一種2-氯-5-甲基吡啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種2-氯-5-甲基吡啶的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-氯-5-甲基吡啶是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。它可用于生產(chǎn)抗艾滋病藥替拉那韋(Tipranavir)等醫(yī)藥。也可用于生產(chǎn)卩比蟲啉(imidacloprid)、卩比蟲清(acetamiprid)等高效、廣譜、安全、作用機理新穎的殺蟲劑。
[0003]2-氯-5-甲基吡啶現(xiàn)有的合成方法主要有的3-甲基吡啶直接氯化法、3-甲基吡啶氧化氯化法、2-氨基-5-甲基吡啶氯化法、以及環(huán)合氯化法等。
[0004]桑德邁爾反應(yīng)(Sandmeyer React1n)，是一種制備氯代芳經(jīng)常見而重要的方法。該方法通過芳胺和亞硝酸鹽及過量的鹽酸反應(yīng)生成芳香重氮鹽，再在氯化亞銅的催化下得到氯代芳烴。此方法操作簡便，但是選擇性不高，有副產(chǎn)羥基化合物生成，后處理不易，三廢多。
[0005]美國專利US5283338改進(jìn)了傳統(tǒng)的桑德邁爾反應(yīng)來制備2-氯-5-甲基吡啶。將亞硝酰氯和氯化氫氣體通入到2-氨基-5-甲基吡啶的水或鹽酸溶液中，反應(yīng)制得2-氯-5-甲基吡啶。該方法規(guī)避了重金屬銅鹽，但是收率僅83.9%，同時副產(chǎn)2-羥基-5-甲基吡啶。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有2-氨基-5-甲基吡啶合成2-氯-5-甲基吡啶技術(shù)中收率偏低的冋題，提供一種2-氯-5-甲基P比啶的制備方法。
[0007]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到:
[0008]—種2_氣_5_甲基P比啶的制備方法，該方法以2_氛基_5_甲基P比啶為原料，在氣化物存在下，與亞硝酰氯(NOCl)反應(yīng)得到2-氯-5-甲基吡啶;所述的氯化物為多價金屬或多價非金屬氯化物。
[0009]在一些實施方案中:2-氨基-5-甲基吡啶與亞硝酰氯摩爾比為1: 0.1?10;優(yōu)選:2_氨基-5-甲基吡啶與亞硝酰氯摩爾比優(yōu)選為1:1?1.5;最優(yōu)選:2-氨基-5-甲基吡啶與亞硝酰氯摩爾比最優(yōu)選為1: 1.1?1.3。
[0010]在一些實施方案中:所述的氯化物選自三氯化鋁、四氯化硅、三氯化磷、五氯化磷、二氯化硫、四氯化硫、四氯化鈦和六氯化鎢中至少一種。
[0011]優(yōu)選地:所述的氯化物選自三氯化鋁、四氯化硅和三氯化磷中的至少一種。
[0012]在一些實施方案中:2_氨基-5-甲基吡啶與氯化物的摩爾比為1:0.1?10;優(yōu)選:2-氨基-5-甲基吡啶與氯化物的摩爾比為1: 0.2?1.5;最優(yōu)選:2-氨基-5-甲基吡啶與氯化物的摩爾比為1:0.5?0.7。
[0013]在一些實施方案中:反應(yīng)溶劑選自脂肪族或芳香族烴類或鹵代烴。優(yōu)選:反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、對氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一種。最優(yōu)選:反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、對氯三氟甲苯和甲苯中的至少一種。
[0014]在一些實施方案中:反應(yīng)溫度為-60?120°C ;優(yōu)選反應(yīng)溫度為-10?80°C ;最優(yōu)選反應(yīng)溫度為30?40 °C。
[0015]在一些實施方案中:反應(yīng)壓力為0.01?IMPa，優(yōu)選常壓反應(yīng)。
[0016]在一些實施方案中:2_氨基-5-甲基吡啶與溶劑的質(zhì)量比為1:0.1?50;優(yōu)選:2_氨基-5-甲基吡啶與溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為1:5?15。
[0017]有益效果
[0018]本發(fā)明技術(shù)方案中由于非水溶劑和氯化物的存在，抑制了副產(chǎn)2-羥基-5-甲基吡啶的生成，從而提尚了廣物2-氯-5-甲基卩比啶的收率。
【具體實施方式】
[0019]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此:
[0020]實施例1
[0021]室溫條件下，在250mL四口燒瓶里加入溶劑二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.88(0.111101)，攪拌溶解后，滴加三氯化磷8.38(0.0611101)，反應(yīng)溫度30?35°(:，用時20分鐘。滴加完畢，通入亞硝酰氯7.9g(0.12mol)，反應(yīng)溫度30?35°C，用時30分鐘，再保溫反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)產(chǎn)物用液堿室溫中和，二氯甲烷萃取所得有機相精餾得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96%，純度99.9%。
[0022]實施例2
[0023]室溫條件下，在250mL四口燒瓶里加入溶劑二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol)，攪拌溶解。滴加三氯化磷8.3g(0.06mol)，同時通入亞硝酰氯7.9g(0.12mol)，反應(yīng)溫度30?35°C，用時30分鐘，再保溫反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)產(chǎn)物用液堿室溫中和，二氯甲烷萃取所得有機相精餾得2-氯-5-甲基吡啶12.1g(0.095mol)，收率95%，純度99.9%。
[0024]實施例3
[0025]溶劑由二氯甲烷替換為對氯三氟甲苯，反應(yīng)溫度提高到50?55°C，其他條件同實施例I，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096moI)，收率96 %，純度99.9 %。
[0026]實施例4
[0027]溶劑由二氯甲烷替換為甲苯，反應(yīng)溫度提高到50?55°C，其他條件同實施例1，得2-氯-5-甲基吡啶 12.2g(0.096moI)，收率96 %，純度99.9 %。
[0028]實施例5
[0029]氯化物由三氯化磷替換為四氯化硅8.5g(0.05moI)，其他條件同實施例1，得2_氯-5-甲基吡啶 12.1g(0.095mol)，收率 95%，純度 99.9%。
[0030]實施例6
[0031]氯化物由三氯化磷替換為三氯化鋁9.3g(0.07mol)，三氯化鋁固體顆粒連續(xù)加入，其他條件同實施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096moI)，收率96%，純度99.9%。
[0032]實施例7
[0033]氯化物由三氯化磷替換為四氯化硫12.2g(0.07moI)，通入反應(yīng)體系，溫度降低到_20?-15°C，用時3小時，再保溫反應(yīng)2小時。其他條件同實施例1，得2-氯-5-甲基吡啶11.8g(0.093mol)，收率93%，純度99.9% 0
[0034]實施例8
[0035]氯化物三氯化磷用量增加為13.8g(0.1mol)，其他條件同實施例1，得2-氯-5-甲基啦啶 12.2g (0.096mo I)，收率96 %，純度99.9 %。
[0036]實施例9
[0037]亞硝酰氯用量調(diào)整為6.6g(0.1mol)，其他條件同實施例1，得2_氯_5_甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96%，純度99.9%。
[0038]實施例10
[0039]亞硝酰氯用量調(diào)整為9.8g(0.15mol)，其他條件同實施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96%，純度99.9%。
【主權(quán)項】
1.一種2-氯-5-甲基吡啶的制備方法，其特征在于:該方法以2-氨基-5-甲基吡啶為原料，在氯化物存在下，與亞硝酰氯(NOCl)反應(yīng)得到2-氯-5-甲基吡啶;所述的氯化物為多價金屬或多價非金屬氯化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:2_氨基-5-甲基吡啶與亞硝酰氯摩爾比為1:0.1?10;優(yōu)選:2_氨基-5-甲基吡啶與亞硝酰氯摩爾比優(yōu)選為1:1?1.5;最優(yōu)選:2-氨基-5-甲基吡啶與亞硝酰氯摩爾比最優(yōu)選為1: 1.1?1.3。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的氯化物選自三氯化鋁、四氯化硅、三氯化磷、五氯化磷、二氯化硫、四氯化硫、四氯化鈦和六氯化鎢中至少一種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述的氯化物選自三氯化鋁、四氯化硅和三氯化磷中的至少一種。5.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4任一項所述的制備方法，其特征在于:2-氨基-5-甲基吡啶與氯化物的摩爾比為1: 0.1?1;優(yōu)選:2-氨基-5-甲基吡啶與氯化物的摩爾比為1:0.2?1.5;最優(yōu)選:2-氨基-5-甲基吡啶與氯化物的摩爾比為1:0.5?0.7。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溶劑選自脂肪族或芳香族烴類或鹵代烴。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、對氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一種。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、對氯三氟甲苯和甲苯中的至少一種。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為-60?120°C;優(yōu)選反應(yīng)溫度為-10?80°C。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為30?40°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-氯-5-甲基吡啶的制備方法，屬于有機化學(xué)領(lǐng)域。該方法以2-氨基-5-甲基吡啶為原料，在氯化物存在下，與亞硝酰氯(NOCl)反應(yīng)得到2-氯-5-甲基吡啶。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡便，收率高，以2-氨基-5-甲基吡啶計收率可達(dá)到96％。
【IPC分類】C07D213/61
【公開號】CN105622494
【申請?zhí)枴緾N201610099331
【發(fā)明人】薛誼, 丁永山, 陳新春, 蔣劍華, 鐘勁松, 劉善和
【申請人】南京紅太陽生物化學(xué)有限責(zé)任公司, 安徽國星生物化學(xué)有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年2月23日