專利名稱：一種尼羅替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種尼羅替尼的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族，是一種磷酸轉(zhuǎn)移酶，催化ATP或GTP的磷酸化。研究表明，蛋白激酶的過(guò)度表達(dá)是誘發(fā)多種腫瘤的原因。蛋白激酶主要包括絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。其中酪氨酸激酶主要與信號(hào)通路的傳導(dǎo)有關(guān)。研究表明，近 80%的致癌基因中都含有編碼酪氨酸激酶。抑制酪氨酸激酶可以有效控制下游信號(hào)的磷酸化從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此，研究酪氨酸激酶抑制劑成為開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的新途徑。尼羅替尼(nilotinib)，化學(xué)名為4-甲基-N-[3_(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式I，分子量為 529. 5。尼羅替尼是由瑞士諾華制藥公司研發(fā)的高選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑，其單鹽酸鹽一水合物于2007年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名Tasigna，臨床用于治療甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)無(wú)效的慢性粒細(xì)胞白血病，但是現(xiàn)有的尼羅替尼的制備方法都具有操作復(fù)雜和成本高的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種尼羅替尼的制備方法，該方法具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)步驟短、操作簡(jiǎn)單、成本低、各步收率及總收率都較高以及有應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的前景。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種尼羅替尼的制備方法，也即4-甲基-N-[3_(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺I的制備方法，采用以下的步驟(1)將化合物II與化合物III溶解在對(duì)所述化合物III呈惰性的有機(jī)溶劑中形成混合物，其中化合物II的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種尼羅替尼的制備方法，也即4-甲基-N-[3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺I的制備方法，其特征在于， 采用以下的步驟(1)將化合物II與化合物III溶解在對(duì)所述化合物III呈惰性的有機(jī)溶劑中形成混合物，其中化合物II的結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的化合物II通過(guò)下述方法制備由結(jié)構(gòu)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為120°C 時(shí)，還要加入預(yù)設(shè)份量的堿、碘鹽和吸水劑，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、仲胺、叔胺、氫化鈉或碳酸銫；所述的碘鹽為碘化鉀、碘化鈉或碘化亞銅，所述的吸水劑為氧化鈣、氧化鋇、氧化鎂、三氧化二鋁、硫酸銅、硫酸鎂或硫酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的化合物III通過(guò)下述方法制備
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的酯化的過(guò)程中選用的酯化溶劑為甲醇或乙醇，并加入催化劑，所述的催化劑為硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的在制備4-甲基-3-[ W-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸酯的環(huán)合中采用的有機(jī)溶劑為乙醇、異丙醇或正丁醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的在含吡啶和嘧啶環(huán)的4-甲基-3-K4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸酯水解的過(guò)程中，采用的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、水或乙二醇二甲醚，其溫度條件為25°C -50°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的尼羅替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-甲基-3-K4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸氯代時(shí)所用的氯代試劑為五氯化磷、三氯化磷、三氯化氧磷、氯化亞砜、草酰氯或三聚氰氯。的化合物V為原料，經(jīng)酯化得到3-氨基-4-甲基苯甲酸酯；b.)3-氨基-4-甲基苯甲酸酯與氨腈反應(yīng)制成胍的硝酸鹽；c.)該胍鹽再和結(jié)構(gòu)式為
全文摘要
一種尼羅替尼的制備方法，通過(guò)將化合物II與化合物III溶解在對(duì)所述化合物III呈惰性的有機(jī)溶劑中形成混合物，然后在混合物中加入堿，在室溫下反應(yīng)，從而合成含所述尼羅替尼的粗產(chǎn)品，對(duì)所述粗產(chǎn)品進(jìn)行尼羅替尼的常規(guī)后處理，從而獲得尼羅替尼；本發(fā)明原料易得，各步反應(yīng)條件溫和，便于進(jìn)行尼羅替尼的合成，具有步驟短，操作簡(jiǎn)單，收率較高的特點(diǎn)，可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102321073SQ20111023155
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者盧聞, 張 杰, 李西玲, 潘曉艷, 王嗣岑, 王琛, 賀浪沖 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)