專利名稱：坎地沙坦酯的中間體化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及一種坎地沙坦酯的中間體化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦，英文名稱為Candesartan，坎地沙坦酯的化學(xué)名稱為2-乙氧基 -1棚[[(2，-舊-四唑-5-)[1，1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1-^苯并咪唑-7-羧酸-1-[[(環(huán)已
氧基)羰基]氧]乙酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
坎地沙坦因具有高選擇性的血管緊張素II受體阻斷活性從而表現(xiàn)出很 好的臨床療效，臨床上廣泛用于高血壓病的治療，該藥于1997年在瑞典首
先上市，在2003年阿斯利康公司在的全球銷售額己達(dá)到7.5億美元。 目前，坎地沙坦及坎地沙坦酯幾條主要的合成路線如下 1. US 5196444該路線以3-硝基鄰苯二甲酸為原料經(jīng)八步反應(yīng)以10%的總收率得到坎 地沙坦，再經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng)得到坎地沙坦酯，路線較長(zhǎng)操作復(fù)雜，并且在需要 使用劇毒的三丁基疊氮錫，錫殘留對(duì)產(chǎn)品存在很大的安全隱患。
2. WO2006015134
該路線以3-硝基鄰苯二甲酸為原料經(jīng)六步反應(yīng)以36%的總收率得到坎 地沙坦酯，總收率得到明顯的提高，但是同樣需要使用三丁基疊氮錫。 3. WO2006134078
N 、NH r^"^^N 、NH
V0Et N、 、)~0Et N、…
C。2Et^~"~~^ ^ C02H ^~~~《^
該路線以2-氯-3-硝基苯甲酸為原料，而2-氯-3-硝基苯甲酸的合成繁瑣， 價(jià)格較高，并且該路線利用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)聯(lián)苯官能團(tuán)的形成，Suzuki 反應(yīng)對(duì)反應(yīng)條件要求比較苛刻，很難大規(guī)模的應(yīng)用，鈀絡(luò)合物的昂貴也給生 產(chǎn)成本帶來(lái)壓力，并且鈀殘留也是一項(xiàng)很大的安全隱患。
對(duì)比上述三條合成路線，均存在一定的局限性，給坎地沙坦酯的工業(yè)化 生產(chǎn)帶來(lái)一定的困難。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題就是克服現(xiàn)有的坎地沙坦酯合成路線中 使用價(jià)格昂貴的Suzuki反應(yīng)鈀催化劑和劇毒的三丁基疊氮錫的缺陷，提供一
12種坎地沙坦酯的中間體化合物及其合成方法，該中間體化合物及合成方法簡(jiǎn) 單，產(chǎn)物易于純化，可作為合成坎地沙坦酯的中間體化合物。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案之一是 一種如通式I或II 所示的坎地沙坦酯的中間體化合物，
I II
其中，M為H或O， R為H或C廣C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，R' 為四氮唑保護(hù)基，X為H， Y為鹵素；或者R'為H或四氮唑保護(hù)基，X和Y 分別獨(dú)自的為鹵素。所述四氮唑保護(hù)基優(yōu)選三苯甲基、芐基和二甲基叔丁基 硅基。所述鹵素優(yōu)選Cl或Br。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案之二是 一種如通式3所示 的坎地沙坦酯的中間體化合物的合成方法，包括如下步驟在有機(jī)惰性溶劑 中，用堿性物質(zhì)作為縛酸劑，將如通式l所示的化合物(簡(jiǎn)稱化合物l)與 如通式2所示的化合物(簡(jiǎn)稱化合物2，下同)或者其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形 成如通式3所示的中間體化合物，
其中，R為H或Q C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，X為H或鹵素， Z為鹵素。
其中，如通式2所示的化合物及其鹽可參照申請(qǐng)?zhí)朇N200810032533.2 的專利方便的合成獲得。如通式1所示的化合物是常規(guī)的化學(xué)試劑，可市購(gòu)
13而得。如通式1所示的化合物的用量較佳的為如通式2所示的化合物或其鹽 的摩爾量的1~5倍，更佳的為1 2倍。所述堿性物質(zhì)較佳的為一種或者多種 有機(jī)堿性物質(zhì)或者無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)。所述有機(jī)堿性物質(zhì)較佳的選自三乙胺、吡 啶、N-甲基嗎啡啉、喹啉和二異丙基乙基胺，所述無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)較佳的選自 碳酸鈉和碳酸鉀。堿性物質(zhì)的用量較佳的為如通式2所示的化合物或其鹽的 摩爾量的1~5倍，更佳的為1 2倍。所述有機(jī)惰性溶劑較佳的為選自低級(jí)醇、 酮、芳香烴、醚、鹵代烷烴、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰 胺、二甲基亞砜和乙腈中的一種或多種。本發(fā)明中所述的"低級(jí)醇"是指碳 鏈長(zhǎng)度C1 C4的醇。所述低級(jí)醇較佳的選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和 丁醇，所述酮較佳的為丙酮，所述芳香烴較佳的選自甲苯和二甲苯，所述醚 較佳的選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二惡烷，所述鹵代烷烴較佳的選自二 氯甲垸、氯仿和l，2-二氯乙院。極性溶劑的用量較佳的為如通式2所示的化 合物或其鹽的摩爾量的1~100倍，更佳的為8 10倍。反應(yīng)的溫度較佳的為 50 120°C，優(yōu)選溫度為反應(yīng)溶劑的回流溫度。反應(yīng)的時(shí)間較佳的可由TLC 檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案之三是.. 一種如通式9所示 的坎地沙坦酯的中間體化合物的合成方法，包括以下步驟
1) 在有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑，或催化劑和氫源的作用下，如通式3 所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，形成如通式10所示的中間體化合物；
2) 在有機(jī)惰性溶劑中，如通式10所示的中間體化合物通過(guò)與原碳酸四 乙酯反應(yīng)，形成苯并咪唑環(huán)，形成如通式7所示的中間體化合物；
3) 當(dāng)R為Q C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基時(shí)，如通式7所示的中 間體化合物，經(jīng)過(guò)皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，得到如通式9所示的中間體化合 物，其中皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)的先后順序可以任意；當(dāng)R為H時(shí)，如通 式7所示的中間體化合物，經(jīng)去鹵素反應(yīng)，得到如通式9所示的中間體化合 物；其中R為H或d C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，X為鹵素。
根據(jù)本發(fā)明，更佳的，所述的如通式3所示的中間體化合物先進(jìn)行四氮 唑官能團(tuán)上保護(hù)基反應(yīng)，然后再先后進(jìn)行權(quán)利要求8所述的還原反應(yīng)，形成 如通式5所示的中間體化合物，和苯并咪唑成環(huán)反應(yīng)，形成如通式6所示的 中間體化合物；
其中，四氮唑官能團(tuán)上保護(hù)基反應(yīng)的方法包括步驟在有機(jī)惰性溶劑中， 在縛酸劑的作用下，四氮唑官能團(tuán)保護(hù)試劑與如通式3所示的中間體化合物 進(jìn)行反應(yīng)，形成如通式4所示的中間體化合物，
其中R為H或d Q的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，R'為四氮唑保護(hù)基，X為H或卣素；
當(dāng)R為d Q的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，X為鹵素時(shí)，從如通式6 所示的化合物制備如通式9所示的化合物的步驟包括皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反 應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，所述皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)的先后順序任 意，即為下述順序中的任一種a，皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)； b，皂化反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)；c，去保護(hù)基反應(yīng)、皂化反應(yīng)、 去鹵素反應(yīng)；d，去保護(hù)基反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)、皂化反應(yīng)；e，去鹵素反應(yīng)、 去保護(hù)基反應(yīng)、皂化反應(yīng)；和f，去鹵素反應(yīng)、皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)；<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>其中，R為C, C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，R，為四氮唑保護(hù)基， X為鹵素；
當(dāng)R為H， X為鹵素時(shí)，從如通式6所示的化合物制備如通式9所示的 化合物的步驟包括去保護(hù)基反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，所述去保護(hù)基反應(yīng)和去鹵素 反應(yīng)的先后順序任意，即為下述順序中的任一種g，去鹵素反應(yīng)、去保護(hù) 基反應(yīng)；和h，去保護(hù)基反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)，
g為其中，R為H， R'為四氮唑保護(hù)基，X為鹵素。
當(dāng)R為H或d~C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，R'為四氮唑保護(hù)基， X為H時(shí)，從如通式6所示的化合物制備如通式9所示的化合物可參照文獻(xiàn) US5196444實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案之四是 一種如通式11所 示的坎地沙坦酯的中間體化合物的合成方法，包括以下步驟
1) 在有機(jī)惰性溶劑中，在縛酸劑的作用下，四氮唑官能團(tuán)保護(hù)試劑與 如通式3所示的中間體化合物進(jìn)行反應(yīng)，形成如通式4所示的中間體化合物；
2) 在有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑，或催化劑和氫源的作用下，如通式4 所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，形成如通式5所示的中間體化合物；
3) 在有機(jī)惰性溶劑中，如通式5所示的中間體化合物通過(guò)與原碳酸四 乙酯反應(yīng)形成苯并咪唑環(huán)，形成如通式6所示的中間體化合物；
4)由如通式6所示的中間體化合物得到如通式ll所示的中間體化合物;
其中，R為H或C廣C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，R，為四氮唑保護(hù)
20基，X為鹵素；
當(dāng)R為C廣C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，X為鹵素時(shí)，如通式6所 示的中間體化合物，經(jīng)過(guò)皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，得到如通式11所示的中 間體化合物，其中，皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)的先后順序可以任意，即為下述 順序中的任一種a;去鹵素反應(yīng)、皂化反應(yīng)；和b，皂化反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)，
a為<formula>formula see original document page 21</formula>
其中，R為C^C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，R'為四氮唑保護(hù)基，
X為鹵素；
當(dāng)R為H， X為鹵素時(shí)，如通式6所示的中間體化合物，經(jīng)過(guò)去鹵素反 應(yīng)，得到如通式ll所示的中間體化合物，<formula>formula see original document page 21</formula>
其中R為H， R'為四氮唑保護(hù)基，X為鹵素。
當(dāng)X為H時(shí)，如通式6所示的中間體化合物，可以按照現(xiàn)有技術(shù)，制備得到如通式11所示的中間體化合物。
本發(fā)明中，所述的所有的還原反應(yīng)(化合物3還原形成化合物10，和化 合物4還原形成化合物5)的工藝和步驟可以是本領(lǐng)域常規(guī)的還原反應(yīng)的方 法，S卩在有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑，或催化劑與氫源的作用下，化合物 3或4進(jìn)行還原反應(yīng)，形成如通式10或5所示的化合物。其中，所述的還原 劑較佳的為二水合氯化亞錫，催化劑優(yōu)選Pd-C (鈀碳)、Pt-C (鉑碳)和 Raney-Ni中的一種或多種，最佳的為Pd-C。還原劑的用量較佳為化合物3 或4的摩爾量的1~10倍，更佳為1~3倍，催化劑用量較佳為化合物3或4 的摩爾量的0.01~1倍，更佳為0.02-0,2倍。所述氫源優(yōu)選氫氣、水合肼、 甲酸鈉、甲酸、甲酸銨和甲酸三乙胺鹽中的一種或多種，最佳的為氫氣。氫 源的用量較佳的為化合物3或4的摩爾量的1~無(wú)窮倍，更佳的為無(wú)窮倍。所 述有機(jī)惰性溶劑較佳的為選自低級(jí)醇和酯溶劑中的一種或多種，更佳的為酯 溶劑。所述低級(jí)醇優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇，所述酯溶劑優(yōu)選 乙酸乙酯和乙酸正丁酯。有機(jī)惰性溶劑的用量較佳的為化合物3或4的摩爾 量的1 100倍，更好的為8 20倍。反應(yīng)的溫度較佳的為0 80°C，優(yōu)選 15~30°C。反應(yīng)的壓力較佳為1 10atm，優(yōu)選l~1.2atm。反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選TLC 檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
本發(fā)明中，所述的所有的形成苯并咪唑環(huán)反應(yīng)(化合物10形成化合物7， 和化合物5形成化合物6)的工藝和步驟可以是本領(lǐng)域常規(guī)的形成苯并咪唑 環(huán)反應(yīng)的方法，即在有機(jī)惰性溶劑中，化合物10或5通過(guò)與原碳酸四乙 酯反應(yīng)、或通過(guò)光氣三步反應(yīng)、或氯甲酸甲酯四步反應(yīng)，形成苯并咪唑環(huán)， 形成化合物7或6。其中，根據(jù)本發(fā)明，其中的與原碳酸四乙酯反應(yīng)的方法 是較佳的方法。光氣三步反應(yīng)或氯甲酸甲酯四步反應(yīng)可分別參見(jiàn)文獻(xiàn)J. Med. Chem.， 1993， 36， 2343和J. Med. Chem.， 1993， 36， 2182。所述與原碳酸四乙酯 反應(yīng)中，化合物10或5與原碳酸四乙酯反應(yīng)的摩爾比較佳的為1: 1 1: 100， 更好的為1:1 1:4。反應(yīng)在pH5 6的酸性條件下有利于反應(yīng)的進(jìn)行。制造酸
22性條件所用的酸優(yōu)選甲酸、乙酸、稀鹽酸和稀硫酸的一種或多種。所述有機(jī) 惰性溶劑較佳的選自芳香烴、醚和鹵代垸烴。所述芳香烴優(yōu)選甲苯和二甲苯， 所述醚優(yōu)選四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二惡烷，所述鹵代烷烴優(yōu)選二氯甲烷、
氯仿和1,2-二氯乙垸。有機(jī)惰性溶劑的用量較佳的為如通式10或5所示的 中間體化合物的摩爾量的1~20倍，更好的為8 12倍。反應(yīng)的溫度較佳的為 60~150°C，優(yōu)選溶劑回流溫度。反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為 止。
本發(fā)明中，所述的所有的四氮唑官能團(tuán)上保護(hù)基反應(yīng)(化合物3形成化 合物4，和化合物9形成化合物11)的工藝和步驟可以是本領(lǐng)域常規(guī)的四氮 唑官能團(tuán)上保護(hù)基反應(yīng)的方法，即在有機(jī)惰性溶劑中，在縛酸劑的作用下， 四氮唑官能團(tuán)保護(hù)試劑與化合物3或9進(jìn)行反應(yīng)，形成化合物4或11。化合 物3或9的四氮唑得到了保護(hù)，可以使該底物的合成反應(yīng)的產(chǎn)率提高，有利 于反應(yīng)的進(jìn)行。其中所述四氮唑官能團(tuán)保護(hù)試劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)的和能與 四氮唑官能團(tuán)結(jié)合后，給四氮唑官能團(tuán)提供的保護(hù)的化合物，較佳的為三苯 基氯甲烷、芐氯或者芐溴、二甲基叔丁硅基氯甲垸，更佳的為三苯基氯甲烷。 化合物3或9與四氮唑官能團(tuán)保護(hù)試劑反應(yīng)的摩爾比較佳的為1:1 10:1，最 佳的為1:1 U:1。所述縛酸劑為本領(lǐng)域常用的縛酸劑，較佳的選自堿性物質(zhì) 為選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、喹啉、二異丙基乙基胺、碳酸鈉和碳 酸鉀，優(yōu)選三乙胺?？`酸劑的摩爾用量較佳的為化合物3或9摩爾量的1 10 倍，優(yōu)選的為1 2倍。有機(jī)惰性溶劑較佳的為二氯甲烷。有機(jī)惰性溶劑的用 量較佳的為化合物3或9的摩爾量的l-100倍，最佳的為10~30倍。反應(yīng)溫 度較佳的為-10 50。C，最佳為0 1(TC。反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選TLC檢測(cè)反應(yīng)物消 耗完為止。
本發(fā)明所有的技術(shù)方案中，所述的皂化反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)、去保護(hù)基反 應(yīng)都可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的的方法條件和步驟，具體闡述如下
本發(fā)明中所述的各個(gè)中間體所發(fā)生的皂化反應(yīng)及其優(yōu)選條件相同。皂化反應(yīng)為在極性溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，所述的結(jié)構(gòu)式中R為d~C4 的直鏈或者支鏈的垸基或芐基的化合物進(jìn)行皂化反應(yīng)，形成所述的結(jié)構(gòu)式中
R為H的化合物。其中，所述堿性物質(zhì)較佳的選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫 氧化鉀的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉。所述極性溶劑優(yōu)選C1 C5碳的直鏈 或者支鏈的醇和水混合物，醇和水的比例優(yōu)選0.1:1 10:1，更優(yōu)選0.5:1 2:1。 極性溶劑的用量為底物的摩爾量的1 20倍，更好的為8 10倍。反應(yīng)的溫度 較佳的為60~120°C，優(yōu)選溶劑回流溫度。反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選TLC檢測(cè)反應(yīng)物 消耗完為止。
本發(fā)明中所述的各個(gè)中間體所發(fā)生的去鹵素反應(yīng)及其優(yōu)選條件相同。去 鹵素反應(yīng)為在低級(jí)醇和水的混合溶劑中，在催化劑和氫源的作用下，所述 的結(jié)構(gòu)式中含鹵素的化合物進(jìn)行反應(yīng)，形成所述的結(jié)構(gòu)式中不含鹵素的化合 物。其中，所述的催化劑優(yōu)選Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni中的一種或多種。催 化劑用量為底物所示的中間體化合物的摩爾量的0.01~0.2倍，優(yōu)選為 0.02 0.1倍。所述氫源優(yōu)選氫氣、水合肼、甲酸和甲酸鹽中的一種或多種。 所述的甲酸鹽優(yōu)選甲酸鈉、甲酸銨和甲酸三乙胺中的一種或多種，最優(yōu)選甲 酸鈉。氫源的用量為底物所示的中間體化合物摩爾量的1 10倍，優(yōu)選為2 4 倍。所述低級(jí)醇優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇，最優(yōu)選甲醇。低級(jí) 醇和水的比例為0.1:1-10:1，優(yōu)選為0.2:1 2:1。低級(jí)醇和水的混合溶劑的用 量較佳的為反應(yīng)底物的摩爾量的1~40倍，優(yōu)選為8 20倍。反應(yīng)溫度較佳的 為50 120'C，優(yōu)選溶劑回流溫度。反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
本發(fā)明中所述的各個(gè)中間體化合物所發(fā)生的去保護(hù)基反應(yīng)及其優(yōu)選條 件，則如本領(lǐng)域的去四氮唑保護(hù)基的常規(guī)作法一樣，根據(jù)不同的保護(hù)基，采 用不同的去保護(hù)基方法。
當(dāng)所述的保護(hù)基為三苯甲基時(shí)，所述去保護(hù)基反應(yīng)為在低級(jí)醇溶劑中， 在酸的作用下，所述的結(jié)構(gòu)式中R'為四氮唑保護(hù)基的化合物進(jìn)行反應(yīng)，形成 所述的結(jié)構(gòu)式中R，為H的化合物。其中，所述低級(jí)醇優(yōu)選d C5碳的直鏈或者支鏈的醇的一種或幾種，最優(yōu)選甲醇；低級(jí)醇的用量是反應(yīng)底物摩爾量 的1 20倍，優(yōu)選8 12倍；所述酸優(yōu)選甲酸、乙酸、稀鹽酸、稀硫酸和對(duì)甲 苯磺酸的一種或多種，最優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸；酸的用量為底物的摩爾量0.1-10
倍，優(yōu)選1 2倍；反應(yīng)的溫度較佳的為0 60'C，優(yōu)選10 3(TC。反應(yīng)的時(shí)間 優(yōu)選TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
當(dāng)所述的保護(hù)基為芐基時(shí)，所述去保護(hù)基反應(yīng)為在有機(jī)極性溶劑中，
在催化劑和氫源的作用下，所述的結(jié)構(gòu)式中R，為四氮唑保護(hù)基的化合物進(jìn)行 反應(yīng)，形成所述的結(jié)構(gòu)式中R'為H的化合物。其中，所述有機(jī)極性溶劑優(yōu)
選低級(jí)醇，所述低級(jí)醇優(yōu)選d C5碳的直鏈或者支鏈的醇的一種或幾種，最
優(yōu)選甲醇；有機(jī)極性溶劑的用量是底物反應(yīng)摩爾量的1 20倍，優(yōu)選8 12倍； 所述催化劑優(yōu)選Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni中的一種或多種，最佳的為Pd-C; 所述催化劑用量較佳為底物反應(yīng)摩爾量的0.01~1倍，更佳為0.02-0.2倍； 所述氫源優(yōu)選氫氣、水合肼、甲酸鈉、甲酸、甲酸銨和甲酸三乙胺鹽中的一 種或多種，最佳的為氫氣。氫源的用量較佳的為底物反應(yīng)摩爾量的1 無(wú)窮倍， 更佳的為無(wú)窮倍。反應(yīng)的溫度較佳的為0 8(TC，優(yōu)選15 30'C。反應(yīng)的壓力 較佳為1 10atm，優(yōu)選1 1.2atm。反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為 止。
當(dāng)所述的保護(hù)基為二甲基叔丁基硅基時(shí)，所述去保護(hù)基反應(yīng)為在醚類 溶劑中，在TBAF (四丁基氟化銨)作用下，所述的結(jié)構(gòu)式中R'為四氮唑保 護(hù)基的化合物進(jìn)行反應(yīng)，形成所述的結(jié)構(gòu)式中R'為H的化合物。其中，所 述醚類溶劑優(yōu)選乙醚、甲基叔丁基醚、THF (四氫呋喃)、甲基四氫呋喃、 二氧六環(huán)的一種或幾種，最優(yōu)選THF;醚類溶劑的用量是底物反應(yīng)摩爾量的 1~20倍，優(yōu)選8 12倍；所述TBAF用量為底物反應(yīng)摩爾量1 10倍，優(yōu)選 1~2倍；反應(yīng)的溫度較佳的為0 6(TC，優(yōu)選10 3(TC。反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選TLC
檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
上述中間體化合物3、 4、 5、 IO即所述的中間體化合物I之一，中間體
25化合物物6、 7、 12、 13即所述的中間體化合物II之一。當(dāng)通式中X為鹵素 時(shí)，與X為H時(shí)相比，合成中間體I和中間體II的反應(yīng)原料更易獲得，合 成路線更簡(jiǎn)單，成本壓力更小。上述的中間體化合物9，即坎地沙坦，可以 按照現(xiàn)有技術(shù)，如文獻(xiàn)US5196444所述，經(jīng)過(guò)上四氮唑官能團(tuán)保護(hù)基反應(yīng)， 形成中間體化合物11,然后經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)和脫保護(hù)基反應(yīng)，最終形成如式 17所示的2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪 唑-7-羧酸-l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯，即坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。
本發(fā)明所用試劑及原料除特別說(shuō)明外均市售可得。
相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下本發(fā)明的中間體化合物及相關(guān)合 成方法可用于制備坎地沙坦酯藥物，其中可避免使用價(jià)格昂貴、劇毒的鈀催 化劑和三丁基疊氮錫等，操作方法更加簡(jiǎn)單方便(無(wú)需絕對(duì)無(wú)水條件)，不 僅適合實(shí)驗(yàn)室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。本發(fā)明 所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所提供的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，通過(guò)簡(jiǎn)單的 邏輯分析、推理或者有限的試驗(yàn)所做的任何改進(jìn)，都包含在本發(fā)明的技術(shù)方 案內(nèi)。本發(fā)明所述的常溫為20 4(TC，常壓為0.8atm 1.2atm。實(shí)施例1 2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸
甲酯的制備
2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.5 g， 21 mmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽(6.6 g， 23mmol)加入100mL乙醇中，加入三乙胺(8mL， 63 mmol)，加熱至IO(TC反應(yīng)24h。然后除去溶劑，用乙酸乙酯-水萃取分液， 有機(jī)相收集，加4NHC1酸化析晶，過(guò)濾，烘干，得固體7.8g，收率86%。
'H畫R (300MHz, CDC13) 5: 3.81 (s， 3H， OCH3), 4.25 (d, 2H, NHCH2), 7.53-8.60 (m, 11H, ArH).
實(shí)施例2 2-[[(2'-lH-四唑-5-)[l，r-聯(lián)苯基]-4-基〗甲胺基〗-3-硝基苯甲酸 正丁酯的制備
2-氯-3-硝基苯甲酸正丁酯(2.6 g， lOmmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮 唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽(2.6g， 9mmol)加入lOOmL正丁醇中，加入二異丙基乙 基胺(2.7mL， 20mmo1)，加熱至IO(TC反應(yīng)24h。然后除去溶劑，用乙酸乙 酯-水萃取分液，有機(jī)相收集，加4NHC1酸化析晶，過(guò)濾，烘干，得固體3.4 g，收率80%。
'H畫R (300MHz, CDC13) 5: 1.05 (t， 3H， CH CH2), 1.33 (m, 2H， CH2CHA 1.75 (m， 2H, CH2CHbCHO, 4.25 (d， 2H， NHCHA 4.02 (t, 3H， OCH2)， 7.53-8.60 (m, 11H, ArH).
實(shí)施例3 2-[[(2'-lH-四唑-5-)[U'-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸
節(jié)酯的制備
2-氯-3-硝基苯甲酸芐酯(5.8 g， 20 mmol)和[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-聯(lián)苯 基]-4-基]甲基胺(5.5g， 22mmoI)加入lOOmL二甲基亞砜中，加入吡啶(3.2 g, 40mmo1)，加熱至8(TC反應(yīng)24h。然后除去溶劑，用乙酸乙酯-水萃取分 液，有機(jī)相收集，加4NHC1酸化析晶，過(guò)濾，烘干，得固體8.4g，收率83%。
*H NMR (300MHz, CDC13) 54.25 (d， 2H， NHCH", 7.53-8.41 (m，固, ArH).實(shí)施例4 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1,1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝 基苯甲酸甲酯的制備
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(4.0g， 9.3mmol)加入100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.34 mL, 18.6 mmol)，三 苯基氯甲烷(2.84g， 10.2mmo1)在冰浴下分批加入，加完后撤去冰浴，2-3h 后反應(yīng)完全，除去大部分溶劑，將上述液體加入50mL熱的乙醇中(80°C)， 溶解后冷卻析晶，過(guò)濾，烘干，得固體6.1g，收率97%。
麗R (300MHz， CDC13) S: 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.11 (d, 2H, NHCH。, 7.09-8.51 (m, 26H, ArH).
實(shí)施例5 2-[[[2'-l-(芐基-四唑)-5-][U'-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯 甲酸甲酯的制備
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(4.3g， 10 mmol)加入100 mL DMF中，加入三乙胺(2.69 mL， 20 mmol)和溴芐(1.86 g, llmmol)，升溫至10(TC反應(yīng)8h，除去大部分溶劑，加入50mL水以乙酸乙 酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮后柱層析分離，得淡紅色粘稠液體3.7g， 收率71%。
!H NMR (300MHz， CDC13) 5: 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.11 (d， 2H， NHCH", 4.97 (s， 2H, NCH", 6.99-8.51 (m， 16H ArH).
實(shí)施例6 2-[[[2，-l-(二甲基叔丁基硅基-四唑)-5-][U'-聯(lián)苯基]-4-基]甲 胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制備
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(0.43 g， 1 mmol)加入10 mL DMF中，加入咪唑(0.14 g， 2 mmol)，冰浴冷卻下加 入TBDMSCl(0.17g， l.lmmol)，升溫至100。C反應(yīng)2h，除去大部分溶劑， 加入水以乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮后柱層析分離，得白色粉末 0.32 g，收率57%。
畫R (300MHz, CDC13) 5: 0.08 (s, 6H， SiCH3), 1.05 (s， 9H， SiC(CH3)3),實(shí)施例7 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1，1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-胺 基苯甲酸甲酯的制備
2-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l，l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸 甲酯(6.0 g， 9.0mmo1)加入60 mL乙酸乙酯和10%鈀碳(0.6 g， 0.9mmo1)，
在l-5atm氫氣壓力下25"C反應(yīng)攪拌2h，過(guò)濾，濾液除去溶劑得固體5.8 g， 收率100%。
'H醒R (300MHz, CDC13) S: 3.83 (s， 3H， OCH3)， 4.26 (d, 2H, NHCH,), 7.01-7.95 (m， 26H， ArH).
實(shí)施例8 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯 并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制備
2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1,1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-胺基苯甲酸 甲酯(5.0g， 7.8mmol)加入50mL二甲苯中，加入原碳酸四乙酯(4.0 mL， 19.5 mmol)，加入0.2mL冰醋酸，加熱到120。C反應(yīng)，3h后停止反應(yīng)，用5%碳 酸氫鈉水溶液洗滌，再水洗，有機(jī)相收集，除去溶劑，得淡黃色固體5.8g， 產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
醒R (300MHz, CDC13) S: 1.29(t， 3H, CH CHO, 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.25(q, 2H, CH，CHA 5.72 (s， 2H, NCH，), 7.11-7.85 (m， 26H, ArH).
實(shí)施例9 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯 并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制備
2-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯 并咪唑-7-苯甲酸甲酯(5.3g, 7.6mmol)加入50mL甲醇，加入一水合對(duì)甲苯 磺酸(1.4g， 7.6mmo1)， 2h就有大量白色固體析出，反應(yīng)完全后過(guò)濾，抽干， 減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯-水萃取分液，有機(jī)相收集，干燥濃縮粗品直接 用于下一步反應(yīng)，得固體3.3g，收率IOO %。謹(jǐn)R (300MHz, CDC13) S: U9(s， 3H， CH，CHA 3.79 (s, 3H, OCH3)，
4.27(s, 2H， CH7CHA 5.73 (s, 2H, NCHA 7.11-7.78 (m, UH， ArH).
實(shí)施例10 2-乙氧基-1-[[(2，-111-四唑-5-)[1，1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1-&苯并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制備
2-乙氧基-l-[[[2，-l-(芐基-四唑)-5-][U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(0.54g， 1.0mmol)加入15mL甲醇和10X鈀碳(0.05g， 0.1mmol)，在1 5atm氫氣壓力下25'C反應(yīng)攪拌4h，過(guò)濾，濾液除去溶劑得固體0.46g，收率100%.
實(shí)施例11 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，r-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_7-苯甲酸甲酯的制備
2誦乙氧基-l-[[[2，-H二甲基叔丁基硅基-四唑)-5-][l，l，-聯(lián)苯基]-4-基〗甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(0.54 g， 1.0 mmol)加入10 mL四氫呋喃冷卻到(TC滴加lMTBAF得四氫呋喃溶液(2mL， 2 mmol), 25。C反應(yīng)攪拌12h，濃縮后乙酸乙酯溶解，用水洗滌，有機(jī)層干燥，過(guò)濾濃縮得固體0.36g，收率72%.
實(shí)施例12 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-
苯并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制備
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[1 ， 1 ，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(4.3g，10.0 mmol)加入100 mL甲醇和Raney-Ni (59 mg， 1 mmol)禾Q甲酸鈉(2.01 g,3Ommo1)， 8(TC反應(yīng)攪拌24h，過(guò)濾，濾液除去溶劑直接用于下一步反應(yīng)。加入10mL原碳酸四乙酯和0.5mL醋酸，加熱至80。C反應(yīng)4h。減壓濃縮得殘余物進(jìn)行柱層析分離得1.73g白色固體，收率37%。
實(shí)施例13 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_7_苯甲酸的制備
2-乙氧基-1-[[(2，-111-四唑-5-)[1，1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(1.8 g， 2,5 mmol)加入20 mL乙醇中，加入20 mL水，加1.0 g氫氧化鈉，加熱回流反應(yīng)，3h后停止反應(yīng)，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用
水洗有機(jī)相，水相收集，用4NHCl將水相pH值調(diào)至5-6，白色固體析出，過(guò)濾，烘干，乙醇重結(jié)晶，得白色絮狀固體1.5g，收率83%
'H NMR (300MHz， CDC13) S: 1.39(s， 3H， CH扁3), 3.79 (s， 3H， OCH3)，4.55 (s， 2H， CH CHA 5.63 (s, 2H， NCHA 6.97-7.67 (m， 11H, ArH).
實(shí)施例14 2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制備
2,5-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯(5.2 g， 21 mmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽(6.6 g， 23mmol)加入100mL丙酮中，加入N-甲基嗎啡啉(8 mL， 63 mmol)，加熱至IO(TC反應(yīng)24h。然后除去溶劑，用乙酸乙酯-水萃取分液，有機(jī)相收集，加4NHC1酸化析晶，過(guò)濾，烘干，得固體8.9g，收率89%。
&畫R (300顧z， CDC13) S: 3.81 (s， 3H, OCH3), 4.25 (d, 2H, NHCH2)，7,53-8.60 (m， IOH， ArH).
實(shí)施例15 2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-5-溴-3-硝基
苯甲酸甲酯的制備
2，5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯(1.7 g， 5 mmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯鹽酸鹽(1.4g， 4.8mmol)加入50mLDMF中，加入碳酸鈉(1.3mL，lOmmol)，加熱至12(TC反應(yīng)24h。然后除去溶劑，用乙酸乙酯-水萃取分液，有機(jī)相收集，加4NHC1酸化析晶，過(guò)濾，烘干，得固體2.2g，收率91%。
!H麗R (300MHz， CDC13) 5: 3.76 (s, 3H， OCH3), 4.25 (d, 2H， NHCH2)，7.53-8.42 (m, 10H' ArH).
實(shí)施例16 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1，1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制備
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.3g，9.3 mmol)加入100 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺(2.34 mL， 18.6 mmol)，三苯基氯甲垸(2.84g， 10.2mmol)在冰浴下分批加入，加完后撤去冰浴，2~3h后反應(yīng)完全，除去大部分溶劑，將上述液體溶入50mL熱的乙醇中(S(TC)，冷卻析晶，過(guò)濾，烘干，得固體6.5g，收率97%。
'H麗R (300MHz, CDC13) S: 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.11 (d， 2H, NHCH2),7.09-8.51 (m,25H, ArH).
實(shí)施例17 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1,1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-胺基苯甲酸甲酯的制備
2-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l，l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(6.4 g， 9.0 mmol)加入60 mL乙醇和二水合氯化亞錫(6.12 g， 27mmol)， 8(TC反應(yīng)2h后加入4N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，除去溶劑得固體4.77g，收率82%。
畫R (300MHz, CDC13) S: 3.83 (s， 3H, OCH3), 4.26 (d, 2H， NHCH",7.01-7.95 (m， 25H, ArH).
實(shí)施例18 2-乙氧基-l-[[2，-l-(三苯甲基-四唑)[l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲萄-l-H-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯的制備
2-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲胺基〗-3-胺基苯甲酸甲酯(5.3g， 7.8mmol)加入50mL甲苯中，加入原碳酸四乙酯(4.0 mL， 19.5mmol)，加入0.2mL冰醋酸，加熱到120。C反應(yīng)，3h后停止反應(yīng)，用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，再水洗，有機(jī)相收集，除去溶劑，得淡黃色固體5.9g ,產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
NMR (300MHz, CDC13) S: 1.29(t, 3H， CH，CH。， 3.79 (s, 3H， OCH3),4.25(q， 2H,濕013)， 5.72 (s， 2H， NCH ), 7.11-7.85 (m， 25H, ArH).
實(shí)施例19 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，r-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_5_氯_7_苯甲酸甲酯的制備
2-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(5.8g， 7.9mmol)加入50mL甲醇，加入一水合對(duì)甲苯磺酸(1.5g， 7.9mmol)， 2h就有大量白色固體析出，反應(yīng)完全后過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯-水萃取分液，有機(jī)相收集，干燥濃縮粗品直接用于下一步反應(yīng)，得固體3.3g ，收率96%。
'H畫R (300MHz, CDC13) 5: 1.20(s, 3H, CH，CHA 3.83 (s， 3H， OCH3)，4.31(s， 2H, CH，CH。, 5.71 (s， 2H， NCH", 7.11-7.81 (m, 10H, ArH).
實(shí)施例20 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_5_氯_7_苯甲酸的制備
2-乙氧基-1-[[(2，-1&四唑-5-)[1，1,-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯(1.3g， 2.5mmol)加入20mL乙醇中，加入20mL水，加1.0g氫氧化鈉，加熱回流反應(yīng)，3h后停止反應(yīng)，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用水洗有機(jī)相，水相收集，用4NHCl將水相pH值調(diào)至4 5，白色固體析出，過(guò)濾，烘干，乙醇重結(jié)晶，得白色絮狀固體1.01g，收率82%
NMR (300MHz, CDC13) S: 1.39(s， 3H, CH，CHO, 3.79 (s, 3H， OCH3)，4.55 (s, 2H， ￡H2CH3), 5.63 (s， 2H， NCH，)， 6.97-7.67 (m， 10H, ArH).
實(shí)施例21 2-乙氧基-1-[[(2，-1^1-四唑-5-)[1,1，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑_7_苯甲酸的制備
2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸(1.0g， 2.0mmol)加入15mL乙醇中，加入15mL水，加入甲酸鈉(0.4g， 6.0mmol)和10X鈀碳(0.02g， 0.6 mmol)，加熱回流反應(yīng)，12h后停止反應(yīng)，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用水洗有機(jī)相，水相收集，用4NHC1將水相pH值調(diào)至4-5，白色固體析出，過(guò)濾，烘干，乙醇重結(jié)晶，得白色絮狀固體0.85g，收率87%。
NMR (300固z, CDC13) 5: 1.39(s， 3H, CH，CH。、 3.79 (s, 3H， OCH3)，4.55 (s， 2H， ￡ifcCH3)， 5.63 (s， 2H， NCH", 6.97-7.67 (m, 11H' ArH).
實(shí)施例22 2-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-] [U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯的制備
332-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][U，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯
并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯(1.4 g，2.0 mmol)加入15 mL乙醇和15 mL的水中，
再加Raney-Ni(12mg， 0.2 mmol)，通氫氣氫化反應(yīng)，30atm氫氣壓力下25°C
反應(yīng)攪拌48h，過(guò)濾，濾液除去溶劑后以乙醇和水進(jìn)行重結(jié)晶得得白色固體
0.79 g，收率57°/。。
實(shí)施例23 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，r-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_7_苯甲酸的制備
2-乙氧基-l-[[2，-l-(三苯甲基-四唑)[l，l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯(0.73 g， 1.0 mmol)加入10 mL乙醇和10 mL水，加入LiOH (0.72 mg， 3.0 mmol)升溫至6(TC反應(yīng)2h，濃縮后所得粘稠物加入10 mL甲醇和一水合對(duì)甲苯磺酸(0.19mg， l.Ommol)， 20。C攪拌2h，濃縮后加入乙酸乙酯-水分液，乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥濃縮所得殘留物加入10mL乙醇和10mL水，再加入甲酸鈉(0.32 g， 5.0 mmol)和10%鉑碳(0.03g， 0.05mmo1)，加熱回流反應(yīng)，12h后停止反應(yīng)，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用水洗有機(jī)相，水相收集，用4NHCl將水相pH值調(diào)至4-5，白色固體析出，過(guò)濾，烘干，乙醇重結(jié)晶，得白色絮狀固體92mg，收率21%。
權(quán)利要求
1、一種如通式I或通式II所示的坎地沙坦酯的中間體化合物，其中，M為H或O，R為H或C1～C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，R’為四氮唑保護(hù)基，X為H，Y為鹵素；或者R’為H或四氮唑保護(hù)基，X和Y分別獨(dú)自的為鹵素。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的中間體化合物，其特征在于，所述四氮唑保 護(hù)基選自三苯甲基、芐基和二甲基叔丁基硅基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的中間體化合物，其特征在于，所述鹵素分別 獨(dú)自的為Cl或Br。
4、 一種如通式3所示的坎地沙坦酯的中間體化合物的合成方法，其特 征在于，包括如下步驟在有機(jī)惰性溶劑中，用堿性物質(zhì)作為縛酸劑，將如 通式1所示的化合物與如通式2所示的化合物或者其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形成 如通式3所示的中間體化合物，其中R為H或C,~C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，X為H或鹵素，Z 為鹵素。
5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述堿性物質(zhì)選自 三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、喹啉、二異丙基乙基胺、碳酸鈉和碳酸鉀。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)惰性溶劑 選自低級(jí)醇、酮、芳香烴、醚、鹵代烷烴、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、二甲基亞砜和乙腈。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)的溫度為 80~120°C，反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
8、 一種如通式9所示的坎地沙坦酯的中間體化合物的合成方法，其特 征在于，包括以下步驟1) 在有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑，或催化劑和氫源的作用下，如通式3 所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，形成如通式10所示的中間體化合物；2) 在有機(jī)惰性溶劑中，如通式10所示的中間體化合物通過(guò)與原碳酸四 乙酯反應(yīng)，形成苯并咪唑環(huán)，形成如通式7所示的中間體化合物；3) 當(dāng)R為d~C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基時(shí)，如通式7所示的中 間體化合物，經(jīng)過(guò)皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，得到如通式9所示的中間體化合 物，其中皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)的先后順序可以任意；當(dāng)R為H時(shí)，如通 式7所示的中間體化合物，經(jīng)去鹵素反應(yīng)，得到如通式9所示的中間體化合 物；其中，R為H或C廣C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，X為鹵素。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的如通式3所 示的中間體化合物先進(jìn)行四氮唑官能團(tuán)上保護(hù)基反應(yīng)，然后再先后進(jìn)行權(quán)利 要求8所述的還原反應(yīng)和苯并咪唑成環(huán)反應(yīng)，最終形成如通式6所示的中間 體化合物；<formula>formula see original document page 4</formula>其中，四氮唑官能團(tuán)上保護(hù)基反應(yīng)的方法包括步驟在有機(jī)惰性溶劑中， 在縛酸劑的作用下，四氮唑官能團(tuán)保護(hù)試劑與如通式3所示的中間體化合物 進(jìn)行反應(yīng)，形成如通式4所示的中間體化合物，其中R為H或C, C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，R'為四氮唑保護(hù)基，X為H或鹵素；當(dāng)R為d C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，X為鹵素時(shí)，從如通式6 所示的化合物制備如通式9所示的化合物的步驟包括皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反 應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，所述皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)的先后順序任 意，即為下述順序中的任一種a，皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)、去鹵素反應(yīng); b，皂化反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)；c，去保護(hù)基反應(yīng)、皂化反應(yīng)、 去鹵素反應(yīng)；d，去保護(hù)基反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)、皂化反應(yīng)；e，去鹵素反應(yīng)、 去保護(hù)基反應(yīng)、皂化反應(yīng)；和f，去鹵素反應(yīng)、皂化反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)；a為<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>其中，R為C廣C4的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，R'為四氮唑保護(hù)基，X為鹵素；當(dāng)R為H， X為鹵素時(shí)，從如通式6所示的化合物制備如通式9所示的 化合物的步驟包括去保護(hù)基反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，所述去保護(hù)基反應(yīng)和去囟素 反應(yīng)的先后順序任意，即為下述順序中的任一種g，去鹵素反應(yīng)、去保護(hù)基反應(yīng)；和h，去保護(hù)基反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)， g為其中，R為H， R'為四氮唑保護(hù)基，X為鹵素。
10、 一種如通式11所示的坎地沙坦酯的中間體化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟1) 在有機(jī)惰性溶劑中，在縛酸劑的作用下，四氮唑官能團(tuán)保護(hù)試劑與如通式3所示的中間體化合物進(jìn)行反應(yīng)，形成如通式4所示的中間體化合物;2) 在有機(jī)惰性溶劑中，在還原劑，或催化劑和氫源的作用下，如通式4 所示的中間體化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，形成如通式5所示的中間體化合物；3) 在有機(jī)惰性溶劑中，如通式5所示的中間體化合物通過(guò)與原碳酸四乙酯反應(yīng)形成苯并咪唑環(huán)，形成如通式6所示的中間體化合物；4) 由如通式6所示的中間體化合物，得到如通式ll所示的中間體化合物；其中，R為H或C廣C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，R，為四氮唑保護(hù)基，X為鹵素；當(dāng)R為C廣Q的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，X為鹵素時(shí)，如通式6所 示的中間體化合物，經(jīng)過(guò)皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)，得到如通式11所示的中 間體化合物，其中，皂化反應(yīng)和去鹵素反應(yīng)的先后順序可以任意，即為下述 順序中的任一種a，去鹵素反應(yīng)、皂化反應(yīng)；和b，皂化反應(yīng)、去鹵素反應(yīng)，a為:b為:<formula>formula see original document page 10</formula>其中，R為d C4的直鏈或者支鏈的垸基或芐基，R，為四氮唑保護(hù)基，X為鹵素；當(dāng)R為H， X為鹵素時(shí)，如通式6所示的中間體化合物，經(jīng)過(guò)去鹵素反 應(yīng)，得到如通式ll所示的中間體化合物，其中，R為H， R'為四氮唑保護(hù)基，X為鹵素。
11、 根據(jù)權(quán)利要求8、 9和10中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于， 所述的還原劑為二水合氯化亞錫；所述的催化劑選自Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni 中的一種或多種；所述的氫源選自氫氣、水合肼、甲酸鈉、甲酸、甲酸銨和 甲酸三乙胺鹽中的一種或多種。
12、 根據(jù)權(quán)利要求8、 9和IO中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述的去鹵素反應(yīng)的反應(yīng)條件為在低級(jí)醇和水的混合溶劑中，在催化劑和 氫源的作用下，所述的結(jié)構(gòu)式中含鹵素的化合物進(jìn)行反應(yīng)，形成所述的結(jié)構(gòu) 式中不含鹵素的化合物。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述的催化劑選 自Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni中的一種或多種，所述氫源選自氫氣、水合肼、 甲酸，甲酸鈉，甲酸銨和甲酸三乙胺鹽中的一種或多種；反應(yīng)溫度為 50~120°C，反應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
全文摘要
本發(fā)明提供了如通式I或II所示的坎地沙坦酯的中間體化合物及其合成方法，其中，M為H或O，R為H或C₁～C₄的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，R’為四氮唑保護(hù)基，X為H，Y為鹵素；或者R’為H或四氮唑保護(hù)基，X和Y分別獨(dú)自的為鹵素。本發(fā)明的中間體化合物用于制備坎地沙坦酯藥物，其中不使用價(jià)格昂貴的鈀催化劑和劇毒的三丁基疊氮錫，操作方法簡(jiǎn)單方便(無(wú)需絕對(duì)無(wú)水條件)，不僅適合實(shí)驗(yàn)室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D257/04GK101648918SQ200810041738
公開日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2008年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日
發(fā)明者李楊州, 潘強(qiáng)彪, 萍 王, 俊 茍 申請(qǐng)人:聯(lián)化科技股份有限公司