本發(fā)明涉及一種新生血管抑制劑類(lèi)和/或蛋白激酶抑制劑類(lèi)化合物和所述化合物的用途。

背景技術(shù)：
新生血管(angiogenesis)，是從已有血管發(fā)芽生成新血管的過(guò)程。這一過(guò)程與血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖相關(guān)。新生血管與多種人類(lèi)重大疾病有關(guān)，如惡性腫瘤。目前發(fā)現(xiàn)，眼部血管新生性疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼等，這類(lèi)疾病的共同特點(diǎn)都在于眼部新生血管的異常增生(金曉，等，抗VEGF藥物在眼科疾病中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展，中外醫(yī)療，2012年)。其中，黃斑變性主要有干性和濕性?xún)煞N，濕性黃斑變性(AMD)的特點(diǎn)是，脈絡(luò)膜的新生血管進(jìn)入視網(wǎng)膜下以及繼而發(fā)生的出血、滲出及水腫等病理變化。濕性黃斑變性將迅速喪失視力，較干性更為嚴(yán)重。目前，在濕性黃斑變性的治療方面已有較好的進(jìn)展。早期的激光燒爍止血被血管內(nèi)皮因子拮抗劑所代替，但因后者效果不佳，很快被光動(dòng)力療法所取代。光動(dòng)力療法雖然提高了療效，但仍不理想。近年又出現(xiàn)了新的血管內(nèi)皮因子拮抗劑——雷珠單抗(Lucentis)，是一種人源性VEGF亞型單克隆抗體片段的重組體，可減少新生血管生成。2006年，該藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療濕性黃斑變性，療效良好；同時(shí)，目前也發(fā)現(xiàn)該類(lèi)抗VEGF藥物對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼有治療作用。但由于雷珠單抗為抗體藥，價(jià)格極高，它還不能在全世界普及。因此，研究療效良好、價(jià)格低廉的小分子新生血管抑制劑藥物是當(dāng)今國(guó)際制藥界激烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。蛋白激酶(proteinkinases)又稱(chēng)蛋白質(zhì)磷酸化酶(proteinphosphakinase)，是一類(lèi)催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)分子的氨基酸殘基上，例如某些絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基的羥基上，從而改變蛋白質(zhì)、酶的構(gòu)象和活性。蛋白質(zhì)的磷酸化是多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑的重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)大部分重要的生命活過(guò)程都離不開(kāi)蛋白質(zhì)磷酸化。蛋白激酶分為5類(lèi)：蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白組氨酸激酶、蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨?；?谷氨?；っ浮５鞍准っ冈诩?xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)和維持中起到了重要作用，在許多疾病狀態(tài)中都觀察到了激酶活性異常，所述疾病狀態(tài)包括：惡性腫瘤，免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、關(guān)節(jié)炎和其它免疫紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病如老年性癡呆癥、阿默海茨癥(AD)等，現(xiàn)已發(fā)與超過(guò)400種人類(lèi)疾病與蛋白激酶相關(guān)。其中，VEGFR(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)家族成員為受體酪氨酸激酶，如VEGFR1、VEGFR2等，該類(lèi)受體在惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移中以及血管增生性疾病(如黃斑變性、腫瘤)等疾病的發(fā)展過(guò)程中有重要影響。PDGFR(血小板衍生生長(zhǎng)因子受體)家族成員為受體酪氨酸激酶，如PDGFRα和PDGFRβ以及集落刺激因子1受體、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體KIT等，目前也發(fā)現(xiàn)該類(lèi)激酶與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。如PDGFR的異常表達(dá)已在黑色素瘤、腦膜瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中有發(fā)現(xiàn)，KIT的異?；罨瘎t是許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展的直接誘因。FGFR家族成員(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)，包括FGFR1、FGFR2等，它們與癌癥有著密切關(guān)系，如FGFR2的異?；罨呀?jīng)在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌以及胃癌中發(fā)現(xiàn)。SRC激酶家族是具有酪氨酸蛋白激酶活性的蛋白質(zhì)，它作為一個(gè)癌基因蛋白起初發(fā)現(xiàn)與ROUS肉瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒，目前已發(fā)現(xiàn)對(duì)SRC抑制，可對(duì)癌癥或其他疾病有一定的治療或改善作用。p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)通路，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。因此，仍存在開(kāi)發(fā)新型的蛋白激酶抑制劑的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供了一種作為新生血管抑制劑和/或蛋白激酶抑制劑的新型化合物，用于制備該化合物的中間體化合物，以及該化合物的用途。本發(fā)明提供了如式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其結(jié)構(gòu)式如下：其中，R1選自H、氨基、羥基或巰基；R2選自H、氨基、羥基、巰基或-(CH2)nNHR8，其中，n＝1-5，R8為H或C1-3的烷基；R3選自H或C1-6烷基；R4、R5、R6分別獨(dú)立選自H、鹵素、C1-6的烷基或鹵素取代烷基；R7選自H、C1-6的烷基或鹵素；或者，R2、R3與其相連的碳原子共同構(gòu)成取代或非取代的含1-2個(gè)雜原子的五元或六元環(huán)，所述雜原子為N、O或S，其取代基為C1-6的烷基。進(jìn)一步地，R2選自H、氨基或-(CH2)nNHR8，其中，n＝1-3，R8為H或C1-2的烷基；R3選自H或C1-2烷基；R4、R5、R6分別獨(dú)立選自鹵素、C1-2的烷基或鹵素取代烷基；R7選自H或鹵素；或者，R2、R3與其相連的碳原子共同構(gòu)成取代或非取代的含1個(gè)N的五元或六元環(huán)，取代基為C1-3的烷基。更進(jìn)一步地，R2選自氨基或-(CH2)nNHR8；或者，R2、R3與其相連的碳原子共同構(gòu)成取代或非取代的含1個(gè)N的五元或六元環(huán)，取代基為C1-3的烷基。更進(jìn)一步地，所述鹵素為F或Cl。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，R1、R2和R3中至少一個(gè)為氨基，其余為H；R4、R5和R6相同且選自F或Cl；R7為H。優(yōu)選地，所述化合物為：本發(fā)明化合物的制備方法可以是任何合適的方法。本發(fā)明的化合物可優(yōu)選通過(guò)式II所示的中間體化合物進(jìn)行制備。因此，本發(fā)明還提供一種用于制備式I化合物的如下式II所示的中間體化合物：其中，R4、R5、R6分別獨(dú)立選自H、鹵素、C1-6的烷基或鹵素取代烷基；R7選自H、C1-6的烷基或鹵素。進(jìn)一步地，R4、R5、R6分別獨(dú)立選自鹵素、C1-2的烷基或鹵素取代烷基；R7選自H或鹵素。更進(jìn)一步地，R4、R5和R6相同、且選自F或Cl；R7為H。所述式II所示中間體化合物的制備方法可包括如下步驟：其中，R4、R5、R6和R7的定義同上。本發(fā)明式I化合物的優(yōu)選制備方法包括如下反應(yīng)步驟：其中，R1、R2和R3的定義同上。進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的化合物的制備方法包括如下反應(yīng)步驟：(1)式7所示中間體化合物的合成：其中，R4、R5、R6的定義同上；(2)目標(biāo)化合物的合成：其中，R1、R2和R3的定義同上。本發(fā)明還提供了上述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物在制備用于抑制異常增生的新生血管的藥物中的用途。其中，所述用于抑制異常增生的新生血管的藥物為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)受體2(VEGFR2)抑制劑。進(jìn)一步地，所述用于抑制異常增生的新生血管的藥物是抗眼部新生血管的藥物。更進(jìn)一步地，所述用于抑制異常增生的新生血管的藥物是脈絡(luò)膜新生血管抑制劑。其中，所述用于抑制異常增生的新生血管的藥物是用于治療或預(yù)防濕性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變或新生血管性青光眼的藥物。其中，優(yōu)選所述藥物為眼用制劑。進(jìn)一步地，所述眼用制劑為滴眼劑、眼膏劑或眼用注射液。更進(jìn)一步地，所述眼用注射液為玻璃體內(nèi)注射液。本發(fā)明還提供了上述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物在制備治療與異常增生的新生血管相關(guān)的疾病的藥物中的用途。其中，所述與異常增生新生血管相關(guān)的疾病為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)受體2(VEGFR2)異常導(dǎo)致的疾病。進(jìn)一步地，所述與異常增生的新生血管相關(guān)的疾病是與眼部新生血管相關(guān)的疾病。進(jìn)一步地，所述與異常增生的新生血管相關(guān)的疾病是與脈絡(luò)膜新生血管相關(guān)的疾病。更進(jìn)一步地，所述與異常增生的新生血管相關(guān)的疾病是濕性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變或新生血管性青光眼。本發(fā)明還提供一種抑制異常增生的新生血管或者與新生血管相關(guān)疾病的治療方法，包括對(duì)需要治療的患者給藥有效量的本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，或下文所述的藥物組合物。進(jìn)一步地，所述抑制異常增生的新生血管是指抑制眼部異常增生的新生血管；所述與異常增生的新生血管相關(guān)的疾病是與眼部新生血管相關(guān)的疾病。更進(jìn)一步地，所述抑制異常增生的新生血管是指抑制脈絡(luò)膜新生血管；所述與異常增生的新生血管相關(guān)的疾病是與脈絡(luò)膜新生血管相關(guān)的疾病。其中，所述抑制異常增生的新生血管或者與異常增生的新生血管相關(guān)疾病的治療方法具體是指治療或預(yù)防濕性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變或新生血管性青光眼的方法。所述給藥是指直接向眼部外用給藥或者進(jìn)行眼玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下注射。本發(fā)明還提供了上述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物在制備蛋白激酶抑制劑類(lèi)藥物中的用途。本發(fā)明還提供了上述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物在制備治療蛋白激酶異常導(dǎo)致的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供一種蛋白激酶異常導(dǎo)致的疾病的治療方法，包括對(duì)需要治療的患者給藥有效量的本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，或下文所述的藥物組合物。所述蛋白激酶為VEGFR2、PDGFR-β、KIT、AURORA-B、FGFR2、SRC、JAK2或P38-α，優(yōu)選為VEGFR2、KIT或PDGFR-β。所述蛋白激酶異常導(dǎo)致的疾病是指炎癥或惡性腫瘤。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有有效量的上述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。進(jìn)一步地，所述組合物為眼用制劑。除了本發(fā)明提供的上述化合物以外，所述眼用制劑中還可以包含其他已知具有相似治療用途的藥物。進(jìn)一步地，所述眼用制劑為滴眼劑、眼膏劑或眼用注射液。更進(jìn)一步地，所述眼用注射液為玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下注射液。在本領(lǐng)域中已知的方法可制備本發(fā)明化合物的鹽。用酸處理，或與合適的陰離子交換劑，與上述化合物可成鹽。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，可以從上述化合物具有堿性氮原子的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。優(yōu)選地，合適的無(wú)機(jī)酸包括但不限于，氫鹵酸(如鹽酸)，硫酸，或者磷酸。優(yōu)選地，合適的有機(jī)酸包括，但不限于，羧酸，磷酸，磺酸或氨基羧酸，例如乙酸，丙酸，辛酸，癸酸，十二烷酸，羥基乙酸，乳酸，富馬酸，琥珀酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸，馬來(lái)酸，羥基酸，甲基馬來(lái)酸，環(huán)己烷羧酸，金剛烷羧酸，苯甲酸酸，水楊酸，4氨基水楊酸，鄰苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，肉桂酸，甲烷或乙烷磺酸磺酸，2-羥基乙磺酸，乙烷-1,2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1,5-萘二磺酸，2-甲基苯磺酸，對(duì)甲基苯磺酸，乙基硫酸，十二烷基硫酸的酸，N環(huán)己基氨基乙酸，N-甲基-N-乙基-N-丙基-氨基磺酸，或其它有機(jī)酸，如抗壞血酸。另外，它也可以藥學(xué)上不可接受的鹽用于分離或純化中，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。但是，用于治療用途的，只能是藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物，以適用的藥物制劑的形式。本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的前體藥物，是指所述化合物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性成分而發(fā)揮藥效的化合物。本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，還包括了同位素標(biāo)記的上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述同位素標(biāo)記化合物是指與本文中所列化合物相同，但是其中的一個(gè)或多個(gè)原子被另一個(gè)原子取代，該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見(jiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)?？梢砸牖衔镏械耐凰匕洹⑻?、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立體異構(gòu)體，以及該化合物、立體異構(gòu)體的可藥用的鹽均應(yīng)包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明中的關(guān)鍵中間體和化合物進(jìn)行分離和純化，所使用的方式是有機(jī)化學(xué)中常用的分離和純化方法且所述方法的實(shí)例包括過(guò)濾、萃取、干燥、旋干和各種類(lèi)型的色譜。可選擇地，可以使中間體不經(jīng)純化即進(jìn)行下一步反應(yīng)。本發(fā)明化合物具有良好的抗異常增生新生血管作用，該類(lèi)化合物是通過(guò)抑制VEGFR2(又名KDR)產(chǎn)生活性。該類(lèi)化合物可用于對(duì)異常增生新生血管、KDR、FGFR2等蛋白激酶異常所致疾病的治療，如濕性黃斑變性、炎癥、惡性腫瘤等。附圖說(shuō)明圖1是化合物2-1的質(zhì)譜圖。圖2是化合物2-2的質(zhì)譜圖。圖3是化合物2-2的核磁圖。圖4是化合物2-3的質(zhì)譜圖。圖5是化合物2-4的質(zhì)譜圖。圖6是化合物2-5的質(zhì)譜圖。圖7顯示的是斑馬魚(yú)脊椎血管發(fā)育的熒光顯微照片，其中7A是斑馬魚(yú)脊椎血管發(fā)育正常(陰性對(duì)照)的熒光顯微照片；7B是用1uM化合物2-2處理后，斑馬魚(yú)脊椎血管發(fā)育被抑制(100％)的熒光顯微照片。圖8顯示的是本發(fā)明化合物2-1、2-2和2-4(即圖中KDR2)在體外對(duì)VEGFR2抑制作用的結(jié)果圖。圖9顯示的是抑制脈絡(luò)膜新生血管形成的Zeiss熒光顯微照片，其中9A是化合物2-2在1uM濃度下顯著抑制脈絡(luò)膜新生血管形成的Zeiss熒光顯微照片；9B是以PBS作為陰性對(duì)照的Zeiss熒光顯微照片。圖10是本發(fā)明化合物的劑量效應(yīng)曲線(xiàn)，其中10A為星形孢菌素(Staurosporine)的陽(yáng)性對(duì)照；10B為化合物2-1；10C為化合物2-2。圖11顯示的是化合物2-2對(duì)小鼠眼部角膜新生血管影響的照片，其中11A為用化合物2-2處理的小鼠的右眼；11B為用PBS作為對(duì)照處理的小鼠的左眼。圖12顯示的是化合物2-2對(duì)兔眼部角膜新生血管影響的照片，其中12A為用化合物2-2處理；12B為用PBS作為對(duì)照處理；12C為用化合物2-1處理。具體實(shí)施方式實(shí)施例1中間體化合物7的制備第1步：氮?dú)庀?℃，將乙基乙烯基醚(50克，0.69mol)緩慢與草酰氯(132.3克，1.04摩爾)混合.將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后加熱至室溫并維持12小時(shí)。蒸餾除去過(guò)量的草酰氯，將殘余物在120℃加熱30分鐘，然后通過(guò)真空蒸餾純化，得到純的化合物1(49克，產(chǎn)率：53％)，為淺黃色油狀物。步驟2：亞硫酰氯(66mL，0.91mol)在0℃、攪拌下加入到化合物2(50克，0.365mol)的甲醇(1L)溶液中。加完后，將反應(yīng)混合物攪拌，在40℃過(guò)夜。用TLC(石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝1:1)檢測(cè)反應(yīng)完成后，將混合物蒸發(fā)，殘留物通過(guò)添加Na2CO3調(diào)節(jié)pH為8，然后用乙酸乙酯(EA)萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到化合物3(51.7克，收率：93.8％)，為棕色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一個(gè)步驟。步驟3：氮?dú)庀?℃，將化合物3(10克，66mmol)溶于100mL二氯甲烷(DCM)溶液中，加入吡啶(9.06克，119mmol)和溶于DCM(40mL)中的化合物1(15克，112mmol)。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時(shí)。用TLC(PE/EA＝1:1)檢測(cè)反應(yīng)完成后，將混合物依次用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)色譜層析(用DCM/甲醇＝20:1洗脫)純化，得到純的化合物4(9.67克，收率：59％；)，為白色固體。步驟4：在0℃下，化合物4(9.67克0.039mol)加入到175毫升濃H2SO4中。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。用TLC(PE/EA＝1:1)檢測(cè)反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰-水中。濾出沉淀物，并用乙醚(Et2O)洗滌。用乙醇重結(jié)晶，得到化合物5(2克，產(chǎn)率：25％)，為米色固體。步驟5：0℃、攪拌下，向化合物5(2.0克，9.85毫摩爾)的甲醇(MeOH，20mL)溶液中，逐滴加入2NNaOH(24.6毫升，49.25毫摩爾)。加完后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(DCM/甲醇＝15:1)檢測(cè)，反應(yīng)完成后，將混合物蒸發(fā)，通過(guò)加入1N鹽酸至pH為2，將殘余物酸化，所形成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，然后干燥，得到純的化合物6(0.8克，43％)，為白色固體。步驟6：化合物6(0.8克，4.22毫摩爾)，3-(三氟甲基)苯胺(0.75克，4.64毫摩爾)，HATU(C10H15F6N6OP，1.92克，5.06毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(DIPEA，1.64克，12.66毫摩爾)混合于DMF(10mL)中，混合物在氮?dú)鈿夥?、室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(DCM/甲醇＝10:1)檢測(cè)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)肊A萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，得到純的化合物7(0.85g，收率：60.6％)，為黃色固體。實(shí)施例2化合物2-1(本文中亦稱(chēng)series2-1)的制備化合物8的制備：將化合物8A(20克，0.15摩爾)和二甲基氨基吡啶(DMAP，1.9克，15.4毫摩爾)加入四氫呋喃(THF，750毫升)中攪拌，向溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯((Boc)2O，75克，0.34摩爾)。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(PE/EA＝3:1)檢測(cè)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后重新懸浮于PE/EA(10:1，200毫升)混合溶劑中，過(guò)濾，得到純的化合物8(50克，100％)，為白色固體?；衔?的制備：在氮?dú)庀?，化合?(30毫克，0.09毫摩爾)和碳酸銫(58.6毫克，0.18毫摩爾)混合于二甲亞砜(DMSO，1mL)溶液中，混合物在室溫下攪拌一個(gè)半小時(shí)，然后加入化合物8(32.8毫克，0.009毫摩爾)。將所得的反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，用TLC(DCM/甲醇＝15:1)檢測(cè)，反應(yīng)未完成。將反應(yīng)混合物在80℃再攪拌5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)肊A萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)TLC純化，得到純的化合物9(10毫克，17.8％)，為黃色固體。化合物2-1的制備：化合物9(10毫克，0.019毫摩爾)和三氟乙酸(TFA，0.2mL)的混合物，在氮?dú)?、室溫下攪?小時(shí)。用TLC(DCM/甲醇＝20:1)檢測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用碳酸鈉堿化，用DCM萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)TLC純化，得到純的化合物2-1(4.3毫克，53.75％)，為黃色固體，其質(zhì)譜圖參見(jiàn)圖1。實(shí)施例3化合物2-2(本文亦稱(chēng)series2-2)的制備化合物10的制備:化合物10B的制備：65℃下，向攪拌著的化合物10A(5.0克，45毫摩爾)的吡啶(200毫升)溶液中，逐滴加入(Boc)2O(14.7克，67.5毫摩爾)。加完后，將反應(yīng)物在85℃下攪拌4小時(shí)。用TLC(DCM/甲醇＝10:1)檢測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入濃鹽酸(100毫升)，再加水(50mL)。用EA萃取后，將有機(jī)相依次用NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到黃色油狀物，將其懸浮在Et2O中，然后通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到化合物10B(4.3克，收率：45.2％)，為白色固體?；衔?0C的制備：0℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向化合物10B(2.4克，11.4毫摩爾)，N,N-二甲基苯胺(6.6毫升)的DCM(84毫升)溶液中滴加三氯氧磷(3.2毫升，34.2毫摩爾)。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用TLC(PE/EA＝2:1)檢測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，然后分離水相和有機(jī)相。將有機(jī)相依次用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，得到純的化合物10C(1.8克，70％)，為白色固體?；衔?0的制備：化合物10C(100毫克，0.47毫摩爾)和DMAP(12毫克，0.09毫摩爾)溶于THF(1毫升)中，在室溫下向混合物中滴加(Boc)2O(124毫克，0.57毫摩爾)。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(PE/EA＝1:1)檢測(cè)反應(yīng)完成。用水稀釋該反應(yīng)混合物，用EA萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)TLC純化，得到純的化合物10(70毫克，44.8％)，為白色固體?；衔?1的制備：將化合物7(50毫克，0.15毫摩爾)和K2CO3(62.2毫克，0.45毫摩爾)溶于DMSO(3毫升)中，在氮?dú)?、室溫下攪拌半小時(shí)，然后加入化合物10(148.4毫克，0.45毫摩爾)。將所得的反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)后，用TLC(DCM/甲醇＝20:1)檢測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)肊A萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)TLC純化，得到純的化合物11(31毫克，33％)，為白色固體?；衔?-2的制備：將化合物11(25毫克，0.04毫摩爾)加入TFA(0.2mL)中，在氮?dú)?、室溫下攪拌半小時(shí)。用TLC(DCM/甲醇＝20:1)檢測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用碳酸鈉堿化，用DCM萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)TLC純化，得到純的化合物2-2(17毫克，85.3％)，為白色固體，其H1NMR譜圖和質(zhì)譜圖參見(jiàn)圖2和圖3。實(shí)施例4化合物2-3(本文亦稱(chēng)series2-3)的制備化合物12B的制備：0℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在DCM(600毫升)中攪拌溶解化合物12A(50克，0.47摩爾)，加入TEA(94克，0.93摩爾)，然后將溴代乙酸乙酯(94克，0.56摩爾)逐滴加入。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(PE/EA＝1:1)檢測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮濾液，并通過(guò)硅膠色譜法(與PE/EA洗脫純化＝20:1～10:1～5:1)，得到純的化合物12B(46克，51％)，為黃色油狀物?；衔?2C的...