伊魯替尼的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明揭示了一種伊魯替尼(Ibrutinib，I)的制備方法，其制備步驟包括：以4-苯氧基苯甲酰氯(II)為原料，與丙二腈和硫酸二甲酯發(fā)生縮合和甲氧化反應(yīng)生成4-苯氧基苯基(甲氧基)亞乙烯基二氰甲烷(III)，該中間體(III)與1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)發(fā)生吡唑環(huán)化反應(yīng)得1-[(3R)-[3-(4-苯氧基苯基)-4-腈基-5-氨基-1H-吡唑基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(V)，該中間體(V)與環(huán)合劑發(fā)生嘧啶環(huán)化反應(yīng)制得伊魯替尼(I)。該制備方法原料易得，工藝簡(jiǎn)潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】伊魯替尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種伊魯替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]Ibrutinib是美國(guó)強(qiáng)生公司(Johnson & Johnson)與美國(guó)制藥循環(huán)公司(Pharmacyclics Inc.)共同研發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，因該化合物還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本 申請(qǐng)人:在此將其音譯為“伊魯替尼”。2013年2月該藥獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的“突破性療法” (Breakthrough Therapy)資格，并與2013年11月13日獲得上市批準(zhǔn)，作為套細(xì)胞淋巴癌的單個(gè)治療藥物，適用于之前用其他手段治療過(guò)的套細(xì)胞淋巴癌患者，商標(biāo)名為Imbruvca (英布克)。伊魯替尼是首個(gè)上市的靶向布魯頓酪氨酸激酶抑制劑藥物。
[0003]伊魯替尼(Ibrutinib)的化學(xué)名為:1_ [ (3R) -3- [4-氨基-3- (4_苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其結(jié)構(gòu)式為:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種伊魯替尼(I)的制備方法，
2.如權(quán)利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述4-苯氧基苯甲酰氯(II)、丙二腈和硫酸二甲酯的投料摩爾比為1:1-2:2-4.
3.如權(quán)利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述4-苯氧基苯基(甲氧基)亞乙烯基二氰甲烷(III)和1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)的投料摩爾比為1:0.5-1.5。
4.如權(quán)利要求3所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述吡唑環(huán)化反應(yīng)的溫度 50-120。。。
5.如權(quán)利要求3所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述吡唑環(huán)化反應(yīng)的溶劑為二甲苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲?；蚨讈嗧?。
6.如權(quán)利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述嘧啶環(huán)化反應(yīng)的中1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)與環(huán)化劑的投料摩爾比為1:2。
7.如權(quán)利要求6所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述嘧啶環(huán)化反應(yīng)的環(huán)化劑為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、甲酰胺、均三嗪、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。
8.如權(quán)利要求6所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述嘧啶環(huán)化反應(yīng)溫度為 50-150。。。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103626774SQ201310589969
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月20日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)