本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成埃羅替尼中間體的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸埃羅替尼(erlotinibhydrochloride)是美國osipharmaceuticals公司開發(fā)的一種酪氨酸酶抑制劑，目前臨床主要用于非小細胞肺癌的治療。其化學(xué)名為：n-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
埃羅替尼的合成路線主要是按照專利us5747498a，其合成路線如下：中間體1制備中間體2后再轉(zhuǎn)化為埃羅替尼
現(xiàn)有技術(shù)中，中間體1的合成需加熱至160℃左右，且反應(yīng)收率不高，本發(fā)明提供一種合成中間體1的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種合成埃羅替尼中間體的方法，其特征在于包括如下步驟：
(1)化合物1與多聚甲醛于有機溶劑中加入催化量三氟化硼乙醚，反應(yīng)生成化合物2；
(2)化合物2與氨水在催化量四丁基氟化銨及超聲條件下反應(yīng)生成中間體1；
其中步驟(1)中化合物1與多聚甲醛的摩爾比為1:5-8，反應(yīng)溫度為50-60℃，反應(yīng)時間為6-8小時；步驟(2)中超聲反應(yīng)時間為10-15min，反應(yīng)溫度為室溫，超聲頻率為40-45khz。
本發(fā)明的另一實施方案中提供一種用于合成埃羅替尼的中間體，其特征在于所述中間體具有化合物2所示結(jié)構(gòu)：
本發(fā)明的另一實施方案提供一種制備化合物2的方法，其特征在于包括如下步驟：
化合物1溶于有機溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應(yīng)6-8h，生成化合物2；有機溶劑優(yōu)選dmf、dma或thf。
本發(fā)明的另一實施方案提供一種制備中間體1的方法，其特征在于包括如下步驟：
將化合物2加入氨水中，室溫下加入催化量的四丁基氟化銨，超聲10-15min，生成中間體1；超聲頻率為40-45khz。
上述制備中間體1的方法，還包括如下步驟：
將化合物1溶于有機溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應(yīng)6-8h，生成化合物2；有機溶劑優(yōu)選dmf、dma或thf。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的優(yōu)點在于：
(1)本發(fā)明提供一種制備埃羅替尼的新中間體即化合物2，該中間體可由化合物1在多聚甲醛、三氟化硼乙醚作用下，于50-60℃即可反應(yīng)生成，所用試劑廉價易得，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率達99％以上；
(2)本發(fā)明由化合物2制備中間體1的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，轉(zhuǎn)化率高。
具體實施方式
為了便于對本發(fā)明的進一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。但是這些實施例僅供更好的理解發(fā)明而并非用來限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t，本發(fā)明的實施方式不限于以下內(nèi)容。
實施例1
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于dmf(8ml)中，室溫下加入多聚甲醛(150mg，5mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物1)完全消失(約反應(yīng)8h)，停止加熱降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中(約60ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體294mg(收率約為99.6％，hplc純度大于98.3％)，即為化合物2(esi-ms(m/z)：296.11[m+h]+，318.09[m+na]+，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(s,1h,h-2),7.50(s,1h,h-5),7.18(s,1h,h-8),4.28-4.20(m,8h,ch2×4),3.43(s,3h,ch3o),3.40(s,3h,ch3o))。
實施例2
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于thf(8ml)中，室溫下加入多聚甲醛(240mg，8mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至60℃，攪拌反應(yīng)，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物1)完全消失(約反應(yīng)6h)，停止加熱降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中(約60ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體293mg(收率約為99.2％)，即為化合物2(結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例1一致)。
實施例3
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于dmf(8ml)中，室溫下加入多聚甲醛(150mg，5mmol)，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)(約反應(yīng)8h)，tlc檢測顯示反應(yīng)液中化合物1仍為主點，即在不加三氟化硼乙醚的情況下，幾乎反應(yīng)。
實施例4
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于dmf(8ml)中，室溫下加入多聚甲醛(90mg，3mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)(約反應(yīng)8h)，停止加熱降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中(約60ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體195mg(收率約為66.0％)，即為化合物2(結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例1一致)。
實施例5
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于原甲酸三乙酯(10ml)中，室溫下加入催化量的對甲苯磺酸，加熱至回流溫度反應(yīng)4h后，停止加熱降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中(約100ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗1-2次，真空干燥得白色固體186mg(收率約為63.0％)，即為化合物2(結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例1一致)。
實施例6
稱取化合物2(295mg，1.0mmol)置于氨水(10ml)中，室溫下加入催化量的四丁基氟化銨，超聲反應(yīng)15min，超聲頻率為40khz，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀釋(30ml)，依次用水、飽和nacl洗滌，有機相濃縮后，加入15ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體292mg(收率約為99.2％)，即為中間體1(熔點：182℃，esi-ms及1hnmr與文獻europeanjournalofmedicinalchemistry，volume43,issue7,july2008,pages1478–1488報道一致)。
實施例6
稱取化合物2(295mg，1.0mmol)置于氨水(10ml)中，室溫下加入催化量的四丁基氟化銨，超聲反應(yīng)10min，超聲頻率為45khz，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀釋(30ml)，依次用水、飽和nacl洗滌，有機相濃縮后，加入15ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體291mg(收率約為98.9％)，即為中間體1(結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例6一致)。