本發(fā)明涉及一種坎地沙坦酯結(jié)晶的制備方法，屬于結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil），化學(xué)名為(±)-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式為C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量為610.66，CAS號(hào)為145040-37-5，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在三氯甲烷中易溶，在無(wú)水乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示。

坎地沙坦酯是坎地沙坦的前體藥物，是理想的高血壓治療藥物中的一種，最早由日本武田公司與瑞典阿斯特拉公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是一種長(zhǎng)效血管緊張素II亞型I受體(AT1)的拮抗劑，被廣泛用于治療各類輕中度高血壓。由于坎地沙坦酯在降低動(dòng)脈血壓的同時(shí)并不會(huì)伴有心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)，患者停藥后無(wú)血壓反跳現(xiàn)象，特別適用于高血壓患者與老年患者。

坎地沙坦酯已有文獻(xiàn)報(bào)道的晶型約有二十多種，其中晶型I（Type C）為其藥用晶型。由于坎地沙坦酯晶型I受到摩擦擠壓之后容易轉(zhuǎn)變?yōu)闊岱€(wěn)定不高的無(wú)定型坎地沙坦酯，在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中往往避免對(duì)其最終產(chǎn)品進(jìn)行粉碎操作。這雖然保證了坎地沙坦酯晶型I的穩(wěn)定性，但卻嚴(yán)重影響了坎地沙坦酯晶型I產(chǎn)品粒度分布的均一性。目前，很多企業(yè)的生產(chǎn)中都采用結(jié)晶的方法來(lái)得到性質(zhì)穩(wěn)定的坎地沙坦酯晶型I產(chǎn)品，但卻很少關(guān)注產(chǎn)品的粉體性質(zhì)（如粒度分布、流動(dòng)性等）的控制。結(jié)晶過(guò)程中的溶劑、溫度等參數(shù)的變化會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品晶型及粉體性質(zhì)的改變，如何合理地調(diào)控上述參數(shù)使得產(chǎn)品的粒度分布達(dá)到均一是目前行業(yè)內(nèi)的一大難題。雖然CN201310340686中采用低級(jí)醇與水的混合溶劑通過(guò)冷卻結(jié)晶方式可以制備出粒度小于20微米坎地沙坦酯，但其產(chǎn)品有靜電吸附問(wèn)題，導(dǎo)致其流動(dòng)性不好，影響制劑的含量均勻度。此外，該方法獲得的產(chǎn)品粒度分布單一，不能有效滿足客戶對(duì)于粒度分布的不同需求。因此，尋找一種產(chǎn)品無(wú)需粉碎、流動(dòng)性好、可獲取不同粒度分布并適合工業(yè)化生產(chǎn)的坎地沙坦酯結(jié)晶制備方法顯得尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：提供一種坎地沙坦酯結(jié)晶的制備方法。

本發(fā)明為得到無(wú)需粉碎、粉體流動(dòng)性能好且粒度分布可控的坎地沙坦酯晶型I產(chǎn)品，對(duì)其結(jié)晶工藝進(jìn)行了系統(tǒng)研究，最終得到主粒度介于2～15微米的坎地沙坦酯晶型I產(chǎn)品，顆粒間無(wú)靜電吸附，粉體流動(dòng)性能好。

技術(shù)方案

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種主粒度介于2～15微米的坎地沙坦酯晶型I的制備方法，其特征在于：

第一步將坎地沙坦酯加入醇類水溶液中，溶液固液比為0.01 g/g～0.1 g/g，在25～45℃下連續(xù)攪拌溶解30～60分鐘；

第二步過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中并保溫在25～45℃，并向結(jié)晶器中流加初始溶液中水量1～3倍的水，流加速率為0.5～2 g/min；之后向結(jié)晶器加入晶種，并養(yǎng)晶1～2小時(shí)；接著向結(jié)晶器中流加初始溶液中水量10～20倍的水，流加速率為0.5～5 g/min，并養(yǎng)晶2～4h；

第三步過(guò)濾，并用洗滌溶劑洗滌濾餅，最后將產(chǎn)品進(jìn)行干燥，得到粒度分布均勻的坎地沙坦酯產(chǎn)品。

所述的醇類水溶液為水與甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇中的一種所組成的溶液,其中水在混合溶劑中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%～12%。

所述的加入晶種用量為原料重量的5‰～1%。

所述洗滌溶劑為水、甲醇、乙醇或異丙醇中的一種。

所述的干燥條件是40～50℃溫度，常壓，干燥時(shí)間7～12小時(shí)。

本發(fā)明提供的坎地沙坦酯晶體，其晶形完整，粒度均勻且可控，晶漿易過(guò)濾、洗滌和干燥，工藝操作的勞動(dòng)強(qiáng)度低。

有益效果：

本發(fā)明提供了一種粒度可控的坎地沙坦酯晶型I的制備方法，其產(chǎn)品HPLC含量達(dá)到99.9%以上，晶體不聚集，主粒度介于2～15微米以上，粒度分布均勻，結(jié)晶過(guò)程的單程摩爾收率在85%以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1：實(shí)施例1坎地沙坦酯粒度分布；

圖2：實(shí)施例3坎地沙坦酯粒度分布；

圖3：實(shí)施例5坎地沙坦酯粒度分布；

圖4：實(shí)施例7坎地沙坦酯粒度分布。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將1g坎地沙坦酯加入盛有100 g甲醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為23:2）的三口瓶中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在30℃下向結(jié)晶器中流加8 g水，流加速率為0.8g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.01 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶1小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加80 g水，流加速率為0.8g/min，之后再養(yǎng)晶2小時(shí)。抽濾，并用水洗滌濾餅，在40℃常壓條件下進(jìn)行干燥12小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為86.4%，HPLC純度為99.91%，產(chǎn)品主粒度為14.70微米（如圖1所示），產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

實(shí)施例2

將3g坎地沙坦酯加入盛有100 g甲醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為23:2）的三口瓶中，在45℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在45℃下向結(jié)晶器中流加8 g水，流加速率為0.5g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.02 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶1小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加80 g水，流加速率為0.5g/min，之后再養(yǎng)晶2小時(shí)。抽濾，并用甲醇洗滌濾餅，在45℃常壓條件下進(jìn)行干燥7小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為85.2%，HPLC純度為99.92%，產(chǎn)品主粒度為13.82微米，產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

實(shí)施例3

將5g坎地沙坦酯加入盛有100 g乙醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為9:1）的三口瓶中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在30℃下向結(jié)晶器中流加15 g水，流加速率為1 g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.03 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶1.5小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加200 g水，流加速率為2 g/min，之后再養(yǎng)晶3小時(shí)。抽濾，并用水洗滌濾餅，在40℃常壓條件下進(jìn)行干燥12小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為87.1%，HPLC純度為99.92%，產(chǎn)品主粒度為9.523微米（如圖2所示），產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

實(shí)施例4

將5g坎地沙坦酯加入盛有100 g乙醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為9:1）的三口瓶中，在40℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在40℃下向結(jié)晶器中流加15 g水，流加速率為2 g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.03 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶1.5小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加200 g水，流加速率為4 g/min，之后再養(yǎng)晶3小時(shí)。抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，在45℃常壓條件下進(jìn)行干燥8小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為86.8%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品主粒度為11.2微米，產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

實(shí)施例5

將10g坎地沙坦酯加入盛有100 g正丙醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為9:1）的三口瓶中，在25℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在25℃下向結(jié)晶器中流加30 g水，流加速率為1.5 g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.05 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶2小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加200 g水，流加速率為5 g/min，之后再養(yǎng)晶4小時(shí)。抽濾，并用水洗滌濾餅，在50℃常壓條件下進(jìn)行干燥12小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為88.5%，HPLC純度為99.92%，產(chǎn)品主粒度為5.00微米（如圖3所示），產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

實(shí)施例6

將10g坎地沙坦酯加入盛有100 g正丙醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為9:1）的三口瓶中，在25℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在25℃下向結(jié)晶器中流加30 g水，流加速率為1.5 g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.05 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶2小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加200 g水，流加速率為5 g/min，之后再養(yǎng)晶4小時(shí)。抽濾，并用正丙醇洗滌濾餅，在50℃常壓條件下進(jìn)行干燥10小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為86.9%，HPLC純度為99.92%，產(chǎn)品主粒度為4.6微米，產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

實(shí)施例7

將8g坎地沙坦酯加入盛有100 g異丙醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為22:3）的三口瓶中，在35℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在35℃下向結(jié)晶器中流加30 g水，流加速率為2 g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.006 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶2小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加120 g水，流加速率為4 g/min，之后再養(yǎng)晶4小時(shí)。抽濾，并用水洗滌濾餅，在50℃常壓條件下進(jìn)行干燥12小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為89.1%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品主粒度為2.72微米（如圖4所示），產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

實(shí)施例8

將8g坎地沙坦酯加入盛有100 g異丙醇和水混合溶劑（質(zhì)量比為22:3）的三口瓶中，在35℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在35℃下向結(jié)晶器中流加30 g水，流加速率為2 g/min；加水完畢后，向澄清溶液中加入0.006 g晶種，并在此溫度下養(yǎng)晶2小時(shí)；隨后再向結(jié)晶器中流加120 g水，流加速率為4 g/min，之后再養(yǎng)晶4小時(shí)。抽濾，并用異丙醇洗滌濾餅，在50℃常壓條件下進(jìn)行干燥10小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為87.6%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品主粒度為3.7微米，產(chǎn)品顆粒間無(wú)靜電吸附現(xiàn)象。

本發(fā)明公開(kāi)和提出的坎地沙坦酯結(jié)晶制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改變?cè)?、工藝參?shù)等環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過(guò)較佳實(shí)施例子進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和產(chǎn)品進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。