專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物、它們的制備方法以及它們?cè)卺t(yī)藥方面(尤其是作為降血壓劑和抗動(dòng)脈粥樣硬化劑)的應(yīng)用。
已知在體內(nèi)血管緊張肽原酶(一種蛋白水解酶)可從血管緊張肽原中分裂出十肽血管緊張肽Ⅰ，而血管緊張肽Ⅰ本身又在肺、腎或其它組織中降解，產(chǎn)生升血壓的八肽血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅱ的各種作用(例如血管收縮、在腎中Na+潴留、在腎上腺釋放醛甾酮以及增加交感神經(jīng)系統(tǒng)緊張性)協(xié)同地使得血壓增高。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進(jìn)細(xì)胞(例如心肌細(xì)胞和滑肌細(xì)胞)生長(zhǎng)和復(fù)制的作用，在各種疾病的情況(例如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心機(jī)能不全)下，它們均能以增加的方式促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。
除了抑制血管緊張肽原酶作用之外，干預(yù)血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)可能的起動(dòng)點(diǎn)是抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)的作用和阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物(通式Ⅰ)及其鹽
其中A代表各自有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者代表有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基;
B代表氫、鹵素或有多至5個(gè)碳原子的全氟烴基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基團(tuán)，其中R6代表氫或有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表氫、羥基或有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;
E代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基或烷氧基羰基、氰基或羧基;
L代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;
R1代表有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者代表由3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基任意取代的有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;
R2代表氫或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;
R3代表氫、羥基、鹵素或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;
R4和R5可以相同或不同，并代表氫、苯基、吡啶基、有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者代表由以下基團(tuán)任意取代的有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述基團(tuán)是羥基、吡啶基、羥基、有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基或式-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9可以相同或不同，它們代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R4和R5與它所連接的氮原子一起形成有多至3個(gè)雜原子的六元飽和雜環(huán)，所述雜原子是硫、氮和氧。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物還可以其鹽的形式存在。一般來(lái)講，這里提到的鹽是指與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿或酸所生成的鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)先選用生理上適用的鹽。新的雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物的生理上適用的鹽是本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸生成的鹽。尤其好的鹽是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸生成的鹽。
生理上適用的鹽也可以是有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。其中尤其好的是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或有機(jī)胺(如乙胺、二或三乙胺、二或三-乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺)反應(yīng)得到的銨鹽。
本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)的像和鏡像(對(duì)映異構(gòu)體)形式存在，或者不以像和鏡像(非對(duì)映異構(gòu)體)形式存在。本發(fā)明涉及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及它們各自的混合物形式。與非對(duì)映異構(gòu)體一樣，外消旋形式可以按已知方法分離成立體化學(xué)上均一的成分(參見(jiàn)E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其鹽
其中A代表各自有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;
B代表氫、氟、氯、溴或有多至4個(gè)碳原子的全氟烴基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基團(tuán)，其中R6代表氫或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表氫、羥基或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;
E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基;
L代表氫或甲基;
R1代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或者代表由環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基任意取代的有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;
R2代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;
R3代表氫、羥基、氟、氯、溴或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;
R4和R5可以相同或不同，它們代表氫、吡啶基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基，或者代表由以下基團(tuán)任意取代的有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述基團(tuán)是羥基、吡啶基、羧基、有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基或式-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9可以相同或不同，它們代表氫或甲基;或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉、哌嗪或哌啶環(huán)。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其鹽其中
A代表各自有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
B代表氫、氟、氯或有多至2個(gè)碳原子的全氟烴基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基團(tuán)，其中R6代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表氫、羥基或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;
E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基;
L代表氫或甲基;
R1代表環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或者代表由環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基任意取代的有多至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;
R2代表氫、甲基或乙基;
R3代表氫、羥基、氟、氯、溴或甲氧基;
R4和R5可以相同或不同，它們代表氫、吡啶基、環(huán)己基、苯基，或者代表由以下基團(tuán)任意取代的有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)是羥基、吡啶基、羧基、有多至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基、氨基或二甲氨基;或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉、哌嗪或哌啶環(huán)。
另外，還提供了制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于[A]在一種堿和助劑存在下于惰性溶劑中，使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
其中A、B、D、E和R1的定義同上， 其中L、R2、R3、R4和R5的定義同上;或者[B]在惰性溶劑中，于堿和輔助劑存在下使通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅴ)的胺或氨反應(yīng)， 其中L、A、B、R1、R2和R3的定義同上，D′代表-CH2-OH基團(tuán)，X代表C1～C4烷基，
其中R4和R5的定義同上;
并且如果R2、R4和/或R5不為氫時(shí)，那么接著進(jìn)行烷基化;和用常用的方法，例如還原，轉(zhuǎn)變?nèi)〈鵄、B、D′和E;以及如果需要，將異構(gòu)體進(jìn)行分離，并且在制備其鹽的情況下，使其與合適的堿或酸進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可以用下述反應(yīng)式舉例說(shuō)明
本發(fā)明方法適用的溶劑是在反應(yīng)條件下不變化的常用的有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醚類(lèi)如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴類(lèi)如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷，或礦物油分餾物，或鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。還可以應(yīng)用上述溶劑的混合物。優(yōu)先選用二甲基甲酰胺和甲氫呋喃。
可以用于本發(fā)明方法的堿通常是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣，或堿金屬或者堿土金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、叔丁醇鉀，或有機(jī)胺(三烷基(C1～C6)胺)如三乙胺，或雜環(huán)如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)吡啶，甲基哌啶或嗎啉。還可以應(yīng)用堿金屬例如鈉或它的氫化物如氫化鈉作為堿。優(yōu)先選用氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、叔丁醇鉀和4-(N，N-二甲氨基)吡啶。
一般來(lái)講，相對(duì)于1摩爾式(Ⅲ)化合物，堿的用量為0.05摩爾～10摩爾，最好為1摩爾～2摩爾。
本發(fā)明的方法通常在-30℃至+100℃，最好在-30℃至+60℃進(jìn)行。
本發(fā)明的方法通常在常壓下進(jìn)行。但是也可以在升高的壓力或降低的壓力(例如從0.5～5巴)下進(jìn)行。
酰胺化通常在一種上述溶劑，最好在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
通過(guò)活化的酰基鹵或混合酸酐階段，通?？梢匀我獾剡M(jìn)行酰胺化反應(yīng)，酰基鹵和混合酸酐可以由相應(yīng)的酸與亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯或甲磺酰氯反應(yīng)制得。
酰胺化或?；酋０坊ǔＴ?50℃至+80℃(最好在-30℃至+20℃)和在常壓下進(jìn)行。
除了上述的堿之外，所述反應(yīng)合適的堿優(yōu)選的還有三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
相對(duì)于1摩爾合適的羧羧，堿的用量為0.5摩爾～10摩爾，最好為1摩爾～5摩爾。
可用于酰胺化或磺酰胺化的酸結(jié)合劑有堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;有機(jī)堿，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶;或雙環(huán)脒，如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。優(yōu)先選用三乙胺。
合適的脫水劑有碳化二亞胺類(lèi)，如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物類(lèi)，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物類(lèi)，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽;或丙烷膦酸酐;或異丁基氯甲酸酯;或苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽;或二苯基氨基磷酸酯;或甲磺酰氯。如果需要，可以有堿(如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基酰亞胺)存在。
相對(duì)于1摩爾相應(yīng)的羰酸，酸結(jié)合劑和脫水劑的用量通常為0.5～3摩爾，最好為1～1.5摩爾。
烷氧基羰基類(lèi)化合物或醛類(lèi)化合物還原成相應(yīng)醇類(lèi)化合物的還原反應(yīng)通常應(yīng)用氫化物(如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，最好用氫化鋁鋰)，于惰性溶劑(如醚類(lèi)、烴類(lèi)、醇類(lèi)或它們的混合物)，最好于醚類(lèi)(如乙醚、四氫呋喃或二噁烷)或于醇類(lèi)(如乙醇)中進(jìn)行，在還原醛類(lèi)化合物的情況下，最好應(yīng)用硼氫化鈉于乙醇中在常壓下和0℃至+150℃(最好+20℃至+100℃)下進(jìn)行。
烷基化通常在上述一種溶劑中進(jìn)行，使用的烷基化劑實(shí)例是例如(C1～C8)-烷基鹵、磺酸酯、取代或或未取代的(C1～C6)二烷基或(C1～C10)-二芳基硫酸酯，優(yōu)選甲基碘、對(duì)甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
通式(Ⅱ)化合物是新的，并且可以按下法制得首先使通式(Ⅵ)化合物與通式(Ⅶ)的咪唑類(lèi)化合物在上述一種惰性溶劑中，如果需要，在堿存在下，于保護(hù)性氣流下進(jìn)行反應(yīng);并且在最后的步驟中按照常用方法將得到的酯進(jìn)行水解，
其中E和R′的定義同上，T代表典型的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，最好為溴，和W代表直鏈或支鏈的(C1～C4)烷基， 其中A、B和D的定義同上。
與上述通式(Ⅵ)的反應(yīng)的合適溶劑最好是二甲基甲酰胺。
應(yīng)用的堿最好是氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶和叔丁醇鉀。
一般來(lái)講，相對(duì)于1摩爾式(Ⅵ)化合物，所用堿的量為0.05摩爾～10摩爾，最好為1摩爾～2摩爾。
本發(fā)明的方法通常在-30℃至+100℃，最好為-10℃至+60℃進(jìn)行。
本發(fā)明的方法通常在常壓下進(jìn)行，但是也可以在升高的壓力或減低的壓力(例如從0.5～5巴)下進(jìn)行。
進(jìn)行水解合適的堿是常用的無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選的堿有堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉;或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。尤其優(yōu)先應(yīng)用的是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
進(jìn)行水解合適的溶劑有水或水解常用的有機(jī)溶劑。其中優(yōu)選的溶劑包括醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或醚類(lèi)，為四氫呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。尤其優(yōu)先應(yīng)用的是醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。還可以應(yīng)用所述溶劑的混合物。
水解最好用酸(例如三氟乙酸、乙酸、鹽酸、鹽酸/二噁烷、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸)進(jìn)行，尤其優(yōu)選應(yīng)用三氟乙酸或鹽酸/二噁烷。
水解通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃進(jìn)行。
一般來(lái)講，水解在常壓下進(jìn)行，但是水解也可以在減低的壓力或升高的壓力(例如從0.5～5巴)下進(jìn)行。
在進(jìn)行水解時(shí)，相對(duì)于1摩爾酯，通常應(yīng)用的堿的量為1～3摩爾，最好為1～1.5摩爾。尤其優(yōu)選應(yīng)用等摩爾量的反應(yīng)物。
當(dāng)進(jìn)行上述反應(yīng)時(shí)，在第一步中生成可以分離出的作為本發(fā)明中間體的羧酸鹽。該羧酸鹽用常用的無(wú)機(jī)酸處理，可以得到本發(fā)明的羧酸化合物。所述的酸最好包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。已經(jīng)證明，在制備上述羧酸化合物的情況下，在第二步中將水解的堿性反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化，而不分離該羧酸鹽是有益的。然后按通常的方式將羧酸化合物進(jìn)行分離。
通式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)化合物是已知的。
大多數(shù)通式(Ⅵ)化合物是新的，并且可以按下法制得使其相應(yīng)的4-甲基化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，例如在上述一種堿和/或輔助劑以及一種上述溶劑存在下進(jìn)行鹵代反應(yīng)。
通式(Ⅳ)化合物本身是新的，并且可以按下法制備例如，使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅷ)化合物反應(yīng)，
其中L、R2、R3和X的定義同以上[A]中所述。
通式(Ⅷ)化合物在某些情況下是已知的，或者可以按通常的方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物具有未曾預(yù)料到的有用的藥理作用。
由于本發(fā)明化合物可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管緊張肽Ⅱ與受體的結(jié)合，因此它們具有專(zhuān)一的拮抗血管緊張肽Ⅱ的作用。本發(fā)明化合物可以抑制血管收縮和抑制血管緊張肽Ⅱ刺激醛甾酮的分泌作用。此外，本發(fā)明化合物還可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖作用。
因此，本發(fā)明化合物可用作治療動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。此外還可以用于治療冠狀心臟病、心機(jī)能不全、腦功能疾病、大腦局部缺血、外周循環(huán)疾病、腎和腎上腺功能疾病、血管因素的支氣管痙攣和呼吸道疾病、鈉潴留和浮腫。
對(duì)激動(dòng)劑誘發(fā)的血管收縮的抑制作用的研究用家兔，雌雄均可，猛擊頭部使其暈厥后放血，或在有些情況下也可用戊巴比妥麻醉(靜脈注射，約60～80mg/kg)，開(kāi)胸活殺。取出胸主動(dòng)脈，清除粘附的結(jié)締組織，剪成若干段1.5mm寬的血管環(huán)，然后分別移入容積為10ml的器官浴槽內(nèi)，每段血管環(huán)起始的負(fù)荷重量約3.5克，器官浴槽內(nèi)含有Krebs-Henseleit營(yíng)養(yǎng)液，其中通入含95%氧氣和5%二氧化碳的混合氣體，溫度控制在37℃。該營(yíng)養(yǎng)液由下列成分組成NaCl 119mmol/L;CaCl2·2H2O 2.5mmol/L;KH2PO41.2mmol/L;葡萄糖10mmol/L;KCl4.8mmol/L;MgSO4·7H2O1.4mmol/L以及NaHCO325mmol/L。
借助于Statham UC2傳感測(cè)壓器，并通過(guò)橋式放大器(ifd Mulheim或DSM Aalen)，以等比例收縮法測(cè)定血管環(huán)的收縮，并用A/D轉(zhuǎn)換器(System 570，Keithley Munich)使血管環(huán)的收縮數(shù)字化后進(jìn)行評(píng)價(jià)。每小時(shí)作一次激動(dòng)劑的劑量-反應(yīng)曲線(DRC)。對(duì)于每條劑量-反應(yīng)曲線(DRC)，需分別施加3或4個(gè)不同濃度的激動(dòng)劑于器官浴槽內(nèi)，每次加藥間隔4分鐘。在每次DRC測(cè)定結(jié)束并用上述營(yíng)養(yǎng)液沖洗血管環(huán)一段時(shí)間(在每一種情況下均沖洗16次，約5次/分)之后，隨之休息或保溫28分鐘，在這段時(shí)間之內(nèi)，血管環(huán)的收縮通常可恢復(fù)，再次達(dá)到起始時(shí)的張力值。
在正常情況下，通常把第三條DRC的頂點(diǎn)值作為參照量，用于評(píng)價(jià)隨后將要檢測(cè)的試驗(yàn)物質(zhì)。在隨后的DRC測(cè)定中，在每一種情況下于保溫期的起始點(diǎn)將待測(cè)物質(zhì)以一個(gè)遞增的劑量加入到上述的器官浴槽中。在這種情況下，每段主動(dòng)脈環(huán)總是刺激一整天。
幾種激動(dòng)劑及其標(biāo)準(zhǔn)濃度(每一劑量的給藥體積為100μl)KCl 22.7，32.7，42.7，52.7mmol/LL-去甲腎上腺素 3×10-9，3×10-8，3×10-7，3×10-6g/ml5-羥色胺 10-8，10-7，10-6，10-5g/mlB-HT920 10-7，10-6，10-5g/ml甲氧胺 10-7，10-6，10-5g/ml血管緊張素Ⅱ 3×10-9，10-8，3×10-8，10-7g/ml為了計(jì)算IC50(待測(cè)物質(zhì)引起50%抑制的濃度)，在每一種情況下此抑制作用是根據(jù)給予的第三個(gè)濃度(即次最大激動(dòng)劑濃度)來(lái)確定的。
本發(fā)明化合物能以一種劑量依賴的方式抑制血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的離體兔主動(dòng)脈的收縮。而因鉀離子去極化作用或其它激動(dòng)劑誘發(fā)的主動(dòng)脈收縮則不能被本發(fā)明化合物抑制，或者僅在高濃度時(shí)才有微弱的抑制作用。
測(cè)定用血管緊張素Ⅱ灌流的大白鼠的血壓以雄性Wistar大白鼠(Moellegaard，Copenhagen，Denmark)，體重300～350克，用硫噴妥麻醉(腹腔內(nèi)注射，100mg/kg)。在進(jìn)行氣管切開(kāi)術(shù)之后，做一個(gè)股動(dòng)脈導(dǎo)管用于血壓測(cè)定，并做兩個(gè)股靜脈導(dǎo)管，一個(gè)用于血管緊張素Ⅱ灌流，另一個(gè)用于給予待測(cè)物質(zhì)。在給予神經(jīng)節(jié)阻斷劑安血定(靜脈注射，5mg/kg)之后，開(kāi)始用血管緊張素Ⅱ灌流大白鼠(0.3μg/kg/min)。當(dāng)血壓值達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)立即給予試驗(yàn)物質(zhì)，試驗(yàn)物質(zhì)以0.5%Trlose混懸液或溶液通過(guò)靜脈或口服給藥。試驗(yàn)物質(zhì)作用下引起的血壓改變?cè)诒碇幸云骄怠罉?biāo)準(zhǔn)誤(SEM)表示。
用清醒的高血壓大白鼠測(cè)定抗高血壓活性用清醒的大白鼠測(cè)定本發(fā)明化合物的口服抗高血壓活性。用于試驗(yàn)的大白鼠已用外科手術(shù)造成了單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。因此，用一個(gè)內(nèi)徑寬度為0.18mm的銀制小鉗夾住右側(cè)腎動(dòng)脈。用這種方法形成的高血壓動(dòng)物，在手術(shù)后的頭六周內(nèi)，血漿中血管緊張肽原酶的活性增高。
動(dòng)物給予待測(cè)物質(zhì)后，每隔一定的時(shí)間，應(yīng)用“尾部環(huán)套”法以無(wú)血方式測(cè)定這些動(dòng)物的動(dòng)脈血壓。待測(cè)物質(zhì)于Tylose中制成各種劑量的混懸液，用胃管經(jīng)胃內(nèi)給藥(口服)。在臨床上相關(guān)的劑量下，本發(fā)明化合物可降低高血壓大白鼠的動(dòng)脈血壓。
此外，本發(fā)明化合物還能按一種濃度依賴性方式抑制放射性血管緊張素Ⅱ?qū)κ荏w的特異性結(jié)合。
本發(fā)明化合物與牛腎上腺皮質(zhì)膜組分中的血管緊張素Ⅱ受體的相互作用將新鮮取得的牛腎上腺皮質(zhì)(AGC)仔細(xì)去除腺體髓質(zhì)，在蔗糖液內(nèi)(0.32M)，用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)粉碎，制得粗的膜勻漿，再經(jīng)兩次離心步驟作部分純化處理，得到腎上腺皮質(zhì)膜組分。
用牛AGC的經(jīng)部分純化的膜組分和放射性血管緊張素Ⅱ作受體結(jié)合試驗(yàn)，在0.25mL試驗(yàn)體積內(nèi)，特定地含有下列成分經(jīng)部分純化的AGC膜組分(50～80μg)，3H標(biāo)記的血管緊張素Ⅱ(3-5nM)，試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，pH 7.2)，5mM MgCl2以及待測(cè)化合物。在室溫下保溫60分鐘后，樣品中未被結(jié)合的放射活性物用浸濕的玻璃纖維濾器(Whatman CF/C)分離出，被結(jié)合的放射活性物在用冰冷卻的緩沖液(50mM Tris/HCl，pH7.4，5%PEG 6000)洗滌此蛋白質(zhì)后，于閃爍液內(nèi)用分光光度法測(cè)定其放射活性。原始數(shù)據(jù)用計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行分析，給出Ki或IC50值(Ki為按放射活性加以較正的IC50，IC50值為引起放射性配體特異性結(jié)合50%抑制的待測(cè)物質(zhì)濃度)。
本發(fā)明化合物對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用為了測(cè)定這些化合物抑制細(xì)胞增殖的作用，以培養(yǎng)基移植技術(shù)(R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971)用從大白鼠主動(dòng)脈得到的平滑肌細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。將該細(xì)胞接種在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)皿內(nèi)，通常用96孔培養(yǎng)板，在培養(yǎng)液199中和5%CO2中于37℃培養(yǎng)2-3天，培養(yǎng)液199含有下列成分7.5FCS和7.59%NCS，2mML-谷氨酰胺和15mM HEPES;pH7.4。然后用抽出血清的方法使細(xì)胞同步化生長(zhǎng)2-3天，接著再用血清刺激生長(zhǎng)。同時(shí)加入試驗(yàn)化合物。16～20小時(shí)后，加入1μci3H標(biāo)記的胸苷，再過(guò)4小時(shí)后，測(cè)定上述化合物在細(xì)胞的三氯乙酸(TCA)-可沉淀的DNA中的結(jié)合。為測(cè)定其IC50值，需計(jì)算此活性化合物的濃度，將此活性化合物作系列稀釋?zhuān)鹩?0%FCS產(chǎn)生的胸苷結(jié)合的半數(shù)最大抑制時(shí)的化合物濃度為IC50值。
表B實(shí)施例號(hào) IC[nM]1 1.06 0.2按已知的方法，應(yīng)用惰性無(wú)毒的藥學(xué)上適用的賦形劑或溶劑，可以將本發(fā)明新的活性化合物制成常用的劑型，例如片劑、包衣片劑、小丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸液劑和溶液劑。在上述情況下，各種劑型中存在的治療活性化合物的濃度約占混合物總重量的0.5～90%，即其用量足以達(dá)到所示的劑量范圍。
本發(fā)明的制劑可按下法制備例如將溶劑和/或賦形劑加到活性化合物中并混合，如果需要，可以應(yīng)用乳化劑和/或分散劑，如果是用例如水作為稀釋劑，那么可以有選擇地應(yīng)用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
可以按常用的方式給藥，優(yōu)選口服或非胃腸道給藥，尤其好的是經(jīng)舌給藥或靜脈注射。
在非胃腸道給藥的情況下，可以應(yīng)用活性化合物的溶液，該溶液可用合適的液體賦形劑進(jìn)行配制。
已經(jīng)證明，為了得到有效的結(jié)果，在靜脈注射給藥的情況下劑量通常為0.001～1毫克/公斤體重是有益的，最好為0.01～0.5毫克/公斤體重;在口服給藥的情況下劑量通常為0.01～20毫克/公斤體重是有益的，最好為0.1～10毫克/公斤體重。
盡管如此，有時(shí)需要偏離上述的劑量，它具體取決于患者的體重、給藥途徑、各個(gè)藥物的具體性質(zhì)、制劑的方法、給藥時(shí)間和間隔等。因此，在一些情況下少于上述最低的劑量可能足夠了，而在另一些情況下必須要超過(guò)上述劑量的上限。在服用較大劑量的情況下，在一天過(guò)程中將該劑量分成幾個(gè)單次劑量給藥是合適的。
洗脫劑(A)石油醚∶乙酸乙酯＝3∶7(B)二氯甲烷∶甲醇＝8∶1(C)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4(D)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(E)二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(F)二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1(G)二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(H)石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(I)二氯甲烷∶甲醇＝20∶1起始化合物實(shí)施例Ⅰ
4-甲基苯基乙酸叔丁酯 將450g(3mol)4-甲基苯基乙酸、1.131(12mol)叔丁醇和90g(0.74mol)二甲基氨基吡啶溶于21二氯甲烷中。加入680g(3.3mol)二環(huán)己基碳化二亞胺在400ml二氯甲烷的溶液后，混合物于25℃攪拌20小時(shí)，用吸慮法過(guò)濾析出的脲，并用200ml二氯甲烷洗滌，有機(jī)相洗滌2次，各用500ml 2N鹽酸和500ml水。將有機(jī)相濃縮并蒸餾。
得量408g(理論值的66%)。
沸點(diǎn)73～78℃/0.2mm。
實(shí)施例Ⅱ2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯 于0℃在無(wú)水條件下將33.5g(0.3mol)叔丁醇鉀加入100mlDMF中，然后滴加51.6g(0.25mol)4-甲基苯基乙酸叔丁酯的250ml DMF溶液。混合物于0℃攪拌30分鐘，于5～15℃滴加32.2ml(0.3mol)環(huán)戊基溴的150ml DMF溶液，混合物于25℃攪拌20小時(shí)。濃縮后，殘余物在水和乙醚之間進(jìn)行分配，乙醚相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)物結(jié)晶出。
得量67g(理論值的97.5%)。
沸點(diǎn)51～53℃。
實(shí)施例Ⅲ2-(4-溴甲基-苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯 將27.4g(0.1mol)2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯溶于200ml四氯化碳中并加熱至沸騰。加入0.82g偶氮二異丁腈后，分次加入18.7g(0.105mol)N-溴-琥珀酰亞胺，然后將混合物回流1小時(shí)，冷卻至0℃并濾去琥珀酰亞胺。濃縮濾液后析出產(chǎn)物。產(chǎn)物用石油醚(40/60)洗滌并干燥。
得量20g(理論值的57%)。
熔點(diǎn)73～76℃。
實(shí)施例Ⅳ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
在保護(hù)性氣體下將1.6g(0.053mol)氫化鈉(濃度為80%)懸浮于50ml DMF中，于0℃滴加10g(0.053mol)2-丁基-5-甲酰-4-氯咪唑(按EP 324，377所述方法制備)的100ml DMF溶液，然后將混合物于0℃攪拌15分鐘，滴加18.9g(0.053mol)2-(4-溴甲基苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯的100ml DMF溶液?；旌衔镉?℃再攪拌2小時(shí)，蒸除溶劑，殘余物溶于乙醚中，濾除固體，濃縮后殘余物經(jīng)硅膠60層析，用二氯甲烷洗脫。
得量16.2g(理論值的66.7%)熔點(diǎn)101～102℃。
實(shí)施例Ⅴ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸 將2.3g(5mmol)實(shí)施例Ⅳ化合物置于5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中并于25℃攪拌5小時(shí)。濃縮后，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠60層析，用二氯甲烷/甲烷(100∶5)洗脫。
得量1.8g(理論值的87.6%)。
熔點(diǎn)95～98℃。
實(shí)施例Ⅵ
2-｛2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基｝-乙酰氨基-2-(2-羥基苯基)乙酸甲酯 將6.0g(15mmol)實(shí)施例Ⅴ化合物溶于180ml無(wú)水四氫呋喃中，在0℃下與4.2ml(30mmol)三乙胺和1.26ml(16.5mmol)甲磺酰氯反應(yīng)。1小時(shí)后，加入3.92g(18mmol)2-羥基苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽、1.82g(15mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和2.52ml(18mmol)三乙胺的60ml四氫呋喃溶液，混合物再攪拌18小時(shí)，反應(yīng)溫度升至室溫。將粗制的混合物加入水中，用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH2～3并用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鎂并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠60(Merck)層析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)后，得到4.03(7.1mmol)標(biāo)題化合物。Rf＝0.18(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)。
制備實(shí)施例實(shí)施例12-｛2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基｝乙酰氨基-2-苯基-乙酰胺
將1.54g(3.8mmol)實(shí)施例Ⅴ化合物置于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，于-30℃與1.06ml(7.6mmol)三乙胺和0.48g(4.2mmol)甲磺酰氯反應(yīng)。1小時(shí)后，加入0.69g(4.6mmol)苯基甘氨酰胺和0.47g(3.8mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶，將混合物再攪拌24小時(shí)，同時(shí)緩慢地溫至室溫。然后將其倒入乙醚中，用水處理，并用1M鹽酸調(diào)節(jié)至pH2。水相用乙醚再萃取，合并的有機(jī)相用0.01M鹽酸洗滌數(shù)次。然后將它們用pH＝10的氫氧化鈉水溶液萃取數(shù)次，并用水洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)層析(硅膠60，Merck 40-63μm，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)純化。
得量1.56g(2.9mmol)產(chǎn)物。
Rf＝0.16和0.12(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備表1所示的化合物。
實(shí)施例42-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)己基-N-苯基甘氨酰氨基乙酰胺 將0.42g(1mmol)2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-甲基)苯基]-2-環(huán)己基乙酸置于25ml二氯甲烷中，于室溫下與0.2g(2mmol)三乙胺和0.23g(1.5mmol)1-羥基-1H-苯并三唑的5ml四氫呋喃溶液反應(yīng)，將混合物冷至0℃。加入0.31g(1.5mmol)二環(huán)己基基碳化二亞胺的10ml二氯甲烷溶液并攪拌30分鐘后，加入0.32g(1.2mmol)苯基甘氨酰胺和0.1g(1.2mmol)三乙胺的10ml二氯甲烷溶液，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。為進(jìn)行處理，混合物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濃縮和硅膠60層析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)。
得量0.31g(0.56mmol)，理論值的56%Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
實(shí)施例52-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)己基-N-苯基甘氨酰氨基乙酰胺 將0.15(0.3mmol)2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)己基-N-苯基甘氨酰氨基乙酰胺置于5ml乙醇中，于室溫下用10mg硼氫化鈉處理，混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。為進(jìn)行處理，加入水，混合物用1N乙酸調(diào)節(jié)至pH4-5，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾和濃縮。
得量0.16g(0.29mmol)，理論值的98%。
Rf＝0.48(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
實(shí)施例62-｛2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基｝乙酰氨基-2-苯基-乙酰胺 將1.37g(2.6mmol)實(shí)施例1化合物置于15ml乙醇中，于20℃與0.10g(2.6mmol)硼氫化鈉反應(yīng)。2小時(shí)后如果反應(yīng)未完成(用TLC檢查)，再加入硼氫化鈉?？偣?小時(shí)后，加入水和乙醚，過(guò)量的硼氫化物用鹽酸(pH2)進(jìn)行破壞，然后用1M氫氧化鈉水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH7.5，并用乙醚萃取數(shù)次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
得量1.06g(2.0mmol)。
Rf＝0.78和0.75(二氯甲烷∶甲烷＝5∶1)。
按類(lèi)似于實(shí)施例6的方法制備了表2所示的化合物。

實(shí)施例112-｛2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基｝-乙酰氨基-2-(2-羥苯基)-乙酰胺 將60mg(0.11mmol)實(shí)施例Ⅵ化合物溶于2ml無(wú)水四氫呋喃中，并于50℃與1ml25%氨水溶液反應(yīng)6小時(shí)。然后混合物用0.1M硫酸調(diào)節(jié)至pH7，用乙醚萃取數(shù)次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在高真空下除去殘余溶劑后，得到40mg(0.07mmol)產(chǎn)物。
Rf＝0.21(石油醚∶乙酸＝1∶1)。
表3和4中所示的化合物是分離得到的實(shí)施例1和2的非對(duì)映體，并可以按通常的分離方法制得。
表3:
實(shí)施例號(hào)非對(duì)映體 Rf(溶劑)12 非對(duì)映體A 0.16 (D)13 非對(duì)映體B 0.12 (D)14 非對(duì)映體C 0.16 (D)15 非對(duì)映體D 0.12 (D)表4:
實(shí)施例號(hào)非對(duì)映體 Rf(溶劑)16 非對(duì)映體A 0.78 (E)17 非對(duì)映體B 0.75 (E)18 非對(duì)映體C 0.78 (E)19 非對(duì)映體D 0.75 (E)按類(lèi)似于實(shí)施例11的方法制備了表5所示的化合物。
按類(lèi)似于實(shí)施例6的方法制備了表6所示的化合物。
表6:
實(shí)施例號(hào) L Z Rf(溶劑)28 CH3NH20.32(I)按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備了表7所示的化合物。
表7:
實(shí)施例號(hào) L Z Rf(溶劑)29 CH3NH20.06(D)實(shí)施例30[2-｛2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基｝乙酰氨基-2-苯基-乙酰氨基]-乙酸
將60mg(0.1mmol)實(shí)施例20化合物溶于2ml乙醇中，并于22℃與4ml 1M氫氧化鈉水溶液反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)瑢⒁掖颊舭l(fā)，用2M鹽酸酸化，析出產(chǎn)物。產(chǎn)物用水洗滌并在高真空下經(jīng)Sicapent(Merck)干燥，得到43mg。
Rf＝0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
權(quán)利要求
1.雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物(通式Ⅰ)及其鹽 其中A代表各自有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者代表有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；B代表氫、鹵素或有多至5個(gè)碳原子的全氟烴基；D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基團(tuán)，其中R6代表氫或有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表氫、羥基或有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；E代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基或烷氧基羰基、氰基或羧基；L代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1代表有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者代表由3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基任意取代的有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R2代表氫或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R3代表氫、羥基、鹵素或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；R4和R5可以相同或不同，并代表氫、苯基、吡啶基、有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者代表由以下基團(tuán)任意取代的有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述基團(tuán)是羥基、吡啶基、羧基、有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基或式-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9可以相同或不同，它們代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成有多至3個(gè)雜原子的六元飽和雜環(huán)，所述雜原子是硫、氮和氧。
2.權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物及其鹽其中A代表各自有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;B代表氫、氟、氯、溴或有多至4個(gè)碳原子的全氟烴基;D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基團(tuán)，其中R6代表氫或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表氫、羥基或有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基;L代表氫或甲基;R1代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或者代表由環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基任意取代的有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;R2代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;R3代表氫、羥基、氟、氯、溴或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;R4和R5可以相同或不同，它們代表氫、吡啶基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基，或者代表由以下基團(tuán)任意取代的有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述基團(tuán)是羥基、吡啶基、羥基、有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基或式-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9可以相同或不同，它們代表氫或甲基;或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉、哌嗪或哌啶環(huán)。
3.權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物及其鹽其中A代表各自有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;B代表氫、氟、氯或有多至2個(gè)碳原子的全氟烴基;D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基團(tuán)，其中R6代表氫或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表氫、羥基或有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基;E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基;L代表氫或甲基;R1代表環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或者代表由環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基任意取代的有多至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;R2代表氫、甲基或乙基;R3代表氫、羥基、氟、氯、溴或甲氧基;R4和R5可以相同或不同，它們代表氫、吡啶基、環(huán)己基、苯基，或者代表由以下基團(tuán)任意取代的有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)是羥基、吡啶基、羥基、有多至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基、氨基或二甲氨基;或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉、哌嗪或哌啶環(huán)。
4.權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物用作藥物。
5.制備權(quán)利要求1～3的雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物的方法，該方法的特征在于[A]在一種堿和助劑存在下于惰性溶劑中，使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)， 其中A、B、D、E和R1的定義同上， 其中L、R2、R3、R4和R5的定義同上;或者[B]在惰性溶劑中，于堿和輔助劑存在下使通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅴ)的胺或氨反應(yīng)， 其中L、A、B、R1、R2和R3的定義同上，D′代表-CH2-OH基團(tuán)，X代表C1～C4烷基，其中R4和R5的定義同上;并且如果R2、R4和/或R5不為氫時(shí)，那么接著進(jìn)行烷基化;和用常用的方法，例如還原，轉(zhuǎn)變?nèi)〈鵄、B、D′和E;以及如果需要，將異構(gòu)體進(jìn)行分離，并且在制備其鹽的情況下，使其與合適的堿或酸進(jìn)行反應(yīng)。
6.含有至少一個(gè)雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物的藥物。
7.權(quán)利要求6所述用于治療高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
8.制備權(quán)利要求6和7所述的藥物的方法，該方法的特征在于將活性化合物轉(zhuǎn)變成合適的給藥劑形，如果需要，可以應(yīng)用常用的輔助劑和賦形劑。
9.雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物在制備藥物中的用途。
10.按權(quán)利要求9的用途，用于制備抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
全文摘要
將苯基乙酸類(lèi)化合物與甘氨酰胺類(lèi)化合物反應(yīng)制備雜環(huán)取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺類(lèi)衍生物。該類(lèi)化合物可用作藥物中的活性化合物。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1102645SQ9410344
公開(kāi)日1995年5月17日 申請(qǐng)日期1994年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月26日
發(fā)明者U·E·米勒, J·德雷塞爾, P·費(fèi), R·漢科, W·胡布什, T·克雷默, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨達(dá), S·沃爾費(fèi)爾, A·克諾爾, J·P·施塔什, S·蔡斯 申請(qǐng)人:拜爾公司