一種帕克替尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 可能用于治療骨髓纖維化病藥物帕克替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕克替尼（Pacritinib)是由百特國際（Baxter International)和合作伙伴CTI 生物制藥（CTI Biopharma)公司開發(fā)的一種口服酪氨酸激酶抑制劑，具有針對JAK2和 FLT3的雙重活性。已有研究表明，這些激酶的突變與各類血液相關(guān)癌癥的形成直接相關(guān)， 包括骨髓增生性腫瘤、白血病和淋巴瘤。Pacritinib能夠有效治療疾病癥狀，同時具有更 少的藥物出現(xiàn)的血小板減少癥及貧血，這些副作用常見于目前已獲批及在研的JAK抑制 劑；因此，與其他JAK抑制劑相比，Pacritinib具有很大的優(yōu)勢。該藥正在進行骨髓纖維化 (myelof ibrosis，MF)治療的三期臨床，并于2014年8月獲得FDA的快速審評通道資格。因 該藥還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為"帕克替尼"。
[0003] 帕克替尼（Pacritinib，I)的化學(xué)名為：（16Ε)-11-[2-(1-吡咯烷基）乙氧 基]-14，19-二氧雜 _5,7,26_ 三氮雜四環(huán)[19.3. L 1(2,6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)， 2 (26)，3, 5,8,10,12 (27)，16, 21，23-十烯，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] PCT 專利 TO2007058627、TO2010068181 和文獻"Journal of Medicinal Chemistry (2011)，54 (13) ,4638-4658"報道了帕克替尼的合成方法，其制備步驟包含嘧啶 片段的中間體A和苯胺片段的中間體B或B'的合成，以及中間體A和B或B'經(jīng)過格拉布 二代催化劑（Grubbs 2nd Catalyst)催化縮合制得帕克替尼的過程。
[0006] 具體的合成路線分為兩種，其核心差別是側(cè)鏈吡咯烷引入的時機不同。路線一是 先進行格拉布（Grubbs)偶聯(lián)反應(yīng)，再引入吡咯烷，而路線二則是先引入吡咯烷，最后進行 格拉布（Grubbs)偶聯(lián)反應(yīng)。
[0007] 具體的反應(yīng)途徑（ROS)如下式所示：
[0008]
[0009] 分析上述合成路線，無論是路線一或二，其路線設(shè)計的核心都是巧妙地運用了新 的形成C-C鍵的反應(yīng)類型，即格拉布（Grubbs)偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)大環(huán)的形成。但是，眾所周 知，格拉布（Grubbs)催化劑是由昂貴的貴金屬和非常復(fù)雜的配體制備而成，難以獲得且制 造成本高，加上制備中間體B或B'過程中還使用了另一類型的C-C偶聯(lián)反應(yīng)，即Suzuki 反應(yīng)，同樣需要貴金屬催化劑才能實現(xiàn)。
[0010] 針對現(xiàn)存的工藝缺陷，開發(fā)出工藝簡潔、經(jīng)濟環(huán)保且質(zhì)量上乘的制備技術(shù)，尤其是 尋求能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的工藝技術(shù)，對該藥品的經(jīng)濟和社會效益提高有著重要的現(xiàn)實意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟環(huán)保且適合工業(yè)化生產(chǎn)的 帕克替尼（Pacritinib，I)的制備方法。
[0012]
[0013] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明通過式II化合物I-[3-(4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯 基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-鹵素-5-胍基苯基甲醇在堿促進劑作用 下進行環(huán)合反應(yīng)制得（16E)-11-鹵素-14,19-二氧雜-5, 7, 26-三氮雜四環(huán)[19. 3. 1. 1(2， 6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3,5,8，10，12(27)，16,21，23-十烯（IV)，所述 (16E)-ll-鹵素-14，19-二氧雜-5,7,26-三氮雜四環(huán)[19·3·l·l(2,6)，l(8，12)]二十七 烷-1(25)，2 (26)，3, 5,8,10,12 (27)，16, 21，23-十烯（IV)與 2-(1-吡咯烷基）乙醇在縛酸 劑存在下發(fā)生醚化反應(yīng)（一）制得帕克替尼（I)。
[0015] 所述鹵素X為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。
[0016] 所述環(huán)合反應(yīng)的原料1-[3-(4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙 烯-1-酮（II)和2-鹵素-5-胍基苯基甲醇（III)的投料摩爾比為1 : 0.5-1. 5,優(yōu)選 1 ： 0. 75-1. 25〇
[0017] 所述環(huán)合反應(yīng)的堿促進劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲 氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇 鈉或上述任何兩種物質(zhì)的組合，優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鉀的組合或碳酸銫和氫氧化鈉的組 合。
[0018] 所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為25-150°C，優(yōu)選50-120°C。
[0019] 所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑為1，2-二氯乙燒、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲 苯、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
[0020] 所述醚化反應(yīng)（一）的縛酸劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鉀、 叔丁醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀、金屬鋰或金屬鈉，優(yōu)選叔丁醇鉀或碳酸銫。
[0021] 所述醚化反應(yīng)（一）的溫度25-120°C，優(yōu)選80-100°C。
[0022] 所述醚化反應(yīng)（一）的溶劑乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲 基甲酰胺、二甲苯、甲苯、二甲亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 同時，本發(fā)明還揭示了可制備帕克替尼⑴的兩個中間體：式II化合物 1-[3-(4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-鹵 素-5-胍基苯基甲醇；其中鹵素X為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。
[0024]
[0025] 式II化合物的制備步驟包括：3-乙酰苯基甲醇（V)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基 縮醛（DMF-DM)發(fā)生縮合反應(yīng)制得1-[3_甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮（VI)， 所述1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮（VI)與反式-1，4-二溴-2- 丁烯在 縛酸劑作用下發(fā)生醚化反應(yīng)（二）制得1-[3-(4_溴-2-丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨 基-2-丙稀-1-酮（II)。
[0026]
[0027] 其中，縮合反應(yīng)原料3-乙酰苯基甲醇（V)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的投 料摩爾比為1 : 1-2,優(yōu)選1 : 1.2-1. 5。
[0028] 所述縮合反應(yīng)的溫度為50-150°C，優(yōu)選80-100°C。
[0029] 所述縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、1，2_二氯乙烷、二甲亞砜或N， N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選甲苯。
[0030] 所述醚化反應(yīng)（二）的縛酸劑為三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀 或叔丁醇鈉，優(yōu)選三乙胺或碳酸鉀。
[0031] 所述醚化反應(yīng)（二）的溫度為25-100 °C，優(yōu)選30-50 °C。
[0032] 所述醚化反應(yīng)（二）的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、1，2_二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯 或N-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷。
[0033] 式III化合物的制備步驟包括：2-鹵素-5-氨基苯基甲醇（VII)與單氰胺發(fā)生胍 基化反應(yīng)制得2-鹵素-5-胍基苯基甲醇（III)。
[0034]
[0035] 所述胍基化反應(yīng)的原料2-鹵素-5-氨基苯基甲醇（VII)與單氰胺的投料摩爾比 為 1 : 1-2,優(yōu)選 I : L 2-1. 6。
[0036] 所述胍基化反應(yīng)的溫度為25_120°C，優(yōu)選50_80°C。
[0037] 所述胍基化反應(yīng)的溶劑為苯、甲苯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)，優(yōu) 選甲醇或二氧六環(huán)。
[0038] 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所涉及的帕克替尼（I)的制備方法，具有原料易得、工藝 簡潔和經(jīng)濟環(huán)保等特點，故而利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進其經(jīng)濟技術(shù)的發(fā)展。
【具體實施方式】
[0039] 以下結(jié)合數(shù)個較佳實施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進一步非限制性的詳細說明。原料 3-乙酰苯基甲醇（V)的制備可參見文獻Journal of the American Chemical Society， 136, 2520-2528, 2014 或 Green Chemistry，15(9) ,2408-2421，2013 對相同化合物的制備； 原料2-氟-5-氨基苯基甲醇（VII)的制備可參見Journal of Medicinal Chemistry， 52 (7)，1828-1844 ;2009或33 (I)，327-36 ; 1990對相同化合物的制備方法；原料2-(1-吡 略烷基）乙醇的制備可參見 Journal ofMedicinal Chemistry，57(14)，6183-6196 ;2014 或 Journal ofthe American Chemical Society，70,4001_9;1948 對相同化合物的制備方 法；反式-1，4_二溴 2-丁稀的制備可參見Journal oftheAmerican Chemical Society，72， 1648-1649,1950或136,15403-15413, 2014對相同化合物的制備方法。
[0040] 實施例一：
[0041] 于干燥反應(yīng)瓶中加入3-乙酰苯基甲醇（V) (7. 5g，50mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮醛（8. 3g，70mmol)和甲苯100mL，升溫至80-90°C，攪拌反應(yīng)6-8小時，TLC檢測反應(yīng) 完成。減壓回收溶劑，殘余物用甲醇溶解，活性炭脫色，回收溶劑，所得粗品用正己烷重結(jié) 晶，真空干燥得黃色固體1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮（VI) 8. 7g，收率 84. 9% ;EI-MS m/z :206[M+H] +。
[0042] 實施例二：
[0043] 于反應(yīng)瓶中加入1-[3-甲醇基苯基]-3-