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一種用于合成拉帕替尼或其中間體的方法與流程

文檔序號:12241909閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種制備拉帕替尼的中間體的方法,所述中間體為5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛,其特征在于,所述方法包括如下步驟:

(1)在溶劑中在催化量的催化劑存在的情況下,使4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉與呋喃甲醛反應(yīng),制得5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法在步驟(1)之前還包括如下步驟(0),或者還包括如下步驟(0-1)和步驟(0),或者還包括如下步驟(0-2)和步驟(0-1)和步驟(0-2):

步驟(0):使4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉發(fā)生還原反應(yīng)從而制得所述4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉;

步驟(0-1):使4-羥基-6-硝基喹唑啉和二氯亞砜反應(yīng),從而形成4-氯-6-硝基-喹唑啉,然后使4-氯-6-硝基-喹唑啉再與3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺反應(yīng),從而制得所述4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉;

步驟(0-2):在催化量的催化劑存在的情況下使2-氨基-5-硝基苯甲酸和甲酰胺或醋酸甲脒反應(yīng)從而制得所述4-羥基-6-硝基喹唑啉。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其特征在于:

在步驟(1)中,所述催化劑選自由如下催化劑組成的組:Cu催化劑包括但不限于CuCl2和/或其水合物;Cu(OCOCH3)2和/或其水合物;Cu2Cl2;硝酸鈰銨;鈀碳、鈀和/或其衍生物;另外優(yōu)選的是,所述催化劑的用量為0.01至1當(dāng)量;另外優(yōu)選的是,呋喃甲醛的用量為1當(dāng)量至過量;另外優(yōu)選的是,所述酸為能夠與亞硝酸鹽形成亞硝酸的強(qiáng)酸包括但不限于鹽酸和/或硫酸;所述溶劑為適用于重氮化反應(yīng)的極性溶劑或其混合物,更優(yōu)選為選自由水、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜組成的組;

在步驟(0)中,反應(yīng)在如下還原條件之一下進(jìn)行:(a)水和肼還原條件,在鈀/碳催化下,在溫度60-90℃反應(yīng);(b)金屬加酸還原條件,在50-90℃反應(yīng)2-6小時(shí),其中金屬為還原性鐵粉和/或鋅粉,酸選自醋酸、鹽酸和氯化銨;(c)催化氫化還原條件,在室溫反應(yīng)1-12h,催化劑為Pd/C、Pt或Ni;

在步驟(0-1)中,4-羥基-6-硝基喹唑啉與過量的二氯亞砜在催化量的N,N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng),并且4-氯-6-硝基-喹唑啉再與3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺反應(yīng),使用的溶劑為異丙醇或/和乙腈;和/或

在步驟(0-2)中,所述催化劑為酸包括但不限于硼酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于:

在步驟(1)中,反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行,所述催化劑為CuCl2和/或其水合物,用量為0.1到1.0當(dāng)量;呋喃甲醛的用量為10到50當(dāng)量;所述酸為鹽酸;所述溶劑為二甲基甲酰胺;

在步驟(0)中,反應(yīng)在加熱條件下進(jìn)行,溫度優(yōu)選為70-90℃,更優(yōu)選85℃;

在步驟(0-1)中,4-羥基-6-硝基喹唑啉和二氯亞砜的反應(yīng)在加熱條件下進(jìn)行,優(yōu)選在90℃至100℃進(jìn)行,并且4-氯-6-硝基-喹唑啉再與3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺的加熱條件下進(jìn)行取代反應(yīng),溫度優(yōu)選為70-90℃;和/或

在步驟(0-2)中,反應(yīng)在加熱條件下環(huán)合,溫度優(yōu)選為130℃至160℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于:

所述步驟(1)通過如下方式進(jìn)行:在反應(yīng)容器中將4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉溶解在二甲基甲酰胺中,加入鹽酸并在低于0℃的條件下滴加亞硝酸鈉的水溶液,再攪拌10分鐘,然后滴加呋喃甲醛,加入氯化銅水溶液,在攪拌的同時(shí)升溫至室溫,反應(yīng)16小時(shí)或直到反應(yīng)完全,過濾、洗滌、干燥,從而得到所述5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽;

所述步驟(0)通過如下方式進(jìn)行:向反應(yīng)容器中加入4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉、鐵粉、醋酸、和乙醇,在攪拌的同時(shí)升溫到85℃,繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)或直到反應(yīng)結(jié)束,冷卻,使用乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液萃取分離得到水相和有機(jī)相,有機(jī)相依次用氫氧化鈉水溶液、檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌,干燥,得到固體形式的所述4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉;

所述步驟(0-1)通過如下方式進(jìn)行:向反應(yīng)容器中加入4-羥基-6-硝基喹唑啉、二氯亞砜和N,N-二甲基甲酰胺,在攪拌的同時(shí)升溫到90℃-100℃以使固體完全溶解,繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)或直到反應(yīng)結(jié)束,將二氯亞砜減壓蒸出,得到第一反應(yīng)產(chǎn)物,加入異丙醇和/或乙腈,在攪拌的同時(shí)升溫到80℃,分批加入3-氯-4(3-氟芐氧基)苯胺,,回流15小時(shí)或直到反應(yīng)結(jié)束,冷卻到室溫從而使固體析出,通過過濾、干燥,得到固體形式的4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉鹽酸鹽;

所述步驟(0-2)通過如下方式進(jìn)行:在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲酸,再加入甲酰胺,攪拌升溫至110-120℃使固體溶解,再加入硼酸作為催化劑,升溫至150℃至160℃反應(yīng)7小時(shí)或直到反應(yīng)結(jié)束,降溫析出晶體,過濾,從而得到固體形式的所述4-羥基-6-硝基喹唑啉。

6.一種合成拉帕替尼和/或其鹽、拉帕替尼中間體和/或所述中間體的藥學(xué)可接受的鹽的方法,其特征在于:

所述方法利用5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛進(jìn)行,并且所述5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛由權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法合成。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其特征在于:

所述中間體的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽或亞硫酸鹽,所述拉帕替尼的鹽為二對甲苯磺酸鹽。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法,其特征在于,所述中間體選自由4-氨基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉、4-硝基-5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉、4-氯-6-硝基-喹唑啉、和4-羥基-6-硝基喹唑啉組成的組。

9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,所述方法包括如下步驟:

步驟(2):使用5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽合成拉帕替尼。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法,其特征在于:

所述步驟(2)通過如下方式進(jìn)行:使5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽和2-(甲磺?;?乙胺反應(yīng)從而得到拉帕替尼;

可選的是,所述步驟(2)進(jìn)一步包括將所述拉帕替尼與一水合對甲苯磺酸反應(yīng)從而得到二對甲苯磺酸拉帕替尼。

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