用于治療癌的化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是2010年12月29日提交的發(fā)明名稱為"用于治療癌的化合物"的中國(guó)專 利申請(qǐng)201080066561. 1的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及具有抗癌活性的新化合物、制備這些化合物的方法以及它們用于治療 癌、治療耐藥性腫瘤、耐藥性癌、轉(zhuǎn)移性癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、耐藥性黑素瘤、前列腺癌和耐藥 性前列腺癌的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 癌是美國(guó)第二大常見死因，僅次于心臟病。在美國(guó)，癌占到死亡原因的四分之一。 1996年至2003年，所有確診癌病人的5年相對(duì)生存率是66%，與1975年至1977年的50% 相比有所提高（Cancer Facts&Figures American Cancer Society :Atlanta，GA(2008))〇 生存率的提高反映出早期診斷的進(jìn)步和治療的改善。研發(fā)高效低毒的抗癌藥物是癌研宄的 主要目標(biāo)。
[0004] 微管是由a 0-微管蛋白異二聚體構(gòu)成的細(xì)胞骨架纖維，具有廣泛的細(xì)胞功能， 包括維持細(xì)胞形態(tài)、囊泡輸送、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和分裂。微管蛋白是微管的重要結(jié)構(gòu)組件，是各種 非常成功的抗癌藥物的經(jīng)過(guò)充分證實(shí)的靶點(diǎn)。能夠干預(yù)細(xì)胞中微管-微管蛋白平衡的化合 物可以在癌的治療中發(fā)揮作用。能夠干預(yù)細(xì)胞中微管-微管蛋白平衡的抗癌藥物如紫杉醇 和長(zhǎng)春花堿被廣泛應(yīng)用于癌的化療。主要有三類抗有絲分裂劑。以紫杉烷和埃博霉素為代 表的微管穩(wěn)定劑能夠與完整微管相結(jié)合，并防止微管蛋白亞基的解聚。另兩類藥劑是與微 管蛋白二聚體相結(jié)合并抑制其聚合形成微管的微管去穩(wěn)定劑。長(zhǎng)春花生物堿如長(zhǎng)春花堿與 長(zhǎng)春花堿位點(diǎn)相結(jié)合，是其中的代表之一。秋水仙堿和秋水仙堿位點(diǎn)結(jié)合劑在微管蛋白上 的不同位點(diǎn)上相互作用，屬于第三類抗有絲分裂劑。
[0005] 紫杉烷類和長(zhǎng)春花生物堿類藥物被廣泛地用于治療人類癌。然而，目前秋水仙堿 位點(diǎn)結(jié)合劑還沒(méi)有被批準(zhǔn)用于癌的化療。風(fēng)車子抑素A-4(CA-4)和ABT-751 (圖19)等秋水 仙堿位點(diǎn)結(jié)合劑現(xiàn)在已經(jīng)作為潛在的新型化療藥物進(jìn)入臨床研宄階段（Luo, Y. ;Hradil， V. P. ；Frost? D. J. ；Rosenberg? S. H. ；Gordon? G. B. ；Morgan? S. J. ；Gagne? G. D. ；Cox? B. F.； Tahir，S.K. ;Fox，G. B.，ABT-751，" a novel tubulin-binding agent?decreases tumor perfusion and disrupts tumor vasculature " .Anticancer Drugs 2009,20， （6)， 483-92. ；Mauer? A. M. ；Cohen? E. E. ；Ma? P. C. ；Kozloff ? M. F. ；Schwartzberg? L. ；Coates? A. I. ;Qian，J. ；Hagey? A. E. ;Gordon，G. B.，" A phase II study of ABT-751 in patients with advanced non-small cell lung cancer" . J Thorac Oncol 2008,3，（6)，631-6.；
[0006] Rustin，G. J. ;Shreeves，G. ;Nathan，P. D. ;Gaya，A. ;Ganesan，T. S. ;Wang，D.; Boxall，J. ；Poupard? L. ；Chaplin? D. J. ；Stratford? M. R. ；Balkissoon? J. ;Zweifel， M. ， "A Phase lb trial of CA4P(combretastatin A_4 phosphate)， carboplatin， and paclitaxel in patients with advanced cancer" . Br J Cancer 2010,102，（9)， 1355-60.)〇
[0007] 可惜的是，臨床使用的微管相互作用抗癌藥物有兩個(gè)共同的主要問(wèn)題：耐藥性 和神經(jīng)毒性。多藥耐藥性（MDR)的共同機(jī)制，即由ATP結(jié)合盒（ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥 物外排，限制 了它們的藥效（Green，H. ;Rosenberg，P. ;Soderkvist，P. ;Horvath，G.; Peterson， C. ，"beta-Tubulin mutations in ovarian cancer using single strand conformation analysis-risk of false positive results from paraffin embedded tissues" .Cancer letters 2006,236，（1)，148_54. ;Wang，Y. ;Cabral，F(xiàn).，〃 Paclitaxel resistance in cells with reduced beta-tubulin" . Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research 2005,1744，（2)，245-255. ;Leslie，E.M. ;Deeley，R.G. ;Cole， S. P. C. ,"Multidrug resistance proteins. ：role of P_glycoprotein，MRPl，MRP2，and BCRP (ABCG2) in tissue defense;/ .Toxicology and Applied Pharmacology 2005,204, (3)，216-237.) 〇
[0008] P_糖蛋白（P-gp，由MDR1基因編碼）是ABC超家族中的重要成員。P-gp可以通過(guò) 增加癌細(xì)胞中抗癌藥物的外排以及促進(jìn)肝、腎或腸道清除途徑，防止很多抗癌藥物在細(xì)胞 內(nèi)積累。聯(lián)合給藥P-gp調(diào)節(jié)劑或抑制劑，通過(guò)阻斷P-gp活性來(lái)增加細(xì)胞可利用度的嘗試不 是很成功（Gottesman，M. M. ;Pastan，I.，'' The multidrug transporter，a double-edged sword" .J Biol Chem 1988,263，（25)，12163-6. ;Fisher，G.A. ;Sikic，B. I.，" Clinical studies with modulators of multidrug resistance" . Hematology/oncology clinics of North America 1995,9， （2)，363-82)。
[0009]與許多具有生物活性的天然產(chǎn)物相同，紫杉烷的另一個(gè)主要問(wèn)題是其親脂性 以及難以溶解在水性體系中。因此在臨床制劑中需要使用Cremophor EL和吐溫80等 乳化劑。已經(jīng)對(duì)與此類藥物制劑溶媒相關(guān)的許多生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行了說(shuō)明（Hennenfent， K. L. ;Govindan，R.，"Novel formulations of taxanes ：a review. Old wine in a new bottle? " Ann Oncol 2006,17，（5)，735-49. ;ten Tije，A. J. ;Verweij，J. ;Loos，W.J.; Sparreboom,A. ,"Pharmacological effects of formulation vehicles implications for cancer chemotherapy" . Clin Pharmacokinet 2003,42，（7)，665-85.)