抗腫瘤藥物阿法替尼的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗腫瘤藥物阿法替尼的合成方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該方法以2?硝基?5?溴苯酚為原料，經(jīng)過(guò)五步化學(xué)反應(yīng)得到阿法替尼。該合成路線(xiàn)所用原料易得，工藝路線(xiàn)縮短，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
抗腫瘤藥物阿法替尼的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物阿法替尼的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002 ]阿法替尼是由德國(guó)的勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種多革巴點(diǎn)小分子藥物。屬于表皮 生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮受體(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，也是首個(gè)用于表皮 生長(zhǎng)因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物。臨床上可用于晚期非小細(xì)胞肺癌及晚期 乳腺癌、腸癌的治療。該藥在2008年2月15日通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的快速審批通 道，商品名為T(mén)ovok。
[0003] 阿法替尼(Afatinib，I)，化學(xué)名為4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲 基氨基)-1 _氧代-2-丁烯-1 _基]氨基} _7_[ (S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。
[0005] 目前報(bào)道的阿法替尼合成路線(xiàn)有以下幾種情況：
[0006] 1)勃林格殷格翰公司的原研的世界專(zhuān)利W00250043A1和W003094921A2報(bào)道了阿法 替尼的制備方法：以母核4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(A)為起始原料， 在堿性催化劑叔丁醇鉀催化下與（S)-3-羥基-四氫呋喃發(fā)生鹵素氟的取代反應(yīng)，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(B);中間體(B)經(jīng) 過(guò)6-位的硝基還原，得到相應(yīng)的氨基化合物(C);該化合物(C)與溴代巴豆酸酰氯發(fā)生酰胺 化反應(yīng)得到中間體(D)，該中間體(D)經(jīng)過(guò)與二甲胺的胺化反應(yīng)，得到阿法替尼。
[0008] 阿法替尼制備技術(shù)的關(guān)鍵是喹唑啉母核的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和成環(huán)時(shí)機(jī)的選擇。目前阿法 替尼的制備方法，是通過(guò)各種不同方法先獲得4-位官能團(tuán)化的喹唑啉母核（IV)，再依次進(jìn) 行7-和6-位的官能團(tuán)修飾。該方法由于反應(yīng)步驟較多，總收率也較低，因而不適合產(chǎn)業(yè)化的 要求。
[0009] 2)專(zhuān)利CN201310181150.2和專(zhuān)利 CN201310180796.9是以 3-氨基-4-羥基苯甲酸 (2)為起始原料，經(jīng)硝酸鋅和三氯均三嗪(TCT)硝化、鈀碳催化氫化得2，5-二氨基-4-羥基苯 甲酸(3)，3與甲酰胺縮合成環(huán)，得到6-氨基-7-羥基_3,4_二氫喹唑啉-4-酮(4)。4在三苯膦、 偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)存在下與（S)-3-羥基四氫呋喃（5)發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)得6-氨 基-7_[(S)-(四氫呋喃-3-基)-氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(6)，6在三乙胺存在下與4-0， N-二甲胺基)_2_烯-丁酰氯(7)發(fā)生?；磻?yīng)得6-[[4-(N，N-二甲胺基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3，4_二氫喹唑啉-4-酮(8)，8在苯并三唑-1-基 氧基三(二甲胺基)磷翁六氟磷酸鹽(B0P)、1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯(081])存在下， 與3_氯-4-氟苯胺(9)縮合生成1。
[0011] 該路線(xiàn)是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)，總體合成路線(xiàn)縮短為五步反應(yīng)，但總收率依然不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明目的在于提供一種以2-硝基-5-溴苯酚為起始原料制備阿法替尼的新方 法，該制備方法原料易得，工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)單，總收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明提供的抗腫瘤藥物阿法替尼的合成方法通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0014] (a)起始原料2-硝基-5-溴苯酚，與醋酸甲脒在催化劑、配體及堿性條件下反應(yīng)制 得化合物m;
[0015] (b)化合物m與3-氯-4-氟苯異腈(X)在碳酸銫、催化劑條件下反應(yīng)制得化合物IV;
[0016] (c)化合物IV與S-3-羥基四氫呋喃（V)反應(yīng)制得化合物VI;
[0017] (d)化合物VI經(jīng)還原制得化合物w;
[0018] (e)化合物W與4-二甲胺巴豆酸甲酯在三甲基鋁作用下反應(yīng)制得阿法替尼（I);其 合成路線(xiàn)如下所示：
[0020] 作為優(yōu)選的，步驟(a)中反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、仲丁醇或叔丁醇;所述催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀，所述配體為2-二叔丁基膦-2'， f 三異丙基_3,6_二甲氧基-l，"-聯(lián)苯或2-(二環(huán)己基膦)-3,6_二甲氧基-2' 二異丙基_1，1/_聯(lián)苯，優(yōu)選2-二叔丁基勝，4/ 二異丙基_3,6-二甲氧基-1，1/-聯(lián)苯； 所述的堿選自碳酸銫;2-硝基-5-溴苯酚、醋酸甲脒、催化劑、配體與碳酸銫摩爾比為1:1~ 1?1:1~3:2~6:1~2?2〇
[0021] 作為優(yōu)選的，步驟(b)中反應(yīng)溶劑選自甲苯或二氯甲烷;催化劑選自醋酸鈀;化合 物m、3-氯-4-氟苯異腈、醋酸鈀與碳酸銫摩爾比為1:1~3:2~5:1~1.5。
[0022] 作為優(yōu)選的，步驟(d)中所用還原方法為鐵在鹽酸或醋酸存在下的金屬還原，化合 物VI與還原金屬的摩爾比為1:1~9,優(yōu)選1:5~9。
[0023]作為優(yōu)選的，步驟(e)反應(yīng)溶劑為甲苯、氯仿或二氯甲烷，反應(yīng)溫度10°C~60°C，反 應(yīng)時(shí)間3~5h;化合物W、4-二甲胺巴豆酸甲酯和三甲基鋁的摩爾比為1:1:1~3。
[0024] 作為優(yōu)選的，3-氯-4-氟苯異腈(X)由以下步驟合成：
[0026] (1)3-氯-4-氟苯胺與甲酸在80°C條件下，反應(yīng)3.5小時(shí)制備N(xiāo)-(3_氯-4-氟苯基）甲 酰胺(IX);
[0027] (2)N-(3_氯-4-氟苯基）甲酰胺(IX)在有機(jī)溶劑為二氯甲烷、催化劑為三苯基膦及 碘單質(zhì)，堿為三乙醇胺條件下，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh，制備3-氯-4-氟苯異腈(X)。
[0028]相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：
[0029] 1)本發(fā)明以2-硝基-5-溴苯酚為原料，經(jīng)過(guò)五步化學(xué)反應(yīng)得到阿法替尼，相比現(xiàn)有 技術(shù)，簡(jiǎn)化了工藝路線(xiàn)，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，每步收率均達(dá)到了85%以上，提高了產(chǎn)品 總收率。
[0030] 2)采用廉價(jià)易得的4-二甲胺巴豆酸甲酯為原料(參照CN200480007723.9制備），與 化合物W在三甲基鋁條件下進(jìn)行酰胺化，不但具有條件適應(yīng)性較強(qiáng)，各類(lèi)酯都能很快的氨 解，還有收率高，反應(yīng)溫和等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0032] 實(shí)施例1 [0033]化合物m的制備
[0034] 于反應(yīng)瓶中依次加入化合物n21.8g，醋酸甲脒10.4g，三（二亞芐基丙酮）二鈀 91.68.2- 二叔丁基膦-2/，4/，6/-三異丙基-3,6-二甲氧基-1，1 /-聯(lián)苯96.948，碳酸銫 32.6g，正丁醇2L，在溫度85 °C條件下反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，自然降至室溫，過(guò)濾， 柱色譜分離得到化合物m 16.4g，摩爾收率90%，HPLC純度為99.2%。
[0035] 實(shí)施例2 [0036]化合物m的制備
[0037] 于反應(yīng)瓶中依次加入化合物n21.8g，醋酸甲脒11.5g，三（二亞芐基丙酮）二鈀 374.78.2- 二叔丁基膦-2/，4/，6/-三異丙基-3,6-二甲氧基-1，1 /-聯(lián)苯290.88，碳酸銫 71.7g，甲醇2L，在溫度85°C條件下反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，自然降至室溫，過(guò)濾，柱 色譜分離得到化合物11117.1 8，摩爾收率94%，即^：純度為99.5%。
[0038] 實(shí)施例3 [0039]化合物m的制備
[0040]于反應(yīng)瓶中依次加入化合物n21.8g，醋酸甲脒11.5g，三（二亞芐基丙酮）二鈀 374.78.2- (二環(huán)己基膦)-3,6-二甲氧基-2/，4/，6/-三異丙基-1，1 /-聯(lián)苯322.4，碳酸銫 71.7g，正丁醇2L，在溫度85 °C條件下反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，自然降至室溫，過(guò)濾， 柱色譜分離得到化合物m 16.2g，摩爾收率88%，HPLC純度為98.5%。
[0041 ] 實(shí)施例4
[0042]化合物IV的制備
[0043]步驟a: 3_氯_4_氣苯異臆的制備
[0044] 在反應(yīng)瓶中加入3-氯-4-氟苯胺72.8g和180ml (26.6mol/L)甲酸，攪拌下升溫至80 °C。反應(yīng)3.5小時(shí)，冷卻片刻，將反應(yīng)液倒入裝有250mL水的燒杯中，靜置至室溫，待固體充分 析出。抽濾得到產(chǎn)物N_( 3-氯-4-氟苯基）甲酰胺(84.8g，97.7 % )。
[0045]向上述固體中依次加入lLCH2Cl2、500mmol三苯基膦、碘單質(zhì)127g，攪拌均勻后，加 入lmol三乙醇胺。在室溫?cái)嚢鑜h后，反應(yīng)完畢，加入冰水1L，用CH2C12(3X1L)萃取，合并有機(jī) 相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離(PE)得到3-氯-4-氟苯異腈(69.9g， 92%)〇
[0046] 步驟b:在02環(huán)境中，于反應(yīng)瓶中加入化合物m 14.7g、3-氯-4-氟苯異腈37.3g、醋 酸鈀35.9g、碳酸銫26. lg、甲苯1L混合物進(jìn)行攪拌加熱回流，反應(yīng)時(shí)間3.5h，反應(yīng)體系冷卻 至室溫，加入水1L，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，有大量固體析出。過(guò)濾，固體用水淋洗，干燥得到化合物 IV26 ? Og，摩爾收率97 %，HPLC純度99 ? 8 %。
[0047] 實(shí)施例5 [0048]化合物IV的制備
[0049 ]步驟a: 3 -氯_4_氣苯異臆按照上述實(shí)施例4中制備方法進(jìn)行制備。
[0050] 步驟b:在02環(huán)境中，于反應(yīng)瓶中加入化合物m 14.7g、3-氯-4-氟苯異腈37.3g、醋 酸鈀35.9g、碳酸銫26.1 g、二氯甲烷1L混合物進(jìn)行攪拌加熱回流，反應(yīng)時(shí)間3.5h，反應(yīng)體系 冷卻至室溫，加入水1L，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，有大量固體析出。過(guò)濾，固體用水淋洗，干燥得到化 合物IV25.0g，摩爾收率93 %，HPLC純度99.6 %。
[0051 ] 實(shí)施例6 [0052]化合物IV的制備
[0053]步驟a: 3_氣_4_氣苯異臆按照上述實(shí)施例4中制備方法進(jìn)彳丁制備。
[0054] 步驟b:在02環(huán)境中，于反應(yīng)瓶中加入化合物mi4.7g、3-氯-4-氟苯異腈12.4g、醋 酸鈀35.9g、碳酸銫39. lg、甲苯1L混合物進(jìn)行攪拌加熱回流，反應(yīng)時(shí)間3.5h，反應(yīng)體系冷卻 至室溫，加入水1L，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，有大量固體析出。過(guò)濾，固體用水淋洗，干燥得到化合物 IV24.54g，摩爾收率 91%，HPLC 純度 99.3%。
[0055] 實(shí)施例7 [0056]化合物VI的制備
[0057] 將化合物IV24.5g、S-3-羥基四氫呋喃（V)6.4g、三苯基膦19.1g、1800ml四氫呋喃 加入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下緩慢滴加含有偶氮二甲酸二乙酯 25.4g的四氫呋喃溶液500ml，滴加完畢，10 °C下保溫反應(yīng)30min，然后升至室溫，至TLC顯示 原料消失，將反應(yīng)液脫溶旋干，剩余物硅膠柱層析得到固體26.6g，摩爾收率89%，HPLC純度 98.8%〇
[0058] 實(shí)施例8 [0059]化合物VI的制備
[0060] 將化合物1￥24.58(73!11111〇1)、3-3-羥基四氫呋喃（￥)6.48、三苯基膦、18001111四氫 呋喃加入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下緩慢滴加含有偶氮二甲酸二 乙酯20.3g的四氫呋喃溶液500ml，滴加完畢，10 °C下保溫反應(yīng)30min，然后升至室溫，至TLC 顯示原料消失，將反應(yīng)液脫溶旋干，剩余物硅膠柱層析得到固體25.5g，摩爾收率85 %，HPLC 純度98.4%。
[0061 ] 實(shí)施例9 [0062]化合物W的制備
[0063]向反應(yīng)瓶中加入水900mL，加熱至40°C，加入鐵粉17.4g并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH，繼續(xù)升 溫至60°C，分批加入化合物VI25.5g，加畢，在60~80°C下反應(yīng)10h，然后加入10%的氫氧化 鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至8~9，攪拌30min。抽濾，濾液用濃鹽酸酸化至pH至4~5，有固體析出，收集 固體，真空干燥后得化合物W固體21.9g，摩爾收率93.9%，HPLC純度為99.3%。
[0064] 實(shí)施例10 [0065]化合物W的制備
[0066] 向反應(yīng)瓶中加入水900mL，加熱至40°C，加入鐵粉3.5g并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH，繼續(xù)升 溫至60°C，分批加入化合物VI25.5g，加畢，在60~80°C下反應(yīng)10h，然后加入10%的氫氧化 鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至8~9，攪拌30min。抽濾，濾液用濃鹽酸酸化至pH至4~5，有固體析出，收集 固體，真空干燥后得化合物W固體20.4g，摩爾收率87%，HPLC純度為98.9%。
[0067] 實(shí)施例11 [0068]化合物W的制備
[0069]向反應(yīng)瓶中加入水900mL，加熱至40°C，加入鐵粉31.2g并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH，繼續(xù)升 溫至60°C，分批加入化合物VI25.5g，加畢，在60~80°C下反應(yīng)10h，然后加入10%的氫氧化 鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至8~9，攪拌30min。抽濾，濾液用濃鹽酸酸化至pH至4~5，有固體析出，收集 固體，真空干燥后得化合物W固體22.3g，摩爾收率95.9%，HPLC純度為99.8%。
[0070] 實(shí)施例12
[0071] 阿法替尼（I)的制備
[0072] 在5 °C時(shí)配制濃度2M的三甲基鋁己烷溶液，備用；在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷 1800mL、22.4g化合物VH，加入濃度為2M的三甲基鋁的己烷溶液90mL，在室溫下攪拌2小時(shí)， 再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，加熱到60°C，反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫， 加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgS0 4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得阿法替 尼28.6g，摩爾收率98 %，HPLC純度為99.8 %。
[0073] 實(shí)施例13
[0074]阿法替尼（I)的制備
[0075] 在5 °C時(shí)配制濃度2M的三甲基鋁己烷溶液，備用；在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷 1800mL、22.4g化合物VH，加入濃度為2M的三甲基鋁的己烷溶液90mL，在室溫下攪拌2小時(shí)， 再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，加熱到60°C，反應(yīng)3h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫， 加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgS0 4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得阿法替 尼28.1 g，摩爾收率96 %，HPLC純度為99.6 %。
[0076] 實(shí)施例14
[0077]阿法替尼（I)的制備
[0078] 在5 °C時(shí)配制濃度2M的三甲基鋁己烷溶液，備用；在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯 1800mL、22.4g化合物VH，加入濃度為2M的三甲基鋁的己烷溶液30mL，在室溫下攪拌2小時(shí)， 再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，控制溫到10°C，反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室 溫，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgS0 4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得阿 法替尼26.5g，摩爾收率90%，HPLC純度為99.1%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗腫瘤藥物阿法替尼的合成方法，其特征在于，該方法包括下列步驟： (a) 起始原料2-硝基-5-漠苯酪，與醋酸甲脈在催化劑、配體及堿性條件下反應(yīng)制得化 合物虹； (b) 化合物m與3-氯-4-氣苯異臘(X)在碳酸飽、催化劑條件下反應(yīng)制得化合物IV; (C)化合物IV與S-3-徑基四氨巧喃（V )反應(yīng)制得化合物VI; (d) 化合物VI經(jīng)還原制得化合物W; (e) 化合物W與4-二甲胺己豆酸甲醋在Ξ甲基侶作用下反應(yīng)制得阿法替尼（I);其合成 路線(xiàn)如下所示：2. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(a)反應(yīng)溶劑選自甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正下醇、異下醇、仲下醇或叔下醇。3. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(a)中，所述催化劑為Ξ (二亞芐基丙酬）二鈕，所述配體為2-二叔下基麟-2/，少，6/-Ξ異丙基-3,6-二甲氧基-1， 1'-聯(lián)苯或2-(二環(huán)己基麟)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6'-Ξ異丙基-1,1'-聯(lián)苯。4. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(a)中所述的堿選自碳 酸飽;2-硝基-5-漠苯酪、醋酸甲脈、催化劑、配體與碳酸飽摩爾比為1:1~1.1:1~3:2~6:1 ~2.1。5. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(b)反應(yīng)溶劑選自甲苯 或二氯甲燒。6. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(b)所述催化劑選自醋 酸鈕;化合物虹、3-氯-4-氣苯異臘、醋酸鈕與碳酸飽摩爾比為1:1~3:2~5:1~1.5。7. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(d)所用還原方法為鐵 在鹽酸或醋酸存在下的金屬還原，化合物VI與還原金屬的摩爾比為1:1~9,優(yōu)選1:5~9。8. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(e)反應(yīng)溶劑為甲苯、氯 仿或二氯甲燒，反應(yīng)溫度10°C~60°C，反應(yīng)時(shí)間3~化。9. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步驟(e)中，化合物W、4-二 甲胺己豆酸甲醋和Ξ甲基侶的摩爾比為1:1:1~3。10. 如權(quán)利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，3-氯-4-氣苯異臘(X)由W 下步驟合成：(1) 3-氯-4-氣苯胺與甲酸在80°C條件下，反應(yīng)3.5小時(shí)制備N(xiāo)-(3-氯-4-氣苯基）甲酯胺 瓜)； (2) N-(3-氯-4-氣苯基）甲酯胺(K)在有機(jī)溶劑為二氯甲燒、催化劑為Ξ苯基麟及艦單 質(zhì)，堿為Ξ乙醇胺條件下，于室溫?cái)埌璺磻?yīng)化，制備3-氯-4-氣苯異臘(X)。
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK105968103SQ201610565359
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年7月18日
【發(fā)明人】李志濱, 李兆敏, 牛洪芬
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)恒欣藥業(yè)有限公司