一種阿法替尼中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿法替尼中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Boehringer Ingelheim開發(fā)了氨基喹挫啉衍生物，阿法替尼，其結(jié)構(gòu)如式（I)所 示，是一種□服不可逆ErbB家族抑制劑，用于實體瘤，包括非小細胞肺癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和前 列腺、直腸、乳腺、頭頸部腫瘤。
[0003] 2008年3月，一項用于非小細胞肺癌的二線治療的臨床3期試驗啟動；2009年8 月，一項用于非小細胞肺癌的一線治療的臨床3期試驗開始；2011年11月，一項用于頭頸 部癌癥的臨床3期試驗啟動；在歐洲以二馬來酸鹽申報；在美國獲得快速審批資格和評定 為具有孤兒藥資格；2013年7月12日在美國以二馬來酸鹽獲得批準上市，用于一線治療非 小細胞肺癌
【主權(quán)項】
1. 一種N4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉二胺 的制備方法，其包括：在極性溶劑與水的混合溶劑中，4-[ (3-氯_4_氟苯基）氨基]_6_硝 基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、氫氧化鉀與糖類物質(zhì)混合進行還原反應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述的糖類物質(zhì)為維生素 C、葡萄糖、蔗糖或麥芽糖。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述糖類物質(zhì)相對于4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉為2eq?8eq。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述氫氧化鉀相對于4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉為4eq?12eq。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、二甲基亞砜中的一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述極性溶劑與水的體積比為1:1-1:3. 5。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述還原反應(yīng)在90°C -IKTC回流l_24h。
8. 如權(quán)利要求1-7任一所述的方法，反應(yīng)完畢后，在90°C -IKTC下滴加體積為所述極 性溶劑2-5倍的水，然后降溫至-5至5°C，攪拌Ih后，抽濾，濾餅用體積為極性溶劑2-4倍 的水洗滌。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其包括：取I. 0g4_[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、I. 66g氫氧化鉀、2. 18g維生素 C、IOmL二甲基 亞砜、IOmL水加入到反應(yīng)瓶中，加熱至100°C。反應(yīng)完全后，滴加30mL的水，然后降溫至0°C， 1小時后抽濾，濾餅用20mL水洗絳，得到N 4- (3-氯-4-氟苯基）-7- [[ (3S)-四氫-3-呋喃 基]氧基]-4, 6-喹唑啉二胺。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其包括：取I. 0g4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、I. 66g氫氧化鉀、2. 22g D-葡萄糖、IOmL二甲 基亞砜、IOmL水加入到反應(yīng)瓶中，加熱至100°C。反應(yīng)完全后，滴加30mL的水，然后降溫至 0°C，1小時后抽濾，濾餅用20mL水洗絳，得到N 4- (3-氯_4_氟苯基）_7_ [ [ (3S)-四氫_3_呋 喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉二胺。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿法替尼中間體的制備方法。一種N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的制備方法，其包括：在極性溶劑與水的混合溶劑中，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、氫氧化鉀與糖類物質(zhì)混合進行還原反應(yīng)。本發(fā)明使用維生素C和葡萄糖、蔗糖、麥芽糖等糖類物質(zhì)做還原劑，在強堿、加熱的條件下，將硝基還原為氨基。本發(fā)明使用的還原劑無毒，無污染；原料易得，價格便宜；且反應(yīng)純度高達90.0％～96.0％，簡單處理后收率高達到90％，且純度高達99％。
【IPC分類】C07D405-12
【公開號】CN104592212
【申請?zhí)枴緾N201410855331
【發(fā)明人】楊鳳智, 劉浩泉, 羅勇峰
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年12月31日