專利名稱：一種抗癌新藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提出了一類復(fù)合型抗癌藥，配方涉及幾種關(guān)鍵的組份。
縱觀世界死亡原因的推移可以發(fā)現(xiàn)，一度占死亡第一、二位的結(jié)核、肺炎、氣管炎因抗生素藥物的發(fā)展而急劇減少了，一度是最大死因的腦血管疾病，七十年代以后隨飲食的改善，好藥的開(kāi)發(fā)也減少了。二戰(zhàn)前死亡并不高的癌癥戰(zhàn)后死亡率卻一直上升，在許多國(guó)家已成為第一死因，并有不斷上升的趨勢(shì)，癌癥的治療已刻不容緩!受癌癥細(xì)胞的侵襲到了晚期，要緩解病人的疼痛仍然很難，為了治療癌癥而進(jìn)行外科手術(shù)和放射治療法，其傷害更大。因造成病人的免疫力下降而感染其它疾病致死情形也很多，因此要解除人們對(duì)劇烈痛苦的恐怖感，需要藥物治療?；瘜W(xué)治療和免疫療法仍是人們所望的。
目前已有近百種抗癌類化學(xué)藥物得到認(rèn)可或進(jìn)入臨床。它們一類是直接破壞癌細(xì)胞的抗癌藥，另一類是使宿主對(duì)癌的反應(yīng)發(fā)生變化，依靠宿主的自身力量治療癌癥即(BBM)法。
現(xiàn)有抗癌藥按其作用機(jī)制有如下幾類(1)烷基化劑在正常生理?xiàng)l件下，引起核酸，蛋白質(zhì)烷基化，影響細(xì)胞增殖，進(jìn)而殺滅細(xì)胞。包括β-氯代硫醚、叔芳胺，環(huán)磷酰胺，乙撐胺類、磺酸酯、N-亞硝基脲類等。
(2)拮抗劑具有酶的正常底物或輔酶相似的構(gòu)造，在代謝反應(yīng)中與正常底物等競(jìng)爭(zhēng)，阻礙酶的代謝反應(yīng)，有時(shí)藥物被裝配到DNA或RNA中變成異常核酸，破壞細(xì)胞。包括葉酸拮抗劑如(Methotrexute)，嘌呤拮抗劑如(6-Mercaphopuriue)，嘧啶拮抗劑(5-氟尿嘧啶及其衍生物)等。
(3)抗癌抗生素類物質(zhì)和植物提取的抗癌物質(zhì)，已有數(shù)十種。它們均具有極其復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
(4)酶、激素拮抗劑如(甾族衍生物等)。
(5)抗腫瘤的白金類化合物(即順鉑及其衍生物)具有極強(qiáng)的抗腫瘤活性是目前廣泛使用的抗癌藥物之一，但對(duì)腎臟有損害并會(huì)抑制骨髓。產(chǎn)生非常劇烈的惡心、嘔吐。因此許多付作用少的白金化合物正被合成和用于臨床。
(6)免疫類抗癌藥(OK—32等)。
由于化學(xué)療法存在自然性和獲得性耐藥性問(wèn)題，存在癌的轉(zhuǎn)移問(wèn)題，這些造成了癌的多樣性和不均一性。原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位對(duì)藥的感受性并非一致。細(xì)胞增殖過(guò)程中的突然變異是造成耐藥性和轉(zhuǎn)移的重要原因(1cm3的癌塊就有103個(gè)細(xì)胞會(huì)變異)根治癌癥的基本原則是以殺死全部癌細(xì)胞為目標(biāo)的，即使一個(gè)癌細(xì)胞生存下來(lái)理論上也會(huì)再發(fā)生。因此癌癥治療的難度是可想而知的。通常是將數(shù)種抗癌藥配合使用，即將各種單獨(dú)有效成份，作用機(jī)制不同的成份，盡可能減少付作用成份配合，并輔以其它輔助療法和手段，以減輕強(qiáng)烈付作用。
合適的藥物與相應(yīng)的療法相結(jié)合，確實(shí)使得一些不治之癥得以治療，Burkitt腫瘤、Wilms腫瘤、小兒淋巴芽球性白血病、神經(jīng)芽腫、霍基金病等已能治愈；乳腺癌、淋巴腫瘤、前列腺癌、骨髓腫瘤、肺小細(xì)胞癌、急性骨髓性白血病等也可以延長(zhǎng)生命，但遺憾的是許多低分化癌，幾乎所有場(chǎng)合即使可以認(rèn)為有腫瘤減小的效果，但仍不能指望延長(zhǎng)生命，慢性骨髓性白血病，卵巢癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌仍難以治療，肺小細(xì)胞癌、大腸癌、胰癌、子宮頸癌、膀胱癌、副腎癌、腎癌等尚屬不能治愈之癌。
現(xiàn)有的抗癌藥，多是細(xì)胞毒性物質(zhì)，其毒副作用很大，且使用范圍有限。
研制出抗癌效力強(qiáng)、毒副作用小，能治愈多種癌癥的抗癌新藥，正是本發(fā)明者們數(shù)年來(lái)刻意追求的目標(biāo)。
本發(fā)明的目的就是研制出一種抗癌效果顯著，毒副作用小、廣譜、無(wú)成癮性并能方便制得的抗癌新藥，這顯然需要新的思維和以現(xiàn)代的臨床醫(yī)學(xué)成果為基礎(chǔ)。本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵在于篩選出1～2種全新的抗癌藥成份配制成高效、廣譜、毒副作用小的抗癌藥。我們注意到有強(qiáng)烈致癌性的苯并芘具有高度對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，我們認(rèn)為良好的抗癌藥亦應(yīng)有高度的對(duì)稱性和剛性；腐草毒素是一種毒性很小，且臨床使用效果好的抗癌藥，它存在能插入DNA的構(gòu)造和能夠產(chǎn)生將DNA鏈切斷的活性氧，并能與二價(jià)鐵配位的構(gòu)造，這種能插入DNA的結(jié)構(gòu)和金屬絡(luò)合劑，金屬離子的存在以及對(duì)DNA的切割作用的結(jié)構(gòu)正與其抗癌活性相聯(lián)系，這是我們?cè)O(shè)計(jì)抗癌新藥的重要參考。體內(nèi)自由基的增多是癌變的一個(gè)重要原因，清除體內(nèi)自由基的危害是控制癌癥的一個(gè)重要方面。最新的研究表明谷胱甘肽(還原型)、亞硒酸鹽類確實(shí)表現(xiàn)出抗癌活性，它們可能是通過(guò)捕捉體內(nèi)自由基或清除體內(nèi)活性氧和凋節(jié)基體免疫功能而起作用。各種單獨(dú)療效好、毒付作用低的有效成份、作用機(jī)制不同的組份相互配合會(huì)有更好的效果，為了發(fā)揮藥力藥物應(yīng)能穿過(guò)細(xì)胞進(jìn)入癌變部位，因此需要一些活性載體和某些生化活性物質(zhì)。此外，主要藥物成份應(yīng)具有相當(dāng)穩(wěn)定性，在胃酸和多種胃酶存在下不易降解?；谏鲜鏊枷牒头肿由飳W(xué)醫(yī)學(xué)的研究成果，我們經(jīng)過(guò)多年篩選發(fā)明了一種較為理想的復(fù)合型抗癌藥——發(fā)明人稱其為＂安托可金＂(Antuokejin，ATKJ)。
本發(fā)明的內(nèi)容是關(guān)于一種復(fù)合型抗癌新藥，包括以下組份
1.10.1～80％的拮抗劑，結(jié)構(gòu)通式為 R1、R2和R3的碳原子數(shù)為C1～C6的烴基、C3～C6的環(huán)烷基或H；R1與R2和R3可以不同，但R2與R3相同；R1與R2和R3可以都不同。
X為NO2、NH2、NO、SO3H、NH2OH。1.20.1～10％的氨基酸及二、三肽，其二、三肽的結(jié)構(gòu)通式為 R1、R2可以為H、SH、OH、-S-S-或其它氨基酸側(cè)鏈基，可以相同也可以不同。R可以是H、碳原子數(shù)為1～6的烴基或氨基酸。所述的氨基酸包括二十種天然氨基酸或合成氨基酸及其混合物。1.30.01～10％的金屬或非金屬鹽類或其絡(luò)合物金屬鹽可以是鹽酸、硝酸、硫酸、碳酸及有機(jī)酸鹽；金屬離子可以是Na+、K+、Ca++、Mg++、Mn++、Fe++、Co++、Cu++、Al+++、Zn++、Pt++、Pd++、Rh++，絡(luò)合劑可以是權(quán)力1.2所述化合物。
非金屬的酸鹽包括，鹽酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、亞硒酸鹽、鍺酸鹽。
1.4 VC或VE、花粉1.5常用的藥物輔劑將它們合理配比，研細(xì)混勻，灌裝成膠囊即為口服藥——＂安托可金＂本發(fā)明組合物可以采用慣用的藥用制劑形式和慣用的稀釋劑或載體來(lái)制備這些制劑，所述稀釋劑或載體的例子有表面活性劑、潤(rùn)滑劑、添充劑、增稠劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑。代表性的劑型有片劑、小丸劑、粉劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射液(溶液、懸浮液等)，根據(jù)需要，在藥物制劑中可任意地?fù)饺胫珓⒎栏瘎?、香料、調(diào)味劑、增甜劑和其它藥物。
實(shí)驗(yàn)表明，R1為空間體積較大的烷基(叔丁基)R3、R2為空間體積較小的甲基，X為硝基時(shí)即表現(xiàn)出顯著的抗癌活性，無(wú)明顯的毒付作用。該化合物具有很好的空間對(duì)稱性和剛性，并帶有強(qiáng)極性基，當(dāng)它進(jìn)入癌細(xì)胞后合適的分子大小可以插入RNA和DNA鏈中，同時(shí)所帶硝基可以與堿基形成二個(gè)氫鍵而破壞RNA和DNA結(jié)構(gòu)，影響其復(fù)制。同時(shí)雙氫鍵的形成也使得這種締合物較為穩(wěn)定，不易解離，從而達(dá)到控制和最終殺死癌細(xì)胞的目的?；衔锿瑫r(shí)可以作用于酶的代謝過(guò)程，參與底物的竟?fàn)?，與某些酶的活性部位結(jié)合，從而使酶失去活性，最終控制癌細(xì)胞增長(zhǎng)。如此結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，毒付作用小、抗癌活性好的化合物的發(fā)現(xiàn)，提供了抗癌新藥合成的全新思路，可能會(huì)促使癌癥的攻克和治療出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)機(jī)。
所述的活性小肽可以為還原型谷胱甘肽。谷胱甘肽是目前公認(rèn)的最重要的生物活性物質(zhì)之一，它在調(diào)節(jié)人體正常代謝，清除體內(nèi)的活潑自由基、活性氧、增強(qiáng)肌體免疫力方面作用不可低估。因此它是本癌藥的另一個(gè)關(guān)鍵成份，它的γ-酰胺鍵對(duì)酶解有相當(dāng)穩(wěn)定性，是其可以順利進(jìn)入指定部位而不失去活性的重要原因。它不但可以發(fā)揮自身的生物功能，同時(shí)也是金屬離子殺手的最重要絡(luò)合劑和載體，它與金屬離子的協(xié)同作用可使癌細(xì)胞的DNA和RNA結(jié)構(gòu)被破壞或被切割。
金屬鹽可以是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；金屬離子可以是Na+、K+、Ca++、Mg++、Mn++、Fe++、Co++、Cu++、Al+++、Zn++、Pt++、Pd++、Rh++，絡(luò)合劑可以是活性小肽、氨基酸。越來(lái)越多的事實(shí)證明，金屬離子可以改變酶的活性與氨基酸和肽的協(xié)同作用可以破壞和切割DNA和RNA，直接破壞細(xì)胞的基礎(chǔ)物質(zhì)——核酸和蛋白，從而可以根治癌癥。
維生素、花粉及活性肽等是起清除體內(nèi)自由基、調(diào)節(jié)身體機(jī)能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。
上述多種成份的相互配合，以不同的機(jī)制作用于癌細(xì)胞，可以使得藥效大為提高并對(duì)不同的癌癥產(chǎn)生療效。
該藥表現(xiàn)了令人振奮的治療效果，它的突出特點(diǎn)是廣譜、無(wú)毒副作用，顯效、治愈率高，已經(jīng)數(shù)年實(shí)驗(yàn)和數(shù)百名自愿者服用，大多具有很好的療效，服用本品后，普遍感到食欲增加、疼痛減輕、睡眠增加，對(duì)早、中、晚期癌癥及不同部位的癌癥(除胰腺癌外)均有治愈的病例，有的已經(jīng)幾年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。它的特點(diǎn)還在于見(jiàn)效快，能很快控制癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，使其癌塊減小甚至消失，沒(méi)有成隱性，已有腹水的晚期病人腹水亦會(huì)逐減少或消失。可能成為一代廣譜、高效、毒付作用小的抗癌新藥。
根據(jù)本發(fā)明的特征和有關(guān)說(shuō)明，構(gòu)成發(fā)明的保護(hù)范圍和權(quán)利要求。以下是本抗癌藥的實(shí)施例及臨床效果。實(shí)施例1.(1)2，6-二甲基-4-叔丁基硝基苯(840克)(2)谷胱甘肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例2.(1)2，6-二甲基-4-叔丁基硝基苯(400克)(2)谷甘胱肽(20克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(20克)、蔗糖酯(20克)、山梨醇酸酐酯(20克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例3.(1)2，6-二甲基-4-叔丁基硝基苯(1000克)(2)谷甘胱肽(10克)、谷甘胱肽(10克)(3)鉑各種天然氨基酸混合物絡(luò)合物(1克)、鐵各種天然氨基酸混合物絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)維生素C(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鉀(50克)實(shí)施例4.(1)2，6-二甲基-4-叔丁基1，3-二硝基苯(500克)(2)谷甘胱肽(20克)、谷甘胱肽(15克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(3克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(5克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)維生素E(10克)(7)亞硒酸鉀(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例5.(1)2，6-二甲基-4-叔丁基苯胺(840克)(2)谷甘胱肽(10克)、谷甘胱肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)復(fù)合酶粉(400克)(5)甘油脂肪酸單酯(50克)(6)花粉(200克)(7)復(fù)合維生素(10克)(8)亞硒酸鈉(20克)(9)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例6.(1)2，6-二甲基-4-叔戊基硝基苯(800克)(2)谷甘胱肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例7.(1)2，6-二甲基-4-叔丁基亞硝基苯(840克)(2)谷甘胱肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)復(fù)合酶粉(400克)(5)甘油脂肪酸單酯(50克)(6)花粉(200克)(7)復(fù)合維生素(10克)(8)亞硒酸鈉(20克)(9)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例8.(1)2，6-二甲基-4-叔丁基苯磺酸鈉(700克)(2)谷胱甘肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(2克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例9.(1)2，6-甲基-6-乙基-4-叔丁基-硝基苯(600克)(2)谷胱甘肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例10.(1)2，6-二甲基-4-環(huán)己基硝基苯(800克)(2)谷甘胱肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)
實(shí)施例11.
(1)2，6-二甲基-3-乙?；?-叔丁基硝基苯(800克)(2)谷甘胱肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)實(shí)施例12.
(1)2，6-二甲基-4-叔丁基苯基羥胺(500克)(2)谷甘胱肽(10克)(3)鉑甘氨酸絡(luò)合物(1克)、鐵甘氨酸絡(luò)合物(1克)(4)甘油脂肪酸單酯(50克)(5)花粉(200克)(6)復(fù)合維生素(10克)(7)亞硒酸鈉(20克)(8)碳酸氫鈉(50克)按常規(guī)方法將上述成份的混合物裝入硬膠囊及軟膠囊即可制得膠囊劑。實(shí)驗(yàn)例1.按實(shí)施例1所述的組份配制的抗癌新藥，發(fā)明人稱其為＂安托可金＂(Antuokejin，ATKJ)的急性、長(zhǎng)期毒性、三致實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下安托可金(ATKJ)小鼠口服急性毒性限量實(shí)驗(yàn)表明，毒性極低，難以找致死劑量。將粉末原料藥用2％可溶性淀粉糊配成40％(g/v)最大濃度混懸液，測(cè)定口服最大給藥體積安托可金(ATKJ)對(duì)小鼠急性毒性反應(yīng)。將雌雄兩組，每組各10只，分別最大限量體積灌胃(i，g)給藥，劑量為20g/kg(分兩次給藥)觀察動(dòng)物的活動(dòng)飲食狀況和死亡情況。連續(xù)七天的觀察結(jié)果表明，部分鼠服藥后20分鐘有顫抖現(xiàn)象，二小時(shí)左右癥狀緩解，其后即恢復(fù)正常，末見(jiàn)死亡。因此，安托可金對(duì)小鼠口服的LD50值大于20g/kg。
大鼠口服安托可金三個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)為評(píng)價(jià)安托可金的安全性，觀察連續(xù)給藥三個(gè)月后對(duì)機(jī)體主生反應(yīng)及其嚴(yán)重程度提供毒性反靶器官及其損害的可逆性，確定無(wú)毒反應(yīng)劑量，為擬定人用安全劑量提供參考，下面是大鼠口服安托可金三個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果。以急性毒性試驗(yàn)LD50＞20g/kg為參考，給大鼠以限量6g/kg(以60kg人每日服用3.6g約全膠囊12粒計(jì)，相當(dāng)于人用劑量100倍)安托可金連續(xù)口服90天。藥物配制，給藥方式同急毒實(shí)驗(yàn)，限量劑量6.0g/kg安托可金約合2％可溶性淀粉液與藥粉配成的40％(g/v)混懸液15ml，每天給藥一次，每周六次，每周測(cè)體重一次，并根據(jù)體重進(jìn)行劑量調(diào)整，連續(xù)口服12周，停藥后再觀察2周，結(jié)果表明1.臨床觀察表明大鼠連續(xù)服90天末見(jiàn)死亡，毛發(fā)、活動(dòng)、大便等無(wú)明顯異常給藥組大多數(shù)情況下食欲增加，且體重增加較快，但與空白對(duì)照組比較差異不大(P＞0.05)。說(shuō)明安托可金對(duì)大鼠一般狀況無(wú)不良影響。
2.血液學(xué)檢查和血液生化檢驗(yàn)分別在給藥90天及停藥14天，眼球采血進(jìn)行上述檢驗(yàn)表明，紅白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白含量及分類、血小板均在正常值范圍，組間無(wú)明顯差異(P＞0.05)；尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)三項(xiàng)指標(biāo)各組間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。
3.病理檢查動(dòng)物在給藥90天后，處死部分動(dòng)物，測(cè)定主要臟器系數(shù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥組動(dòng)物肝臟重量增加高于空白對(duì)照組，但其臟器系數(shù)值在正常值范圍內(nèi)，其它臟器系數(shù)值均末見(jiàn)異常。
4.組織切片對(duì)所有動(dòng)物心、肝、脾、肺、腎、胃、十二指腸、卵巢、睪丸、前列腺、腎上腺、甲狀腺等進(jìn)行組織學(xué)檢查，給藥組肝、脾有不同程度充血、水腫、雌性動(dòng)物較雄性動(dòng)物明顯，其它臟器末見(jiàn)有藥物引起的器質(zhì)性病變。
安托可金致畸毒性試驗(yàn)試驗(yàn)安托可金對(duì)受孕大鼠的致畸在其敏感期(受孕7～17天)的毒性作用，更有利于說(shuō)明安托可金的致畸毒性。以大鼠從查精子之日為受孕第0天，將受孕鼠取出，分籠飼養(yǎng)，隨機(jī)分為五組，分另為，安托可金(ATKJ)2g/kg組；1g/kg組；0.5g/kg組及2％淀粉的空白對(duì)照組阿司匹林(ASP)0.2g/kg陽(yáng)性對(duì)照組，于受孕7～17天連續(xù)給藥，每日一次，按1ml/100g比例灌灌并隨體重增加及時(shí)調(diào)整給藥量至受孕20天，以頸椎折斷法處死，立即剖腹檢查黃體數(shù)、著床數(shù)、吸收胎數(shù)(早吸收胎和晚期吸收胎)、死胎數(shù)、活胎數(shù)以及活胎的體重、身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)、性別、胎盤重，并觀察有無(wú)外觀異常，然后，將1/2活胎鼠固定于Bouin氏液，以作內(nèi)臟檢查，另1/2固定于灑精中，經(jīng)茜素紅染色、甘油透明后，作骨胳檢查，所得數(shù)據(jù)用t檢驗(yàn)，u檢驗(yàn)和f檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果表明孕鼠的平均體重增長(zhǎng)情況，五個(gè)組之間無(wú)顯著差異，說(shuō)明安托可金在此劑量范圍(0.5～2g/kg)無(wú)母體毒性出現(xiàn)，對(duì)胚胎發(fā)育亦無(wú)影響，而ASP組的吸收胎率，明顯高于參照組(P＜0.001)，其胚胎毒性顯而易見(jiàn)。因此在安托可金0.5～2.0g/kg劑量范圍內(nèi)，受孕大鼠無(wú)胚胎毒性和致畸毒性作用。
安托可金致突變(微核)實(shí)驗(yàn)NIH純種雄性小鼠隨機(jī)分成五組，(6只/組)第一組為空白對(duì)照組，每只小鼠灌胃0.5ml2％淀粉溶液第二組為陽(yáng)性對(duì)照組，給予60mg/kg環(huán)磷酰胺(CP)腹腔注射給藥；第三組為高劑量組，給予5g/kg ATKJ；第四組為中劑量組，給予2.5g/kg ATKJ；第五組為低劑量組，給予1.25g/kg ATKJ；第3、4、5組ATKJ都用2％淀粉溶液懸浮，灌胃一次給藥。給藥后24小時(shí)處死小鼠，剪取一側(cè)股骨，取骨髓細(xì)胞，按前述方法制成骨髓涂片，固定、染色、鏡檢，每一組合鏡6只小鼠，每只小鼠觀察1000個(gè)PCE，計(jì)算微核率，用t檢驗(yàn)做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果表明三個(gè)劑量的安托可金組(5g/kg、25g/kg和125g/kg)小鼠微核發(fā)生千分率(分別為1.50±1.38，2.00±1.79，1.83±1.33)與空白對(duì)照組(2.33±1.03)比較，均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)；而與陽(yáng)性對(duì)照組(53.33±6.92)比較，微核率明顯低得多，都有非常顯著性差異(P＜0.01)。所以安托可金無(wú)誘發(fā)小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率增高的作用。實(shí)驗(yàn)例2.離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)正常細(xì)胞在安托可金濃度為0.5mg/ml時(shí)100％存活。但此濃度下肺癌細(xì)胞已有近半數(shù)被殺死(LD50～0.5mg/ml)黑色素瘤細(xì)胞的LD50＜0.01mg/ml。說(shuō)明安托可金具有選擇性殺死癌細(xì)胞的功能而對(duì)正常細(xì)胞的破壞作用不大(急毒LD50＞20g/kg)(南京大學(xué)生命科學(xué)院實(shí)驗(yàn)結(jié)果)。
1992年12月8日美國(guó)哥倫比亞大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究所癌證研究中心的離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下對(duì)F1癌細(xì)胞當(dāng)安托可金320ug/ml時(shí)基本殺光，為40ug/ml時(shí)抑制增長(zhǎng)。
C8161癌細(xì)胞當(dāng)安托可金為160ug/ml時(shí)大部分被殺死，為320ug/ml時(shí)全部殺死。對(duì)E癌細(xì)胞，當(dāng)安托可金濃度是40ug/ml時(shí)即抑制增長(zhǎng)，為160ug/ml時(shí)幾乎全殺死，為320ug/ml時(shí)全部殺死。實(shí)驗(yàn)例3.實(shí)施例1所述的抗癌新藥口服膠囊臨床典型全愈病例姓 名 性別 年齡 單位或住址 診 斷服用時(shí)間累積用量療效觀察張××男50 北京航空航 肺低分化鱗91，10.服1500粒腫瘤由4cmφ天部高工 癌淋巴轉(zhuǎn)移用三個(gè)月 消失同時(shí)澳抗轉(zhuǎn)陰周××男35 河北遵化外 精原細(xì)胞溜92，3.服 2000粒復(fù)發(fā)瘤5cmφ貿(mào)公司科長(zhǎng) 術(shù)后復(fù)發(fā) 用五個(gè)月 消失上班胡××男61 北京大興縣 肝癌(B超 91，1.服 1500粒肝右葉藥材公司 和CT診斷) 用四個(gè)月 4.6×3.16經(jīng)理 7.2×3.4cm腫瘤明顯吸收好轉(zhuǎn)王××女65 牡丹江市退 肝癌晚期 92，8服 1500粒肝左右瘤休工人 (病危，發(fā)燒) 用三個(gè)月 4.7×3.1cm92，9靜注 用藥45天AT素30mg 后，縮小到2.3×1.7cm92，11.已模糊不清(與干擾素合用效果明顯)祁××女42 北京門頭溝 直腸癌92，5.服 2000粒 腫瘤由4×4cm用三個(gè)月 消失*注每粒膠囊約重0.3g.本病例經(jīng)專家認(rèn)定。
以上事實(shí)無(wú)論從離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、臨床結(jié)果、毒性、三致實(shí)驗(yàn)以及對(duì)正常細(xì)胞的破壞試驗(yàn)結(jié)論均證明＂安托可金＂是一代有效的抗癌新藥，它的理論和實(shí)踐具有科學(xué)性。它配方是合理的，臨床效果是顯著的。安托可金的推出和進(jìn)一步完善將給治愈癌癥帶來(lái)希望！
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合型抗癌藥的配方，包括以下組份1.10.1～80％的拮抗劑，結(jié)構(gòu)通式為 R1、R2和R3的碳原子數(shù)為C1～C6的烴基、C3～C6的環(huán)烷基或H；R1與R2和R3可以不同，但R2與R3相同；R1與R2和R3可以都不同；X為NO2、NH2、NO、SO3H、NH2OH；1.20.1～10％的氨基酸及二、三肽，其二、三肽的結(jié)構(gòu)通式為 R1、R2可以為H、SH、OH、-S-S-或其它氨基酸側(cè)鏈基，可以相同也可以不同。R可以是H、碳原子數(shù)為1～6的烴基或氨基酸。所述的氨基酸包括各種天然氨基酸及其混合物；1.30.01～10％的金屬或非金屬鹽類或其絡(luò)合物金屬鹽是鹽酸、硝酸、硫酸、碳酸及有機(jī)酸鹽；金屬離子是Na+、K+、Ca++、Mg++、Mn++、Fe++、Co++、Cu++、Al+++、Zn++、Pt++、Pd++、Rh++，絡(luò)合劑可以是權(quán)利1.2所述化合物；非金屬的酸鹽包括亞硒酸鹽、鍺酸鹽。1.4VC或VE、花粉1.5常用的藥物輔劑
2.如權(quán)利1所說(shuō)的抗癌藥，其中拮抗劑為4-叔丁基-2，6-二甲基-硝基苯。
3.如權(quán)利要求1所說(shuō)的抗癌藥，其中的肽為還原型谷胱甘肽，通式1.2中R1為SH、R2和R為H的結(jié)構(gòu)。
4.如權(quán)利要求1所說(shuō)的抗癌藥，其中的金屬或非金屬鹽類或其絡(luò)合物，為鉑、鐵的氨基酸、肽絡(luò)合物，亞硒酸鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的抗癌新藥，其特征是包括以下優(yōu)選用量(重量％)(a)20～60％4-叔丁基-2，6-二甲基-硝基苯(b)1～5％谷胱甘肽(還原型)(c)2～10％亞硒酸鈉(d)1～5‰鉑的氨基酸、肽絡(luò)合物(e)VC或VE、花粉及常用的藥物輔劑 適量
6.如權(quán)利要求1所述的抗癌藥，其特征是1.1、1.2、1.3、1.4所述的活性組份的用量為1‰～80％(重量％)。
7.如權(quán)利要求1.所述的組合物，該組合物另外含有常用的藥物賦形劑
全文摘要
一種新型廣譜復(fù)合型抗癌藥組合物，發(fā)現(xiàn)了某些單芳環(huán)衍生物具有重要的抗癌活性，可作為拮抗劑使用。配合以活性小肽及金屬與非金屬的絡(luò)合物及其它生物活性物質(zhì)，必要的輔助成分，以多種抗癌機(jī)制作用于癌細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)提高機(jī)體免疫力的方法綜合治療癌癥。本品具有高效、廣譜、無(wú)毒副作用的特點(diǎn)。已有數(shù)百例成功的病例和離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)支持，是一種很有希望的抗癌新藥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1121832SQ94103448
公開(kāi)日1996年5月8日 申請(qǐng)日期1994年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月8日
發(fā)明者楊旭清, 尹應(yīng)武, 湯越靈, 張寶昌, 楊振云, 王希堯 申請(qǐng)人:北京市興大科學(xué)系統(tǒng)公司