本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種雷迪帕韋中間體的單對(duì)甲苯磺酸鹽、其晶型和無定形物、及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：雷迪帕韋(Ledipasvir，LDV)是Gilead開發(fā)的丙肝治療藥物，F(xiàn)DA已授予LDV/SOF(Sofosbuvir)固定劑量組合藥物突破性療法認(rèn)定，該組合療法有望在短至8周的時(shí)間里治愈基因型1HCV患者，同時(shí)無需注射干擾素或聯(lián)合利巴韋林(Ribavirin)。中國專利申請(qǐng)(CN2015101179973)公開了一條雷迪帕韋的合成路線，式II化合物是其中的一個(gè)關(guān)鍵中間體，式II化合物對(duì)后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行以及最終產(chǎn)物-雷迪帕韋的質(zhì)量影響很大。由于分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，式II化合物本身結(jié)晶性很差，需要通過成鹽的方式得到結(jié)晶形式，可以改善化合物結(jié)晶性能、去除雜質(zhì)、提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)可用作雷迪帕韋合成路線的高純度中間體，特別是其結(jié)晶型固體形態(tài)，以便提高最終產(chǎn)物(雷迪帕韋)的純度及質(zhì)量。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種特別適合于生產(chǎn)雷迪帕韋的高純度中間體及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明第一方面，提供一種式II所示化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽在另一優(yōu)選例中，所述對(duì)甲苯磺酸鹽如式I所示，在另一優(yōu)選例中，所述對(duì)甲苯磺酸鹽為晶型或無定形。在另一優(yōu)選例中，所述對(duì)甲苯磺酸鹽的純度≥99.0％，較佳地≥99.2％，更佳地≥99.5％，最佳地≥99.9％。在另一優(yōu)選例中，所述對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型為晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：4.9±0.2°、8.2±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、13.9±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、24.2±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述晶型A的X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：4.9°±0.2°、8.2°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述晶型A具有選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征：(1)所述晶型A具有選自表1的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)；(2)所述晶型A的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征；(3)所述晶型A的差示掃描量熱法分析圖譜的起始溫度為140.91±3℃；(4)所述晶型A的差示掃描量熱法分析圖譜的峰值溫度為157.65±3℃；(5)所述晶型A的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；(6)所述晶型A的熱重分析圖譜基本如圖3所表征；和/或(7)所述晶型A為單對(duì)甲苯磺酸鹽。本發(fā)明第二方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的對(duì)甲苯磺酸鹽的方法，所述對(duì)甲苯磺酸鹽是無定形物，包括步驟：(a)在溶劑中，0-50℃下，將式II化合物與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)，生成式II化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽的無定形物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，所述溶劑選自下組：甲苯、丙酮、乙醇、四氫呋喃、乙腈、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述式II化合物與對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1:0.5-1:1.5，較佳地為1：1-1：1.2。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，所述反應(yīng)溫度為4-35℃，更佳地為10-25℃。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，所述反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)，較佳地為0.2-20小時(shí)，更佳地為0.5-10小時(shí)。本發(fā)明第三方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的對(duì)甲苯磺酸鹽的方法，所述對(duì)甲苯磺酸鹽是晶型A，包括步驟：(1)4-30℃下，將本發(fā)明第二方面所述方法制備的無定形物溶于溶劑中，所述無定形物與溶劑的重量體積比為10-1000mg/ml(較佳地為50-800mg/ml，更佳地為80-600mg/ml，最佳地為120-400mg/ml)；(2)將前述步驟所得的溶液放置1-72小時(shí)(較佳地5-36小時(shí))，過濾結(jié)晶，從而制得所述對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型A。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述溶劑選自下組：甲苯、丙酮、乙醇、四氫呋喃、乙腈、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)和步驟(2)之間，還包括步驟(2-1)：將晶種加入至步驟(1)所得的溶液中，所述晶種與所述式I化合物的重量百分比為0.1-10％。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2-1)中，所述晶種的制法包括步驟：(1)4-30℃下，將本發(fā)明第二方面所述方法制備的無定形物溶于溶劑中，式I化合物與溶劑的重量體積比為10-1000mg/ml(較佳地為50-800mg/ml，更佳地為80-600mg/ml，最佳地為120-400mg/ml)；(2)將步驟(1)所得的溶液放置1-72小時(shí)(較佳地5-36小時(shí))，過濾結(jié)晶，從而制得所述對(duì)甲苯磺酸鹽的晶種。本發(fā)明第四方面，提供一種如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的用途，用于制備預(yù)防和/或治療丙型肝炎(HCV)的藥物。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說明圖1顯示了本發(fā)明對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型A的X-射線粉末衍射譜圖(XRPD)。圖2顯示了本發(fā)明對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型A的差示掃描量熱分析譜圖(DSC)。圖3顯示了本發(fā)明對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型A的熱失重分析譜圖(TGA)。具體實(shí)施方式本發(fā)明人通過廣泛而深入的研究，首次意外地發(fā)現(xiàn)一種生產(chǎn)雷迪帕韋的重要中間體的鹽型的無定形物及晶型A，尤其是晶型A易于制備，有助于減少雜質(zhì)，更有利于提高產(chǎn)物雷迪帕韋的質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。術(shù)語說明除非另外定義，否則本文中所用的全部技術(shù)與科學(xué)術(shù)語均具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。如本文所用，在提到具體列舉的數(shù)值中使用時(shí)，術(shù)語“約”意指該值可以從列舉的值變動(dòng)不多于1％。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，術(shù)語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術(shù)語也包括“基本上由…構(gòu)成”、或“由…構(gòu)成”。式I化合物如本文所用，術(shù)語“式I化合物”、“對(duì)甲苯磺酸鹽”可以互換使用，即式II化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽，包括其無定形或晶型。如本文所用，所述“本發(fā)明的晶體”、“本發(fā)明的晶型”、“式I化合物的晶型”、“式I化合物的晶體”、“對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型”之間，可互換使用，均指式II化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽，即式I化合物的晶型A。制備方法本發(fā)明提供了式I化合物無定形物或晶型的制備方法。由于晶型具有更高的純度(如≥99％)，因此在本發(fā)明中優(yōu)選制備晶型，并將該晶型用作雷迪帕韋的原料。在另一優(yōu)選例中，所述制備晶型的方式是先制備式I化合物無定形物，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參照本發(fā)明的教導(dǎo)制備式I化合物的無定形物，然后將該無定形物用作制備式I化合物晶型的原料，從而制得結(jié)晶產(chǎn)物，如晶型A。在另一優(yōu)選例中，制備晶型的方法是將式II化合物與適量對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)，在反應(yīng)之中或之后直接形成晶體形式的式I化合物。在另一優(yōu)選例中，制備式I化合物晶型的方法包括步驟：(i)在惰性溶劑(如甲苯、丙酮、乙醇、四氫呋喃、乙腈、或其組合)下，將式II化合物與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)，生成式II化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽的無定形物；(ii)任選地將所述無定形物放置一段時(shí)間(如放置1-72小時(shí)，較佳地5-36小時(shí))；和/或任選地向所述無定形物中加入晶種；(iii)對(duì)所述反應(yīng)混合物進(jìn)行分離(如離心過濾)，從而得到所述對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型A。結(jié)晶在本發(fā)明中，可以通過操作溶液，使得感興趣化合物達(dá)到過飽和狀態(tài)，從而完成生產(chǎn)規(guī)模的結(jié)晶。這可以通過多種方法來完成，例如，在相對(duì)高的溫度下溶解化合物，然后冷卻溶液至飽和極限以下。或者通過沸騰、常壓蒸發(fā)、真空干燥或通過其它的一些方法來減小液體體積?？赏ㄟ^加入反溶劑或化合物在其中具有低的溶解度的溶劑或這樣的溶劑的混合物，來降低感興趣化合物的溶解度。另一種可選方法是調(diào)節(jié)pH值以降低溶解度。有關(guān)結(jié)晶方面的詳細(xì)描述請(qǐng)參見Crystallization，第三版，JWMullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN0750611294。假如期望鹽的形成與結(jié)晶同時(shí)發(fā)生，如果鹽在反應(yīng)介質(zhì)中比原料溶解度小，那么加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A可導(dǎo)致所需鹽的直接結(jié)晶。同樣，在最終想要的形式比反應(yīng)物溶解度小的介質(zhì)中，合成反應(yīng)的完成可使最終產(chǎn)物直接結(jié)晶。結(jié)晶的優(yōu)化可包括用所需形式的晶體作為晶種接種于結(jié)晶介質(zhì)中。另外，許多結(jié)晶方法使用上述策略的組合。在一個(gè)優(yōu)選例中，是在高溫下將感興趣的化合物溶解在溶劑中，隨后通過受控方式加入適當(dāng)體積的抗溶劑，以使體系正好在飽和水平之下。此時(shí)，可加入所需形式的晶種(并保持晶種的完整性)，將體系冷卻以完成結(jié)晶。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：(1)本發(fā)明所述的對(duì)甲苯磺酸鹽(晶型或無定形物)的制備方法簡單、快速，便于大規(guī)?；a(chǎn)。(2)本發(fā)明所述的對(duì)甲苯磺酸鹽在某些溶劑中的溶解度特別低，因此在短時(shí)間內(nèi)形成沉淀或結(jié)晶，因此純化和分離非常方便和快速。(3)本發(fā)明的晶型A具有非常高的純度(如≥99％)，特別適合用作生產(chǎn)雷迪帕韋的中間體，從而提高終產(chǎn)物雷迪帕韋的質(zhì)量，并減少雜質(zhì)。(4)本發(fā)明的晶型A具有較好的結(jié)晶性和雜質(zhì)去除效果，有利于制備高質(zhì)量的雷迪帕韋原料藥。(5)本發(fā)明的晶型A具有較好的熱力學(xué)和光照穩(wěn)定性，有利于穩(wěn)定的質(zhì)量控制和工業(yè)應(yīng)用。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量份數(shù)。以下實(shí)施例中所用的實(shí)驗(yàn)材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。原料、儀器和通用方法XRD圖譜測定方法X-射線粉末衍射儀器(XRPD)：BrukerD8AdvanceX-射線粉末衍射儀，Cu靶，Ka波長，管電壓40KV，管電流40mA。掃描范圍：3-40°2-Theta；步進(jìn)：0.02°；掃描速度：1步/秒。差示掃描量熱法(DSC)差示掃描量熱法(DSC)儀器：TAQ2000差示掃描量熱儀；溫度范圍：45-200℃；加熱速率：10℃/分鐘。TGA圖譜測定方法NETZSCHTG209F3熱重分析儀；溫度范圍：30-400℃；加熱速率：10℃/分鐘。高效液相色譜(HighPerformanceLiquidChromatography,HPLC)：Agilent1260；色譜柱：XbridgeC18，4.6×150mm；流動(dòng)相：三氟乙酸、乙腈和水；檢測波長：220nm。式II化合物參見中國發(fā)明專利CN2015101179973中的方法進(jìn)行制備。實(shí)施例1式I化合物無定形物的制備將600mg式II化合物加入25ml圓底燒瓶中，加入5mL的乙醇，超聲至溶解。加入1mL1M對(duì)甲苯磺酸的乙腈溶液，將所得溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干。所得固體經(jīng)偏光顯微鏡鑒定，確認(rèn)為無定形。實(shí)施例2式I化合物晶型A的制備(1)將40mg式II化合物加入1.5ml離心管中，加入0.2ml乙醇，然后加入等摩爾比的0.5M對(duì)甲苯磺酸的乙醇溶液，將此反應(yīng)混合物在室溫下緩慢揮發(fā)，有固體沉淀析出。經(jīng)偏光顯微鏡鑒定，確認(rèn)為晶體。(2)將離心管置于離心機(jī)，在12000轉(zhuǎn)離心5分鐘，移去上清液，將分離到的固體于室溫下干燥1小時(shí)。(3)將干燥后的固體通過HPLC對(duì)對(duì)甲苯磺酸根含量進(jìn)行測試，通過XRPD、DSC和TGA等進(jìn)行固體形態(tài)的表征。結(jié)果(1)離子色譜分析結(jié)果表明，晶型A中對(duì)甲苯磺酸根含量為21.8wt％，與式I化合物中對(duì)甲苯磺酸根理論含量(22.3wt％)基本吻合。結(jié)合成鹽過程中對(duì)甲苯磺酸與式II化合物的摩爾比(1:1)，表明該晶體為單對(duì)甲苯磺酸鹽。(2)XRPD圖譜晶型A的XRPD圖譜基本如圖1所示。主要衍射峰以及相對(duì)強(qiáng)度如表1所示。表1晶型A的XRPD數(shù)據(jù)(3)DSC分析結(jié)果晶型A的DSC分析結(jié)果基本如圖2所示。結(jié)果表明，在50-220℃之間，晶型A的熱流曲線有一個(gè)吸熱峰，其起始溫度為140.91℃，峰值溫度(peak)為157.65℃。(4)TGA分析結(jié)果晶型A的TGA分析結(jié)果基本如圖3所示。結(jié)果表明，在40-140℃之間失重3.38％，是由溶劑揮發(fā)造成；在220-300℃之間失重8.36％，是由于化合物分解造成。(5)純度分析HPLC分析表明，從式II化合物反應(yīng)生成單對(duì)甲苯磺酸鹽的晶型A后，HPLC純度從85.6％(式II化合物)提高到了≥99.0％(式I化合物)。該結(jié)果表明，成鹽結(jié)晶后可顯著去除雜質(zhì)，因此有助于提高終產(chǎn)物雷迪帕韋的質(zhì)量。實(shí)施例3式I化合物無定形物的結(jié)晶將1g無定形式I化合物(制法同實(shí)施例1)加入到25ml圓底燒瓶中，加入4mL乙腈形成澄清溶液，然后加入約5mg式I化合物晶型A(制法同實(shí)施例2)作為晶種。將此混懸液置于室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)析晶，過濾分離出固體，經(jīng)XRPD鑒定確認(rèn)該晶體為晶型A。實(shí)施例4式I化合物的鹽篩選將40mg式II化合物加入到一系列1.5ml離心管，分別加入100μL乙醇。超聲至溶解。配制不同酸(見表2)的乙醇或乙腈溶液。向化合物II溶液中滴加等摩爾比的酸溶液。如果有沉淀生成，通過偏光顯微鏡確認(rèn)沉淀是否為晶體。如果形成澄清溶液，則敞口置于室溫緩慢揮發(fā)溶劑。表2.化合物I鹽篩選酸現(xiàn)象結(jié)果鹽酸澄清溶液油狀物析出硫酸澄清溶液油狀物析出磷酸澄清溶液油狀物析出草酸澄清溶液油狀物析出富馬酸澄清溶液油狀物析出對(duì)甲苯磺酸固體沉淀析出單對(duì)甲苯磺酸鹽綜合上述結(jié)果表明，式I化合物(即式II化合物的單對(duì)甲苯磺酸鹽)的晶型特別適合用作制備雷迪帕韋的中間體。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3