)施例8

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2-氯-4-溴異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-8)，產(chǎn)率80％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(2-氯-4-溴苯基)氨基甲酸酯m.p.126-128℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ3.76-3.80(m,2H,CONHCH₂),4.41(t,J＝4.9Hz,2H,OCH₂),6.57(s,1H,CONH),7.20-8.52(m,7H,Ph-H+pyridine-H+CONH),8.06(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:564[M+H]⁺；

實(shí)施例9

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2,6-二甲基異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-9)，產(chǎn)率81％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(2,6-二甲基苯基)氨基甲酸酯m.p.136-138℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ2.26(s,6H,Ph-CH₃),3.66-3.80(m,2H,CONHCH₂),4.33-4.41(m,2H,OCH₂),6.04(d,J＝94.0Hz,1H,CONH),6.58(d,J＝75.8Hz,1H,OCONH),7.02-8.53(m,6H,pyridine-H+Ph-H),8.04(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:481[M+H]⁺；

實(shí)施例10

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2-氟-4-氯異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-10)，產(chǎn)率80％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(2-氟-4-氯苯基)氨基甲酸酯m.p.116-118℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ3.79-3.80(m,2H,CONHCH₂),4.41(t,J＝5.0Hz,2H,OCH₂),6.52(s,1H,CONH),6.98(s,1H,CONH),7.24-7.28(m,3H,Ph-H),7.49-8.53(m,3H,pyridine-H),8.06(s,1H,pyrazolyl-H).

ESI-MS:505[M+H]⁺；

實(shí)施例11

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的4-三氟甲氧基異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-11)，產(chǎn)率80％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(4-三氟甲氧基苯基)氨基甲酸酯m.p.161-163℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ3.76-3.79(m,2H,CONHCH2),4.39(t,J＝4.2Hz,2H,OCH2),6.61(s,1H,CONH),7.05(s,1H,CONH),7.15-7.42(m,4H,Ph-H),7.49-8.53(m,3H,pyridine-H),8.05(s,1H,pyrazolyl-H).

ESI-MS:537[M+H]⁺；

實(shí)施例12

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2,5-二甲基異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-12)，產(chǎn)率95％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(2,5-二甲基苯基)氨基甲酸酯m.p.137-139℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ2.20(s,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3),3.74-3.78(m,2H,CONHCH2),4.38(t,J＝5.0Hz,2H,OCH2),6.51(s,1H,CONH),7.57(s,1H,CONH),6.68-7.05(m,3H,Ph-H),7.48-8.52(m,3H,pyridine-H),8.04(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:481[M+H]⁺；

實(shí)施例13

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2-乙基異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-13)，產(chǎn)率90％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(2-乙基苯基)氨基甲酸酯m.p.138-140℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ1.22(t,J＝7.6Hz,3H,CH2CH3),2.57-2.68(q,2H,CH2CH3),3.76-3.78(m,2H,CONHCH2),4.39(t,J＝4.8Hz,2H,OCH2),6.57(s,1H,CONH),7.73(s,1H,CONH),6.67-7.24(m,4H,Ph-H),7.48-8.52(m,3H,pyridine-H),8.04(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:481[M+H]⁺；

實(shí)施例14

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的2,4-二氯異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-14)，產(chǎn)率90％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(2,4-二氯苯基)氨基甲酸酯m.p.121-123℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ3.77-3.81(m,2H,CONHCH2),4.41(t,J＝4.8Hz,2H,OCH2),6.54(s,1H,CONH),7.19-7.52(m,4H,Ph-H+CONH),7.96-8.53(m,3H,pyridine-H),8.06(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:521[M+H]⁺；

實(shí)施例15

將實(shí)施例1步驟(6)中的2-氨基-1-丙醇換成氨基乙醇，步驟(7)中4-三氟甲氧基異氰酸苯酯換成11mmol的3-氟異氰酸苯酯，其他操作同實(shí)施例1，獲得(I-15)，產(chǎn)率70％。

2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)乙基(3-氟苯基)氨基甲酸酯m.p.67-69℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ3.76-3.79(m,2H,CONHCH2),4.39(t,J＝4.9Hz,2H,OCH2),6.57(s,1H,CONH),6.75-7.33(m,5H,Ph-H+CONH),7.49-8.53(m,3H,pyridine-H),8.05(s,1H,pyrazolyl-H).ESI-MS:471[M+H]⁺；

實(shí)施例16殺菌活性測(cè)試

參照《國(guó)家南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心生測(cè)標(biāo)準(zhǔn)程序》，室內(nèi)活體篩選測(cè)定了目標(biāo)化合物在200mg/L時(shí)的生物活性，供試靶標(biāo)為：黃瓜白粉病(Sphaerotheca fuliginea)；黃瓜霜霉病(Pseudoperoniospora cubensis)；黃瓜灰霉病(Botrytis cinerea)；水稻紋枯病(Rhizoctonia solani)。

上述化合物殺蟲(chóng)活性篩選試驗(yàn)結(jié)果表明，在500mg/L時(shí)，處理的斜紋夜蛾、朱砂葉螨和苜蓿蚜的死亡率均為0，無(wú)殺蟲(chóng)活性。

上述化合物的除草活性盆栽試驗(yàn)結(jié)果:在150g/ha時(shí)，對(duì)苘麻、馬唐、反枝莧、稗草、鱧腸和狗尾草的苗前土壤處理和苗后莖葉噴霧處理均無(wú)除草活性。

上述化合物的殺菌活性參照創(chuàng)制農(nóng)藥生物活性評(píng)價(jià)SOP(殺菌劑卷)，采用活體盆栽法。接種方法為孢子懸浮液接種和接菌絲塊法。供試靶標(biāo)為：黃瓜白粉病(Sphaerotheca fuliginea)；黃瓜霜霉病(Pseudoperoniospora cubensis)；黃瓜灰霉病(Botrytis cinerea)；水稻紋枯病(Rhizoctonia solani)。室內(nèi)活體篩選結(jié)果見(jiàn)表1：

表1化合物(Ⅰ)的殺菌活性篩選結(jié)果

測(cè)定結(jié)果(表1)表明，在200mg/L下部分目標(biāo)化合物對(duì)黃瓜霜霉病具有一定的抑制作用，其中化合物(Ⅰ-3)的活性較好。該類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系有待進(jìn)一步研究。