本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體的涉及一種抗丙肝達(dá)卡他韋的合成方法。

背景技術(shù)：

達(dá)卡他韋(DAKLINZA)是一種丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制劑適用與索非布韋[Sofosbuvir]使用為慢性HCV基因型3感染的治療。其應(yīng)用廣受人們關(guān)注，從而對于達(dá)卡他韋的制作合成方法提出了更高的要求。

WO2008021927，WO2009020825，WO2009020828，WO2012048421，US20090068140和US20100158862等報道了達(dá)卡他韋的合成方法，到目前為止該藥的合成方法有三種。其中方法一：以對溴乙酰溴苯為起始原料，先和Boc脯氨酸縮合，然后和醋酸銨關(guān)環(huán)，再制備成硼酸酯后進(jìn)行偶聯(lián)，最后脫Boc保護(hù)，并與Moc-L-纈氨酸縮合得到達(dá)卡他韋。經(jīng)過6步反應(yīng)合成，其合成路線如圖1所示。方法二：同樣以對溴乙酰溴苯為起始原料，先和Boc脯氨酸縮合，然后和醋酸銨關(guān)環(huán)，脫掉Boc保護(hù)后和Moc-L-纈氨酸縮合，再制備成硼酸酯，最后進(jìn)行偶聯(lián)得到達(dá)卡他韋，同樣是經(jīng)過6步反應(yīng)合成，其合成路線如圖2所示。方法三：以4,4’-二(2-溴乙?；?聯(lián)苯為原料，先和Boc脯氨酸縮合，然后和醋酸銨關(guān)環(huán)，再脫Boc保護(hù)，最后和Moc-L-纈氨酸縮合得到達(dá)卡他韋，經(jīng)過4步反應(yīng)合成，其合成路線如圖3所示。

上述三種方法相比較，方法三的合成步驟少，反應(yīng)比較簡單，然而對于原料4,4’-二(2-溴乙酰基)聯(lián)苯成本偏高。因此對于達(dá)卡他韋的合成方法，成本更低、合成路線少、制作方便，成為人們追求目標(biāo)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種抗丙肝達(dá)卡他韋的合成方法，該合成方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中制作原料成本高、合成路線復(fù)雜等上述存在的問題。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種抗丙肝達(dá)卡他韋的合成方法，該合成方法包括以下步驟：

(1)采用4,4’-二(2-氯乙?；?聯(lián)苯，與Boc-L-脯氨酸縮合，生成酯；

(2)取上述酯與醋酸銨關(guān)環(huán)，取得咪唑；

(3)將咪唑脫Boc，獲得鹽酸鹽；

(4)取鹽酸鹽進(jìn)行Moc-L-纈氨酸縮合，得到達(dá)卡他韋。

本發(fā)明進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟(1)中，溶劑為乙腈，縛酸劑為二異丙基乙胺。

本發(fā)明進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟(1)中，具體為：

階段a、將4,4’-二(2-氯乙?；?聯(lián)苯、Boc-L-脯氨酸和乙腈至反應(yīng)瓶中，添加二異丙基乙胺；

階段b、升溫、攪拌，反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液減壓濃縮，并置換成甲苯溶液；

階段c、用飽和氯化鈉洗滌兩次，濃縮甲苯得到油狀泡沫固體，即得所需酯。

本發(fā)明進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟(1)階段b中，反應(yīng)溫度范圍為25～82℃。

本發(fā)明進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟(1)階段b中，反應(yīng)溫度范圍為65～70℃。

本發(fā)明的有益效果是：該種抗丙肝達(dá)卡他韋的合成方法，制作原料成本低、合成路線步驟少，反應(yīng)比較簡單，便于推廣應(yīng)用。

附圖說明

圖1為現(xiàn)有達(dá)卡他韋的合成技術(shù)(一)流程示意圖；

圖2為現(xiàn)有達(dá)卡他韋的合成技術(shù)(二)流程示意圖；

圖3為現(xiàn)有達(dá)卡他韋的合成技術(shù)(三)流程示意圖；

圖4為本發(fā)明所述達(dá)卡他韋的合成技術(shù)流程示意圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體圖示，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。

如圖4所示，一種抗丙肝達(dá)卡他韋的合成方法，該合成方法包括以下步驟：

(1)采用4,4’-二(2-氯乙?；?聯(lián)苯，與Boc-L-脯氨酸縮合，生成酯；

(2)取上述酯與醋酸銨關(guān)環(huán)，取得咪唑；

(3)將咪唑脫Boc，獲得鹽酸鹽；

(4)取鹽酸鹽進(jìn)行Moc-L-纈氨酸縮合，得到達(dá)卡他韋。

具體實施方式一：

(1)酯的合成

階段a、將4,4’-二(2-氯乙酰基)聯(lián)苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反應(yīng)瓶中，添加二異丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

階段b、升溫至25℃(溫度范圍為25～82℃)，攪拌36小時，反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液減壓濃縮，并置換成甲苯溶液(140mL)；

階段c、用飽和氯化鈉(70mL)洗滌兩次，濃縮甲苯得到油狀泡沫固體，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反應(yīng)瓶中，加入醋酸銨(30g，389mmol)，升溫至95℃(溫度范圍為95～100℃)，反應(yīng)15小時；

降溫至60℃，慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)PH至7(PH范圍值7-8)；

60℃左右分層，向甲苯層加入10g甲醇，慢慢降至10℃(溫度范圍為10～15℃)，析出固體，過濾得到9.1g咪唑產(chǎn)品(33.1g，收率62％)。

(3)鹽酸鹽的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反應(yīng)瓶中，加入6M鹽酸(24mL，146mmol)，升溫至50度反應(yīng)5小時，降溫至20度，攪拌18小時，過濾得到鹽酸鹽(6.7g，收率80％)。

(4)達(dá)卡他韋的合成

加鹽酸鹽(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反應(yīng)瓶中，降溫至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加熱15℃，反應(yīng)12小時，減壓濃縮至20mL，加乙酸乙酯(55mL)，飽和氯化鈉(22mL)洗滌三次，過濾，濾液濃縮至干；

加乙醇(22mL)，升溫至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保溫2小時；

冷卻到10℃，攪拌2小時，過濾，得到土黃色的達(dá)卡他韋粗品；

將達(dá)卡他韋粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃條件下保溫1小時，過濾，濾餅用16mL甲醇洗滌，濾液濃縮至6mL，再加熱到50℃，加丙酮(11mL)，保溫2小時；

冷卻至15℃，攪拌1小時，過濾，濾餅用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗滌，干燥得到達(dá)卡他韋，類白色固體，(7.2g，收率76.1％)。

具體實施方式二：

(1)酯的合成

階段a、將4,4’-二(2-氯乙?；?聯(lián)苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反應(yīng)瓶中，添加二異丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

階段b、升溫至65℃(溫度范圍為25～82℃)，攪拌8小時，反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液減壓濃縮，并置換成甲苯溶液(140mL)；

階段c、用飽和氯化鈉(70mL)洗滌兩次，濃縮甲苯得到油狀泡沫固體，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反應(yīng)瓶中，加入醋酸銨(30g，389mmol)，升溫至97℃(溫度范圍為95～100℃)，反應(yīng)15小時；

降溫至60℃，慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)PH至7.3(PH范圍值7-8)；

60℃左右分層，向甲苯層加入10g甲醇，慢慢降至12℃(溫度范圍為10～15℃)，析出固體，過濾得到9.1g咪唑產(chǎn)品(33.1g，收率62％)。

(3)鹽酸鹽的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反應(yīng)瓶中，加入6M鹽酸(24mL，146mmol)，升溫至50度反應(yīng)5小時，降溫至20度，攪拌18小時，過濾得到鹽酸鹽(6.7g，收率80％)。

(4)達(dá)卡他韋的合成

加鹽酸鹽(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反應(yīng)瓶中，降溫至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加熱15℃，反應(yīng)14小時，減壓濃縮至19mL，加乙酸乙酯(55mL)，飽和氯化鈉(22mL)洗滌三次，過濾，濾液濃縮至干；

加乙醇(22mL)，升溫至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保溫2.4小時；

冷卻到14℃，攪拌2.3小時，過濾，得到土黃色的達(dá)卡他韋粗品；

將達(dá)卡他韋粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃條件下保溫1.5小時，過濾，濾餅用16mL甲醇洗滌，濾液濃縮至6-8mL，再加熱到50℃，加丙酮(11mL)，保溫2.5小時；

冷卻至17℃，攪拌1.3小時，過濾，濾餅用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗滌，干燥得到達(dá)卡他韋，類白色固體，(7.2g，收率76.1％)。

具體實施方式三：

(1)酯的合成

階段a、將4,4’-二(2-氯乙?；?聯(lián)苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反應(yīng)瓶中，添加二異丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

階段b、升溫至70℃(溫度范圍為25～82℃)，攪拌6小時，反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液減壓濃縮，并置換成甲苯溶液(140mL)；

階段c、用飽和氯化鈉(70mL)洗滌兩次，濃縮甲苯得到油狀泡沫固體，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反應(yīng)瓶中，加入醋酸銨(30g，389mmol)，升溫至100℃(溫度范圍為95～100℃)，反應(yīng)15小時；

降溫至60℃，慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)PH至7.7(PH范圍值7-8)；

60℃左右分層，向甲苯層加入10g甲醇，慢慢降至15℃(溫度范圍為10～15℃)，析出固體，過濾得到9.1g咪唑產(chǎn)品(33.1g，收率62％)。

(3)鹽酸鹽的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反應(yīng)瓶中，加入6M鹽酸(24mL，146mmol)，升溫至50度反應(yīng)5小時，降溫至20度，攪拌18小時，過濾得到鹽酸鹽(6.7g，收率80％)。

(4)達(dá)卡他韋的合成

加鹽酸鹽(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反應(yīng)瓶中，降溫至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加熱15℃，反應(yīng)16小時，減壓濃縮至21mL，加乙酸乙酯(55mL)，飽和氯化鈉(22mL)洗滌三次，過濾，濾液濃縮至干；

加乙醇(22mL)，升溫至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保溫2.7小時；

冷卻到17℃，攪拌2.8小時，過濾，得到土黃色的達(dá)卡他韋粗品；

將達(dá)卡他韋粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃條件下保溫2.5小時，過濾，濾餅用16mL甲醇洗滌，濾液濃縮至7.5mL，再加熱到50℃，加丙酮(11mL)，保溫2.6小時；

冷卻至22℃，攪拌1.8小時，過濾，濾餅用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗滌，干燥得到達(dá)卡他韋，類白色固體，(7.2g，收率76.1％)。

具體實施方式四：

(1)酯的合成

階段a、將4,4’-二(2-氯乙?；?聯(lián)苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反應(yīng)瓶中，添加二異丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

階段b、升溫至82℃(溫度范圍為25～82℃)，攪拌5小時，反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液減壓濃縮，并置換成甲苯溶液(140mL)；

階段c、用飽和氯化鈉(70mL)洗滌兩次，濃縮甲苯得到油狀泡沫固體，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反應(yīng)瓶中，加入醋酸銨(30g，389mmol)，升溫至98℃(溫度范圍為95～100℃)，反應(yīng)15小時；

降溫至60℃，慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)PH至8(PH范圍值7-8)；

60℃左右分層，向甲苯層加入10g甲醇，慢慢降至14℃(溫度范圍為10～15℃)，析出固體，過濾得到9.1g咪唑產(chǎn)品(33.1g，收率62％)。

(3)鹽酸鹽的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反應(yīng)瓶中，加入6M鹽酸(24mL，146mmol)，升溫至50度反應(yīng)5小時，降溫至20度，攪拌18小時，過濾得到鹽酸鹽(6.7g，收率80％)。

(4)達(dá)卡他韋的合成

加鹽酸鹽(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反應(yīng)瓶中，降溫至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加熱15℃，反應(yīng)18小時，減壓濃縮至20mL，加乙酸乙酯(55mL)，飽和氯化鈉(22mL)洗滌三次，過濾，濾液濃縮至干；

加乙醇(22mL)，升溫至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保溫3小時；

冷卻到20℃，攪拌3小時，過濾，得到土黃色的達(dá)卡他韋粗品；

將達(dá)卡他韋粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃條件下保溫3小時，過濾，濾餅用16mL甲醇洗滌，濾液濃縮至8mL，再加熱到50℃，加丙酮(11mL)，保溫3小時；

冷卻至25℃，攪拌2小時，過濾，濾餅用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗滌，干燥得到達(dá)卡他韋，類白色固體，(7.2g，收率76.1％)。

本發(fā)明提供一種抗丙肝達(dá)卡他韋的合成方法，該種抗丙肝達(dá)卡他韋的合成方法，制作原料成本低、合成路線步驟少，反應(yīng)比較簡單，便于推廣應(yīng)用。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。