述含式II化合物的溶液形成混合溶液；
[0059] (c)將步驟（b)獲得的所述混合溶液滴加入N，N-二甲基甲酰胺形成反應液，較佳 地，所述N，N_二甲基甲酰胺的溫度為40-60°C ;
[0060] (d)將步驟（C)獲得的所述反應液加熱至70-90°C，加入碳酸鉀，反應得到式III 所示的?？颂婺嶂虚g體，
[0061] 其中，R 為-C(0)0-(C1-C6 烷基）、或-CN;較佳地，R 為-C(0)0-(C1-C4 烷基）、 或-CN ;更佳地R為-C (0) 0- (C2-C3烷基）、或-CN。
[0062] 式I化合物與式II化合物的摩爾比為1:0. 8-1. 2,較佳地為1:1。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，與式II化合物相比，所述碳酸鉀的用量為3-3. 5eq。
[0064] 在另一優(yōu)選例中，所述碳酸鉀的用量是式II化合物的3-3. 5eq。
[0065] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（c)中將步驟（b)獲得的所述混合溶液滴加入第二有 機溶劑形成反應液，滴加速度為0. 8-2L/h，較佳地為l-15L/h。
[0066] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（d)中反應30分鐘-24小時，較佳地反應30分鐘-10 小時，更佳地反應50分鐘-2小時。
[0067] 所述方法還包括步驟：
[0068] (e)對式III所示的?？颂婺嶂虚g體進行分離純化；
[0069] 較佳地，所述步驟（e)包括：
[0070] (el)對步驟（d)反應后的體系進行減壓蒸餾得到殘留液體；
[0071] (e2)將步驟（el)得到的殘留液體置入冰水中，采用酯溶劑進行萃取后進行減壓 蒸餾得到油狀混合物，其中所述酯溶劑選自：甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙 酸異丁酯；
[0072] (e3)采用石油醚和異丙醇的混合物于40-50°C萃取所述油狀混合物，其中，石油 謎和異丙醇的體積比為1:0. 5_2 ;
[0073] (e4)將步驟（e3)的體系冷卻至0_4°C，去除上清，加入異丙醇進行結晶得到式III 所示的?？颂婺嶂虚g體。
[0074] 較佳地，所述酯溶劑為乙酸乙酯。
[0075] 較佳地，所述石油醚和異丙醇的體積比為1:0. 9-1. 1。
[0076] 本發(fā)明還提供埃克替尼的制備方法，包括制備?？颂婺嶂虚g體式III化合物的步 驟，其中采用前述的制備方法制備?？颂婺嶂虚g體式III化合物。
[0077] 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。
[0078] 本發(fā)明的有益之處在于：
[0079] (1)本發(fā)明提供一種新型的?？颂婺峒捌渲虚g體的制備方法。
[0080] (2)制備過程中一次性加入碳酸鉀，顯著提供中間體的產(chǎn)率。
[0081] (3)改進提取方法，節(jié)約有機溶劑，進而節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0082] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。
[0083] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0084] 實施例1
[0085] 中間體A的制備
[0087] 在三口燒瓶中，將45g二縮三乙醇溶于180ml二氯甲烷中，然后將58g甲苯磺酰氯 緩慢地加入。冰浴冷卻后，控制溫度在KTC左右，分批加入K0H33g (3. 5eq)后，將反應溫度 攪拌到室溫。倒入冰水中，減壓濃縮有機相后得到白色粉末127g，作為中間體A。
[0088] HNMR(CDC13-ppm) :7. 78(d, 4H) ；7. 34(d, 4H) ；4. 12(dd, 4H) ；3.64(dd,4H)； 3. 52(s, 4H) ;2. 42(s, 6H)。
[0089] 實施例2
[0090] 中間體B的制備
[0091]
[0092] 將30克（164mmol)3,4-二羥基苯甲酸乙酯溶于1.5L的DMF中，加入K0H(5.2g， 164mmol),攪拌半小時。
[0093] 將中間體A75g(164mmol)加入到上述反應液后，混合均勻，緩慢地滴加到50°C的 I. 5LDMF中，1-1. 5小時滴加完畢后，攪拌1小時，將反應液溫度提高到801：，將K2C03(43g， 3eq) -次性地加入，在繼續(xù)攪拌1小時后，用減壓蒸餾回收DMF。
[0094] 殘留液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃?。?00ml*2)，減壓蒸餾后得油狀混合物。將 200ml石油醚和異丙醇（石油醚和異丙醇體積比1:1)的混合液加到上述油狀混合物中， 45°C攪拌后，冷卻到0°C，除去上層清夜。再加入200ml的異丙醇加熱溶解后，冷卻到0°C 得結晶，過濾干燥得固體B37g，產(chǎn)率67 %。
[0095] HMffi(CDClS-PPm) : 7. 7 (d，1H) ;7· 68 (s，1H) ;6· 96 (d，1H) ;4· 37-3. 81 (q，2H); 3.78-4.23(dd，12H) ;1.39(t，3H)。MS:M/Z296。
[0096] 實施例3
[0097] 中間體C的制備
[0099] 將 75g(556mmol)3,4-二羥基苯腈溶于 3L DMF 中，將 K0H(17.3g，556mmol)緩慢 地加入到反應液中混合均勻后，攪拌半小時，將中間體A255g (556mmo 1)加入，混合均勻后， 緩慢地滴加到50°C的3L DMF中，1-1. 5小時滴加完畢后，將反應液溫度提高到80°C，再 將K2CO3 (146g 3eq) -次性加入，繼續(xù)攪拌1小時后，減壓蒸餾回收部分DMF后，殘留液倒 入水中，用乙酸乙酯萃?。╨〇〇〇ml*2)，減壓濃縮后得油狀殘留物。加入石油醚和異丙醇 (50% ) 300ml，加熱到45°C后，冷卻到0°C，除去上層清夜。再加入300ml異丙醇，加熱溶解 殘留物后，冷卻到〇°C得結晶，過濾，干燥后得固體C61g，產(chǎn)率44%。
[0100] HNMR (CDCl3-ppm) : 7. 30-7. 33 (m, 1H) ；7, 25 (s, 1H) ；6. 97-7. 00 (d, 1H)； 4.19-4.23(m，4H) ;3.83-3.91(m，4H) ;3.77(s，4H)。MS:(M+H)+250。
[0101] 對比例I
[0102] 中間體B的制備
[0103]
[0104] 將中間體 A(75g, 164mmo1)和 3,4_ 二羥基苯甲酸乙酯（30g, 164mmo1)溶于 300ml 乙腈中，緩慢地滴加到回流中的K2CO3 (43g, 3eq)和乙腈300ml的混合液中，1-1. 5小時滴加 完畢后，再攪拌3小時，冷卻，倒入水中，用乙酸乙脂（100ml*3)萃取，減壓濃縮后得油狀物， 加入石油醚1L，加熱回流后，趁熱傾倒出石油醚。油狀物附于反應壁，再加入石油醚1L，回 流后，傾倒。重復此操作三次后，使用5L石油醚，將溶液冷卻到室溫后得渾濁液，過濾得白 色固體B，14g，產(chǎn)率29%。
[0105] 對比例2
[0106] 中間體B的制備
[0108] 將 3, 4-二羥基苯甲酸乙脂（30g，164mmol)及 K2C03(43g，3eq)在 300ml 乙腈中加 熱回流，再將中間體A(75g，164mmol)在300ml乙腈中的混合液緩慢地滴加，1-1. 5小時滴 加完畢后，再攪拌3小時。冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取（100ml*3)，減壓濃縮后得油狀 物。重復對比例1采用的石油醚提取步驟,過濾得白色固體B9g，產(chǎn)率19%。
[0109] 對比例3
[0110] 中間體C的制備
[0112]將中間體 A (255g，556mmol)和 3, 4_ 二羥基苯臆（75g，556mmol)溶