一種改進(jìn)的埃克替尼及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及??颂婺峒捌渲虚g體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是全世界第一號癌癥殺手,每年由于肺癌導(dǎo)致死亡人數(shù)超過乳腺癌,前列腺 癌和腸癌的總和。在肺癌中,非小細(xì)胞肺癌最為常見,約占肺癌的80%。在中國,每年約 317000人被確診患上非小細(xì)胞肺癌,約有272000人死于此疾病。
[0003] 埃克替尼(Icotinib)是2011年由浙江貝達(dá)藥業(yè)自主開發(fā)而成的一種抗腫瘤靶 向治療的藥物,是中國第一個有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子抗腫瘤藥。??颂婺岵粌H對晚期非 小細(xì)胞肺癌有效,可以改善疾病相關(guān)癥狀,而且對其他實(shí)體瘤也有抗腫瘤作用,包括前列腺 癌、乳腺癌等。同其他同類藥,易瑞沙(Iressa)和特羅凱(Tarceva)相比,藥效差不多,但 毒性最低。其高效和低毒等特征為埃克替尼爭取市場份額帶來極大的優(yōu)勢。
[0004] 文獻(xiàn)報(bào)道的??颂婺岬暮铣陕肪€主要有:
[00051
[0006] 在此二條路線中,關(guān)鍵的步驟都是十二冠醚的形成。其中,路線二將路線一進(jìn)行優(yōu) 化,縮短了生產(chǎn)步驟,避免了劇毒試劑,如P0C13的使用。但是兩條路線的產(chǎn)率都很低,路線 一的產(chǎn)率是28%,路線二的產(chǎn)率只有13%。另外,兩條路線中的原材料都很昂貴,尤其路線 二中的3, 4-二羥基苯腈極其昂貴(2000元/kg),因此提高關(guān)鍵中間體十二冠醚的產(chǎn)率,顯 得極其重要。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種??颂婺峒捌渲虚g體的制備方法
[0008] 本發(fā)明的第一方面,提供一種??颂婺嶂虚g體的制備方法,包括以下步驟:
[0010] (a)提供含式II化合物的溶液;
[0011] (b)將式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液;
[0012] (C)將步驟(b)獲得的所述混合溶液加入第二有機(jī)溶劑形成反應(yīng)液,所述第二有 機(jī)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋 喃、甲醇、乙醇、二甲基亞砜;
[0013] (d)將步驟(c)獲得的所述反應(yīng)液加熱至70-90°C,加入碳酸鉀,反應(yīng)得到式III 所示的??颂婺嶂虚g體,
[0014] 其中,R 為-C(0)0-(C1-C6 烷基)、或-CN;較佳地,R 為-C(0)0-(C1-C4 烷基)、 或-CN ;更佳地R為-C (0) 0- (C2-C3烷基)、或-CN。
[0015] 在另一優(yōu)選例中,所述第二有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。
[0016] 在另一優(yōu)選例中,所述第二有機(jī)溶劑的溫度為40-60°C。
[0017] 在另一優(yōu)選例中,與式II化合物相比,所述碳酸鉀的用量為3-3. 5eq。
[0018] 在另一優(yōu)選例中,所述碳酸鉀的用量是式II化合物的3-3. 5eq。
[0019] 在另一優(yōu)選例中,所述含式II化合物的溶液是將所述式II化合物溶于第一有機(jī) 溶劑中,再加入堿制成,其中,
[0020] 所述第一有機(jī)溶劑選自:N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二 氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亞砜;
[0021] 所述堿選自:氫氧化鈉、氫氧化鉀。
[0022] 在另一優(yōu)選例中,所述堿選自:氫氧化鉀。
[0023] 在另一優(yōu)選例中,所述第一有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺;所述堿為氫氧化鉀。
[0024] 在另一優(yōu)選例中,所述第一有機(jī)溶劑與所述第二有機(jī)溶劑是相同的。
[0025] 在另一優(yōu)選例中,所述第一有機(jī)溶劑與所述第二有機(jī)溶劑的體積比為1:0. 8-1. 2, 較佳地為1:1。
[0026] 在另一優(yōu)選例中,所述含式II化合物的溶液與所述第二有機(jī)溶劑的體積比為 1:0. 8-1. 5,較佳地為 1:1-1. 2。
[0027] 在另一優(yōu)選例中,所述式II化合物與所述堿的摩爾比為1:0. 5-1. 5,較佳地為 1:0. 8-1. 2,更佳地為 1:1。
[0028] 在另一優(yōu)選例中,式I化合物與式II化合物的摩爾比為1:0. 8-1. 2,較佳地為 1:1。
[0029] 在另一優(yōu)選例中,所述步驟(c)中將步驟(b)獲得的所述混合溶液滴加入第二有 機(jī)溶劑形成反應(yīng)液,滴加速度為〇. 8_2L/h,較佳地為l_15L/h。
[0030] 在另一優(yōu)選例中,所述步驟(d)中反應(yīng)30分鐘-24小時,較佳地反應(yīng)30分鐘-10 小時,更佳地反應(yīng)50分鐘-2小時。
[0031] 在另一優(yōu)選例中,所述方法還包括步驟:
[0032] (e)對式III所示的??颂婺嶂虚g體進(jìn)行分離純化。
[0033] 在另一優(yōu)選例中,所述步驟(e)包括:
[0034] (el)對步驟(d)反應(yīng)后的體系進(jìn)行減壓蒸餾得到殘留液體;
[0035] (e2)將步驟(el)得到的殘留液體置入冰水中,采用酯溶劑進(jìn)行萃取后進(jìn)行減壓 蒸餾得到油狀混合物,其中所述酯溶劑選自:甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙 酸異丁酯;
[0036] (e3)采用石油醚和異丙醇的混合物于40-50°C萃取所述油狀混合物,其中,石油 謎和異丙醇的體積比為1:0. 5_2 ;
[0037] (e4)將步驟(e3)的體系冷卻至0_4°C,去除上清,加入異丙醇進(jìn)行結(jié)晶得到式III 所示的埃克替尼中間體。
[0038] 在另一優(yōu)選例中,所述酯溶劑為乙酸乙酯。
[0039] 在另一優(yōu)選例中,所述石油醚和異丙醇的體積比為1:0. 9-1. 1。
[0040] 本發(fā)明還提供一種??颂婺岬闹苽浞椒?,包括制備式III所示的??颂婺嶂虚g體 的步驟,其中采用第一方面所述的制備方法制備式III所示的埃克替尼中間體,
[0041]
[0042] 其中,R 為-C(0)0-(C1-C6 烷基)、或-CN;較佳地,R 為-C(0)0-(C1-C4 烷基)、 或-CN ;更佳地R為-C (0) 0- (C2-C3烷基)、或-CN。
[0043] 在另一優(yōu)選例中,所述埃克替尼的制備方法,包括以下步驟:
[0044] (a)提供含式II化合物的溶液;
[0045] (b)將式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液;
[0046] (C)將步驟(b)獲得的所述混合溶液加入第二有機(jī)溶劑形成反應(yīng)液,所述第二有 機(jī)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋 喃、甲醇、乙醇、二甲基亞砜;
[0047] (d)將步驟(c)獲得的所述反應(yīng)液加熱至70-90°C,加入碳酸鉀,反應(yīng)得到式III 所示的??颂婺嶂虚g體,
[0048] (e)以式III所示的??颂婺嶂虚g體為原料制備所述??颂婺?,
[0049] 其中,R 為-C(0)0-(C1_C6 烷基)、或-CN;較佳地,R 為-C(0)0-(C1_C4 烷基)、 或-CN ;更佳地R為-C (0) 0- (C2-C3烷基)、或-CN。
[0050] 本發(fā)明中,可以采用現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種合成方法以式III所示的埃克替尼中 間體為原料制備所述??颂婺?。
[0051] 本發(fā)明的方法,大大節(jié)約有機(jī)溶劑用量,同時提高關(guān)鍵中間體的產(chǎn)率,節(jié)約生產(chǎn)成 本。
[0052] 應(yīng)理解,在本發(fā)明范圍內(nèi)中,本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合,從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅,在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0053] 本申請的發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究,首次意外發(fā)現(xiàn)在??颂婺嶂虚g體式III 所示的合成過程中,先用KOH形成單鉀鹽,再在單鉀鹽溶液一次性加入碳酸鉀,可以顯著提 高埃克替尼中間體的產(chǎn)率。此外,改進(jìn)后續(xù)分離提純的方法,采用石油醚和異丙醇的混合物 進(jìn)行萃取,并進(jìn)一步用異丙醇進(jìn)行結(jié)晶,節(jié)約有機(jī)溶劑用量,節(jié)約生產(chǎn)成本。在此基礎(chǔ)上,完 成了本發(fā)明。
[0054] 制備方法
[0055] 本發(fā)明的埃克替尼中間體的制備方法,包括以下步驟:
[0057] (a)提供含式II化合物的溶液,較佳地,所述含式II化合物的溶液是將所述式II 化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺,再加入氫氧化鉀制成;
[0058] (b)將式I化合物加入所