本發(fā)明涉及一種制備拉帕替尼、其鹽和新穎中間體的方法。拉帕替尼具有結構式(I)和化學名稱N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺?；野被?甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。

背景技術：
拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，以其二甲苯磺酸鹽形式用于治療既往接受過包括蒽環(huán)類，紫杉醇，曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳癌和其它實體腫瘤。二甲苯磺酸拉帕替尼在2007年由FDA批準，由葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline，GSK)在美國以商品名出售，并在2008年由EMEA批準，在歐洲以商品名出售。需要一種制備拉帕替尼和其醫(yī)藥學上可接受的鹽的改進方法。

技術實現(xiàn)要素：
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，一種制備拉帕替尼或其醫(yī)藥學上可接受的鹽的方法包含使式(X)化合物：轉化為拉帕替尼或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面是如上文所示的式(X)化合物或其鹽，優(yōu)選是HCl鹽。式(X)化合物是穩(wěn)定的并且適用于工業(yè)生產(chǎn)。此外，式(X)化合物可針對所述制備拉帕替尼的方法提供較高選擇性和產(chǎn)率。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(X)化合物是通過使式(IX)化合物與SOCl2在二甲基甲酰胺(DMF)存在下反應來合成。表征本發(fā)明的各種新穎性特征在附屬于本發(fā)明且形成本發(fā)明的一部分的權利要求書中特別地指出。為了更好地理解本發(fā)明、其操作優(yōu)勢和通過其使用所獲得的具體目標，應參考附圖和說明并描述本發(fā)明的優(yōu)選實施例的描述性內(nèi)容。附圖說明在附圖中：圖1展示式(X)化合物的IR光譜。圖2展示式(X)化合物的DSC。圖3展示式(X)化合物的TGA。圖4展示式(X)化合物的1HNMR譜。具體實施方式在一個實施例中，拉帕替尼是通過以下步驟制造：i)使式(X)化合物與3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺(VII)在具有或不具有堿的溶劑中反應，產(chǎn)生式(IV)化合物或其鹽；和ii)用2-(甲基磺?；?乙胺(VIII)或其鹽(例如(VIII).HCI)使式(IV)化合物或其鹽還原胺化，得到拉帕替尼。步驟i)中的溶劑可為四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四甲基脲(TMU)，且優(yōu)選選白各具有水份不超過100ppmKarl-Fischer(KF)值的THF、DMF和MeCN，最優(yōu)選為KF值不超過100ppm的MeCN。在另一個實施例中，式(X)化合物與式(VII)化合物在例如DMF、DMAC、DMI、NMP或TMU等極性溶劑中反應，得到均質(zhì)反應溶液。在反應完成后，添加水以沉淀析出(IV).HCl。隨后通過過濾分離(IV).HCl。利用式(X)化合物的新穎中間體及所述制備拉帕替尼的方法提供高產(chǎn)率。實例提供以下實例來說明(但不限制)本發(fā)明。實例1：合成5-(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(IX)在環(huán)境溫度下，使用氮氣使二甲亞砜(DMSO)與H2O的5∶2v／v混合物溶劑(1400mL)脫氣30分鐘。在氮氣保護下，添加5-甲酰呋喃-2-基硼酸((VIa)；26.8g，193mmol)至混合溶劑，溶解。添加[HP(t-Bu)3]BF4(840mg，2.94mmol)和醋酸鈀Pd(OAc)2(680mg，2.94mmol)，且在環(huán)境溫度下，攪拌混合物20分鐘后，將醋酸鉀(AcOK，18.8g，192mmol)添加到反應器中，繼續(xù)攪拌20分鐘，添加6-碘喹唑啉-4(3H)-酮((Va)；40g，147mmol)。將反應混合物加熱到80±5℃(內(nèi)部溫度)。HPLC監(jiān)控反應完成后，趁熱過濾反應混合物，接著將熱水(400mL，80±5℃)添加到濾液中。將其緩慢冷卻到0-15℃(固體在內(nèi)溫70℃時開始沉淀)，隨后過濾，相繼用H2O(80mL)、MeCN(60mL)洗滌濾餅。濾餅在60±5℃下真空干燥6小時，得到5-(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛((IX)；34.6g，144mmol)，HPLC分析純度為99.7％，產(chǎn)率為97.6％。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)∶δ7.47(d，J=3.8Hz，1H)，7.69(d，J=3.8Hz，1H)，7.77(d，J=8.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.27(dd，J=8.6，2.1Hz，1H)，8.52(d，J=2.1Hz，1H)，9.66(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)∶δ110.5，122.6，123.9，126.0，127.5，129.0，131.4，147.1，150.1，152.7，157.6，161.2，178.8；ESI-MS，正離子∶[M+H]+m／z241；IR(cm-1)∶1713，1671，1604，1462；熔點∶267℃。實例2：合成式(X)化合物將DMF(8.7mL，116mmol，0.16eq.)添加到含式(IX)化合物(174.0g，725mmol，1.0eq.)的亞硫酰氯(1740mL)中，攪拌混合物，并加熱到55-60℃，保持1小時，隨后增加溫度到80℃并在這一溫度下攪拌不少于2小時。通過減壓蒸餾來去除過量亞硫酰氯，且使殘留物與甲苯(1740mL)共沸蒸餾兩次(控制溫度在80-90℃下)，至殘留物400mL。將甲苯(350mL)和正庚烷(1400mL)添加到殘留物中并且在環(huán)境溫度下攪拌不少于2小時。過濾，用正庚烷(500mL)洗滌濕濾餅，在40±5℃下真空干燥10小時，得到亮黃色固體式(X)化合物(212g，83.5％產(chǎn)率，91.8％純度)。1HNMR(400...