本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸的制備方法。

背景技術(shù)：

4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸是醫(yī)藥化工原料，用于依匹唑哌的合成，PCT Int.Appl.,2013015456披露了以4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸為中間體的制備方法。

專利資料TW515797闡述4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸制備方法是:2.6-二氯苯甲醛和巰基乙酸在氫氧化鉀水溶液中,在耐壓容器中125℃0.4MPa下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫加水溶解,用乙醚洗除雜質(zhì),然后酸化,過(guò)濾水洗干燥得到目的產(chǎn)物。

上述制備方法在高溫高壓條件下進(jìn)行，其反應(yīng)條件苛刻，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求高，反應(yīng)結(jié)束后要用到易燃易爆的乙醚洗除雜質(zhì)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程帶來(lái)安全隱患。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸的制備方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸的制備方法，所述制備方法如下：

在反應(yīng)瓶中加入水、氫氧化鉀，攪拌溶解后得到氫氧化鉀溶液，室溫滴加巰基乙酸，然后依次加入2.6-二氯苯甲醛、二甲苯和TBAB，強(qiáng)烈攪拌加熱至回流，并保持反應(yīng)3小時(shí)，降溫至85℃加入水使固體溶解，然后倒入分液漏斗靜置分層，水層移至反應(yīng)瓶中，趁熱滴加鹽酸至pH<2、攪拌半小時(shí)過(guò)濾，濾餅用熱水漂洗濾干，至烘箱中鼓風(fēng)干燥得4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸。

進(jìn)一步的，所述氫氧化鉀的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38.5％。

進(jìn)一步的，所述2.6-二氯苯甲醛和二甲苯的質(zhì)量比為1:5，所述TBAB的添加量是2.6-二氯苯甲醛質(zhì)量的3-5％。

進(jìn)一步的，所述TBAB的添加量是2.6-二氯苯甲醛質(zhì)量的4％。

進(jìn)一步的，所述分液漏斗靜置分層時(shí)的溫度為85℃。

合成路線如下：

采用本發(fā)明的技術(shù)方案的有益效果是：

1、本方法不使用耐壓設(shè)備，操作過(guò)程簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

2、本方法由于使用了二甲苯作溶劑，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)溶解在二甲苯中,在反應(yīng)結(jié)束后被分除,所以不需要用易燃易爆乙醚進(jìn)行除雜，同時(shí)簡(jiǎn)化了過(guò)程，排除了生產(chǎn)全安隱患；

3、本方法使用的二甲苯經(jīng)蒸餾后可繼續(xù)使用，降低了原料成本。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

在1L反應(yīng)瓶中加入95g水，62.5g氫氧化鉀攪拌溶解，降溫至室溫滴入40g巰基乙酸，然后依次加入50g2.6-二氯苯甲醛，250g二甲苯和1.5gTBAB，強(qiáng)烈攪拌加熱至回流，并保持反應(yīng)3小時(shí)，降溫至85℃加入400g水使固體溶解，在85℃倒入分液漏斗靜置分層，水層移至反應(yīng)瓶中，趁熱滴加鹽酸至pH<2、攪拌半小時(shí)過(guò)濾，濾餅用熱水漂洗濾干，至烘箱中鼓風(fēng)干燥得41g4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸。

實(shí)施例2

在1L反應(yīng)瓶中加入95g水，62.5g氫氧化鉀攪拌溶解，降溫至室溫滴入40g巰基乙酸，然后依次加入50g2.6-二氯苯甲醛，250g二甲苯和2gTBAB，強(qiáng)烈攪拌加熱至回流，并保持反應(yīng)3小時(shí)，降溫至85℃加入400g水使固體溶解，在85℃倒入分液漏斗靜置分層，水層移至反應(yīng)瓶中，趁熱滴加鹽酸至pH<2、攪拌半小時(shí)過(guò)濾，濾餅用熱水漂洗濾干，至烘箱中鼓風(fēng)干燥得42g4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸。

實(shí)施例3

在1L反應(yīng)瓶中加入95g水，62.5g氫氧化鉀攪拌溶解，降溫至室溫滴入40g巰基乙酸，然后依次加入50g2.6-二氯苯甲醛，250g二甲苯和2.5gTBAB，強(qiáng)烈攪拌加熱至回流，并保持反應(yīng)3小時(shí)，降溫至85℃加入400g水使固體溶解，在85℃倒入分液漏斗靜置分層，水層移至反應(yīng)瓶中,趁熱滴加鹽酸至pH<2、攪拌半小時(shí)過(guò)濾，濾餅用熱水漂洗濾干，至烘箱中鼓風(fēng)干燥得41.5g4-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸。

實(shí)施例2為優(yōu)選實(shí)施方式。

盡管上述實(shí)施例已對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)地描述，但是本發(fā)明的技術(shù)方案并不限于以上實(shí)施例，在不脫離本發(fā)明的思想和宗旨的情況下，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的任何改動(dòng)都將落入本發(fā)明的權(quán)利要求書所限定的范圍。